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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 12.03.2022
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Acriptaz
Nevirapin
Acriptaz ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern jeden Alters indiziert.
Die meisten Erfahrungen mit Acriptaz werden in Kombination mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) gemacht. Die Wahl einer nachfolgenden Therapie nach Acriptaz sollte auf klinischen Erfahrungen und Resistenztests basieren.
Acriptaz sollte von Ärzten verabreicht werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen haben.
Posologie
Patienten ab 16 Jahren
Sterben empfohlene Dosis von Acriptaz beträgt eine 200-mg-Tablette täglich für die ersten 14 Tage (diese Einführungsphase sollte verwendet werden, da festgestellt wurde, dass sie die Häufigkeit von Hautausschlag verringert), gefolgt von einer 200-mg-Tablette zweimal täglich in Kombination mit mindestens zwei zusätzlichen antiretroviralen Mitteln.
Wenn eine Dosis innerhalb von 8 Stunden nach ihrer Fälligkeit als versäumt erkannt wird, sollte der Patient sterben verpasste Dosis so schnell wie möglich einnehmen. Wenn eine Dosis verpasst wird und mehr als 8 Stunden später ist, sollte der Patient nur die nächste Dosis zur üblichen Zeit einnehmen.
Überlegungen zur Dosisverwaltung
Patienten mit Hautausschlag während der 14-tägigen Einführungsphase von 200 mg / Tag sollten ihre Acriptaz-Dosis erst erhöhen, wenn der Hautausschlag abgeklungen ist.). Das einmal tägliche Dosierungsschema von 200 mg sollte nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden, zu welchem Zeitpunkt eine alternative Behandlung aufgrund des möglichen Risikos einer Unterbelichtung und Resistenz angestrebt werden sollte.
Patienten, die die Acriptaz-Dosierung länger als 7 Tage unterbrechen, sollten das empfohlene Dosierungsschema während der zweiwöchigen Einführungsphase erneut starten.
Es gibt Toxizitäten, die eine Unterdrückung der Acriptaz-Therapie erfordern.
Besondere Populationen
Ältere
Acriptaz wurde nicht speziell bei Patienten über 65 Jahren untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die eine Dialyse erfordern, wird nach jeder Dialysebehandlung eine zusätzliche Dosis von 200 mg Acriptaz empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Acriptaz sollte nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrische Bevölkerung
Acriptaz 200 mg Tabletten eignen sich nach dem oben beschriebenen Dosierungsschema für größere Kinder, insbesondere Jugendliche unter 16 Jahren, die mehr als 50 kg wiegen oder deren Körperoberfläche über 1,25 m liegt2 nach der meistverkauften Formel. Für Kinder dieser Altersgruppe, die weniger als 50 kg wiegen oder deren Körperoberfläche unter 1,25 m liegt, steht eine Dosierungsform zum Einnehmen der Aussetzung zur Verfügung, die je nach Körpergewicht oder Körperoberfläche dosiert werden kann2.
Kinder unter drei Jahren
Für Patienten unter 3 Jahren und für alle anderen Altersgruppen ist eine Darreichungsform zur sofortigen Freisetzung einer Suspension zum Einnehmen verfügbar (siehe sterben jeweilige Zusammenfassung der Produkteigenschaften)
Art der Vereinbarung
Sterben Tabletten sind mit Flüssigkeit einzunehmen und dürfen nicht zerkleinert oder gekaut werden. Acriptaz kann mit oder ohne Nahrung aufgenommen werden.
Acriptaz sollte von Ärzten verabreicht werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen haben.
Posologie
Patienten ab 16 Jahren
Sterben empfohlene Dosis von Acriptaz beträgt eine 200-mg-Tablette täglich für die ersten 14 Tage (diese Einführungsphase sollte verwendet werden, da festgestellt wurde, dass sie die Häufigkeit von Hautausschlag verringert), gefolgt von einer 200-mg-Tablette zweimal täglich in Kombination mit mindestens zwei zusätzlichen antiretroviralen Mitteln.
Wenn eine Dosis innerhalb von 8 Stunden nach ihrer Fälligkeit als versäumt erkannt wird, sollte der Patient sterben verpasste Dosis so schnell wie möglich einnehmen. Wenn eine Dosis verpasst wird und mehr als 8 Stunden später ist, sollte der Patient nur die nächste Dosis zur üblichen Zeit einnehmen.
Überlegungen zur Dosisverwaltung
Patienten mit Hautausschlag während der 14-tägigen Einführungsphase von 200 mg / Tag sollten ihre Acriptaz-Dosis erst erhöhen, wenn der Hautausschlag abgeklungen ist. Der isolierte Hautausschlag sollte genau überwacht werden. Das einmal tägliche Dosierungsschema von 200 mg sollte nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden, zu welchem Zeitpunkt eine alternative Behandlung aufgrund des möglichen Risikos einer Unterbelichtung und Resistenz angestrebt werden sollte.
Patienten, die die Nevirapin-Dosierung länger als 7 Tage unterbrechen, sollten das empfohlene Dosierungsschema während der zweiwöchigen Einführungsphase erneut starten.
Es gibt Toxizitäten, die eine Unterdrückung der Acriptaz-Therapie erfordern.
Ältere
Nevirapin wurde nicht speziell bei Patienten über 65 Jahren untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die eine Dialyse erfordern, wird nach jeder Dialysebehandlung eine zusätzliche Dosis von 200 mg Nevirapin empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Nevirapin sollte nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrische Bevölkerung
Acriptaz 200 mg Tabletten eignen sich nach dem oben beschriebenen Dosierungsschema für größere Kinder, insbesondere Jugendliche unter 16 Jahren, die mehr als 50 kg wiegen oder deren Körperoberfläche über 1,25 m liegt2 nach der meistverkauften Formel. Für Kinder dieser Altersgruppe, die weniger als 50 kg wiegen oder deren Körperoberfläche unter 1,25 m liegt, steht eine Dosierungsform zum Einnehmen der Aussetzung zur Verfügung, die je nach Körpergewicht oder Körperoberfläche dosiert werden kann2 (bitte beachten Sie die Zusammenfassung der Produkteigenschaften von Acriptazol zum Einnehmen).
Kinder unter drei Jahren.
Für Patienten unter 3 Jahren und für alle anderen Altersgruppen ist eine Darreichungsform zur sofortigen Freisetzung von Suspensionen zum Einnehmen verfügbar (siehe sterben jeweilige Zusammenfassung der Produkteigenschaften).
Art der Vereinbarung
Sterben Tabletten sind mit Flüssigkeit einzunehmen und dürfen nicht zerkleinert oder gekaut werden. Acriptaz kann mit oder ohne Nahrung aufgenommen werden.
Weiterbehandlung bei Patienten, bei denen ein dauerhaftes Absetzen bei schwerem Hautausschlag, Hautausschlag mit konstitutionellen Symptomen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder klinischer Hepatitis aufgrund von Acriptaz erforderlich ist.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) oder Vorbehandlung ASAT oder ALAT> 5 ULN bis zum Ausgangswert ASAT/ALAT sind stabilisiert < 5 ULN.
Weiterverwendung eines Patienten, die zuvor ASAT oder ALAT> 5 ULN während der Acriptaz-Therapie hatten und bei der Weiterverwendung von Acriptaz wieder Leberfunktionsstörungen aufwiesen.
Koadministration mit Kräuterpräparaten, die Johanniskraut enthalten (Hypericum perforatum) aufgrund des Risikos verminderter Plasmakonzentrationen und reduzierter klinischer Wirkungen von Acriptaz.
Weiterbehandlung bei Patienten, bei denen ein dauerhaftes Absetzen bei schwerem Hautausschlag, Hautausschlag mit konstitutionellen Symptomen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder klinischer Hepatitis aufgrund von Nevirapin erforderlich ist.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) oder Vorbehandlung ASAT oder ALAT > 5 ULN bis zum Ausgangswert ASAT/ALAT sind stabilisiert < 5 ULN.
Weiterverwendung eines Patienten, die zuvor ASAT oder ALAT > 5 ULN während der Nevirapin-Therapie hatten und bei der Weiterverwendung von Nevirapin wieder Leberfunktionsstörungen aufwiesen.
Koadministration mit Kräuterpräparaten, die Johanniskraut enthalten (Hypericum perforatum) aufgrund des Risikos verminderter Plasmakonzentrationen und reduzierter klinischer Wirkungen von Nevirapin.
Acriptaz sollte nur mit mindestens zwei anderen antiretroviralen Mitteln angewendet werden.
Acriptaz sollte nicht als einziges aktives antiretrovirales Mittel angewendet werden, da eine Monotherapie mit einem antiretroviralen Mittel zu einer Virusresistenz geführt hat.
Kutane Reaktionen
Schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen, einschließlich tödlicher Fälle, traten bei Patienten auf, die hauptsächlich während der ersten 6 Therapiewochen mit Acriptaz behandelt wurden.
Sterben Acriptaz-Verabreichung über der empfohlenen Dosis kann die Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse erhöhen.
Rhabdomyolyse wurde bei Patienten beobachtet, bei denen Haut-und/oder Leberreaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Acriptaz auftraten.
Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Prednison (40 mg/Tag für die ersten 14 Tage der Acriptaz-Verabreichung) die Inzidenz von Acriptaz-assoziiertem Hautausschlag nicht verringert und mit einer Zunahme der Inzidenz und Schwere von Hautausschlag während der ersten 6 Wochen der Acriptaz-Therapie einhergehen kann.
Einige Risikofaktoren für die Entwicklung schwerwiegender Hautreaktionen wurden identifiziert, darunter die Nichteinhaltung der Anfangsdosis von 200 mg täglich während der Einführungsphase und eine lange Verzögerung zwischen den ersten Symptomen und der ärztlichen Konsultation. Frauen scheinen ein höheres Risiko zu haben als Männer, Hautausschlag zu entwickeln, unabhängig davon, ob sie eine Acriptaz-oder eine Nicht-Acriptaz-haltige Therapie erhalten.
Sterben sterben Patienten sollten angewiesen werden, dass eine große Toxizität von Acriptaz Hautausschlag tritt. Ihnen sollte geraten werden, ihren Arzt unverzüglich über Hautausschläge zu informieren und eine Verzögerung zwischen den ersten Symptomen und der ärztlichen Beratung zu vermeiden. Sterben Mehrzahl der mit Acriptaz verbundenen Hautausschläge tritt innerhalb der ersten 6 Wochen nach Beginn der Therapie auf. Daher sollten Patienten sterben während dieser Zeit sorgfältig auf das Auftreten von Hautausschlag überwacht werden. Sterben sterben Patienten sollten angewiesen werden, dass eine Dosiseskalation nicht auftritt, wenn während der zweiwöchigen Einleitzeit ein Hautausschlag auftritt, bis sich der Hautausschlag aufgelöst hat. Das einmal tägliche Dosierungsschema von 200 mg sollte nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden, zu welchem Zeitpunkt eine alternative Behandlung aufgrund des möglichen Risikos einer Unterbelichtung und Resistenz angestrebt werden sollte
Hepatische Reaktionen
Bei Patienten, die mit Acriptaz behandelt wurden, trat eine schwere und lebensbedrohliche Hepatoxizität auf, einschließlich einer tödlichen fulminanten hat hat Hepatitis. Die ersten 18 Behandlungswochen sind eine kritische Phase, die einer genauen Überwachung bedarf. Das Risiko von Lebererkrankungen ist in den ersten 6 Therapiewochen am größten. Das Risiko bleibt jedoch über diesen Zeitraum hinaus bestehen, und die Überwachung sollte in regelmäßigen Abständen während der gesamten Behandlung fortgesetzt werden.
Rhabdomyolyse wurde bei Patienten beobachtet, bei denen Haut-und/oder Leberreaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Acriptaz auftraten.
Erhöhte ASAT - oder ALAT-Werte > 2.5 ULN und/oder Koinfektion mit Hepatitis B und / oder C zu Beginn der antiretroviralen Therapie ist mit einem höheren Risiko für hepatische Nebenwirkungen während der antiretroviralen Therapie im Allgemeinen verbunden, einschließlich Acriptaz-haltiger Therapien.
Das weibliche Geschlecht und höhere CD4-Zählungen zu Beginn der Acriptaz Therapie in der Behandlung naÃve Patienten ist mit einem erhöhten Risiko für hepatische unerwünschte Ereignisse. Frauen haben ein dreifach höheres Risiko als Männer für symptomatische, oft hautausschlagassoziierte Leberreaktionen (5.8% versus 2.2%) und bei Patienten jeden Geschlechts mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma mit höheren CD4-Werten zu Beginn der Acriptaz-Therapie ein höheres Risiko für symptomatische Leberreaktionen mit Acriptaz. In einer retrospektiven Untersuchung von überwiegend Patienten mit einer HIV-1-Viruslast im Plasma von 50 Kopien / ml oder höher hatten Frauen mit CD4-Zählungen>250 Zellen / mm3, die ein 12-fach höheres Risiko für symptomatische Leber-Nebenwirkungen im Vergleich zu Frauen mit CD4-Zählungen <250 Zellen / mm3 (11.0% gegenüber 0.9%). Ein erhöhtes Risiko wurde bei Männern mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma und CD4-Zählungen> 400 Zellen/mm3 (6) beobachtet.3% versus 1.2% für Männer mit CD4-Zählung <400 Zellen / mm3). Dieses erhöhte Toxizitätsrisiko auf der Grundlage von CD4-Zählschwellen wurde bei Patienten mit nicht nachweisbarem (ich ).e. < 50 Kopien/ml) plasma-Viruslast.
Sterben sterben Patienten sollten darüber informiert werden, dass Leberreaktionen eine Haupttoxizität von Acriptaz darstellen, die eine genaue Überwachung während der ersten 18 Wochen erfordert. Sie sollten darüber informiert werden, dass das Auftreten von Symptomen, die auf eine Hepatitis hindeuten, die dazu führen sollte, dass sie Acriptaz abbrechen und sofort einen Arzt aufsuchen, der Leberfunktionstests umfassen sollte.
Leber-überwachung
Klinische Chemietests, zu denen Leberfunktionstests gehören, sollten vor Beginn der Acriptaz-Therapie und in geeigneten Intervallen während der Therapie durchgeführt werden.
Abnormale Leberfunktionstests wurden mit Acriptaz berichtet, einige in den ersten Wochen der Therapie.
Asymptomatische Erhöhungen von Leberenzymen werden häufig beschrieben und sind nicht unbedingt eine Kontraindikation für die Anwendung. Asymptomatische GGT-Erhöhungen sind keine Kontraindikation für die Fortsetzung der Therapie.
Sterben Überwachung der Lebertests sollte alle zwei Wochen während der ersten 2 Behandlungsmonate bei der 3 durchgeführt werdenrd monat und dann regelmäßig danach. Eine Überwachung des Lebertests sollte durchgeführt werden, wenn bei dem Patienten Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf Hepatitis-und/oder Überempfindlichkeit hindeuten.
Wenn ASAT oder ALAT > 2.5 ULN vor oder während der Behandlung, dann sollten Lebertests häufiger während regelmäßiger Klinikbesuche überwacht werden. Acriptaz darf nicht einen Patienten mit ASAT oder ALAT> 5 ULN vor der Behandlung verabreicht werden, bis die ASAT/ALAT-Ausgangswerte stabilisiert sind < 5 ULN.
Lebererkrankungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Acriptaz wurde bei Patienten mit signifikanten zugrunde liegenden Lebererkrankungen nicht nachgewiesen. Acriptaz tritt bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Pharmakokinetische Ergebnisse legen nahe, dass Vorsicht geboten ist, wenn Acriptaz Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) verabreicht wird). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und potenziell tödliche Nebenwirkungen in der Leber. Im Falle einer gleichzeitigen antiviralen Therapie bei Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.
Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während der kombinierten antiretroviralen Therapie eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen auf und sollten gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Wenn bei solchen Patienten Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung vorliegen, muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Andere Warnungen
Post-Expositions-Prophylaxe: Schwere Hepatotoxizität, einschließlich Leberversagen, das eine Transplantation erfordert, wurde bei HIV-nicht infizierten Personen berichtet, die mehrere Dosen Acriptaz bei der Einstellung der Post-Expositions-Prophylaxe (PEP), einer nicht genehmigten Anwendung, erhielten.).
Granulozytopenie tritt häufig mit Zidovudin assoziiert. Daher haben Patienten, die gleichzeitig Acriptaz und Zidovudin erhalten, insbesondere pädiatrische Patienten und Patienten, die höhere Zidovudin-Dosen erhalten, oder Patienten mit schlechter Knochenmarksreserve, insbesondere Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, ein erhöhtes Risiko für Granulozytopenie. Bei solchen Patienten sollten hämatologische Parameter sorgfältig überwacht werden.
Acriptaz sollte nur mit mindestens zwei anderen antiretroviralen Mitteln angewendet werden.
Acriptaz sollte nicht als einziges aktives antiretrovirales Mittel angewendet werden, da eine Monotherapie mit einem antiretroviralen Mittel zu einer Virusresistenz geführt hat.
Kutane Reaktionen
Schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen, einschließlich tödlicher Fälle, traten bei Patienten auf, die hauptsächlich während der ersten 6 Therapiewochen mit Nevirapin behandelt wurden.
Sterben Acriptaz-Verabreichung über der empfohlenen Dosis kann die Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse erhöhen.
Rhabdomyolyse wurde bei Patienten beobachtet, bei denen Haut-und/oder Leberreaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Acriptaz auftraten.
Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Prednison (40 mg/Tag für die ersten 14 Tage der Verabreichung von Acriptaz) die Inzidenz von Nevirapin-assoziiertem Hautausschlag nicht verringert und mit einer Zunahme der Inzidenz und Schwere von Hautausschlag während der ersten 6 Wochen der Nevirapin-Therapie einhergehen kann.
Einige Risikofaktoren für die Entwicklung schwerwiegender Hautreaktionen wurden identifiziert, darunter die Nichteinhaltung der Anfangsdosis von 200 mg täglich während der Einführungsphase und eine lange Verzögerung zwischen den ersten Symptomen und der ärztlichen Konsultation. Frauen scheinen ein höheres Risiko zu haben als Männer, Hautausschlag zu entwickeln, unabhängig davon, ob sie Nevirapin oder eine Nevirapin-haltige Therapie erhalten.
Sterben sterben Patienten sollten angewiesen werden, dass eine große Toxizität von Nevirapin beobachtet wird. Ihnen sollte geraten werden, ihren Arzt unverzüglich über Hautausschläge zu informieren und eine Verzögerung zwischen den ersten Symptomen und der ärztlichen Beratung zu vermeiden. Sterben Mehrzahl der mit Nevirapin verbundenen Hautausschläge tritt innerhalb der ersten 6 Wochen nach Beginn der Therapie auf. Daher sollten Patienten sterben während dieser Zeit sorgfältig auf das Auftreten von Hautausschlag überwacht werden. Sterben sterben Patienten sollten angewiesen werden, dass eine Dosiseskalation nicht auftritt, wenn während der zweiwöchigen Einleitzeit ein Hautausschlag auftritt, bis sich der Hautausschlag aufgelöst hat. Das einmal tägliche Dosierungsschema von 200 mg sollte nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden, zu welchem Zeitpunkt eine alternative Behandlung aufgrund des möglichen Risikos einer Unterbelichtung und Resistenz angestrebt werden sollte
Hepatische Reaktionen
Bei Patienten, die mit Nevirapin behandelt wurden, trat eine schwere und lebensbedrohliche Hepatotoxizität auf, einschließlich einer tödlichen fulminanten hat hat Hepatitis. Die ersten 18 Behandlungswochen sind eine kritische Phase, die einer genauen Überwachung bedarf. Das Risiko von Leberreaktionen ist in den ersten 6 Therapiewochen am größten. Das Risiko bleibt jedoch über diesen Zeitraum hinaus bestehen, und die Überwachung sollte in regelmäßigen Abständen während der gesamten Behandlung fortgesetzt werden.
Bei Patienten mit Haut-und/oder Leberreaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Nevirapin wurde eine Rhabdomyolyse beobachtet.
Erhöhte ASAT - oder ALAT-Spiegel > 2,5 ULN und/oder Koinfektion mit Hepatitis B und / oder C zu Beginn der antiretroviralen Therapie ist mit einem höheren Risiko für Nebenwirkungen in der Leber während der antiretroviralen Therapie im Allgemeinen verbunden, einschließlich nevirapinhaltiger Therapien.
Das weibliche Geschlecht und höhere CD4-Zählungen zu Beginn der nevirapin-Therapie in der Behandlung naÃve Patienten ist mit einem erhöhten Risiko für hepatische Nebenwirkungen. Frauen haben ein dreifach höheres Risiko als Männer für symptomatische, oft-Hautausschlag-assoziierte Leberereignisse (5,8% gegenüber 2,2 %), und behandlungsnäve Patienten beiderlei Geschlechts mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma mit höheren CD4-Werten Zu Beginn der Nevirapin-Therapie haben ein höheres Risiko für symptomatische Leberereignisse mit Nevirapin. In einer retrospektiven Überprüfung von überwiegend Patienten mit einer HIV-1-Viruslast im Plasma von 50 Kopien / ml oder höher, Frauen mit CD4 zählt >250 Zellen / mm3 hatte ein 12-fach höheres Risiko für symptomatische Nebenwirkungen in der Leber im Vergleich zu Frauen mit CD4-Zählungen <250 Zellen / mm3 (11,0% gegenüber 0,9%). Ein erhöhtes Risiko wurde bei Männern mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma und CD4-Zählungen > 400 Zellen/mm beobachtet3 (6,3% gegenüber 1,2 % bei Männern mit CD4-Zählung <400 Zellen / mm3). Dieses erhöhte Toxizitätsrisiko auf der Grundlage von CD4-Zählschwellenwerten wurde bei Patienten mit nicht nachweisbarer Plasmaviruslast (d....... H. < 50 Kopien/ml) nicht nachgewiesen.
Sterben sterben Patienten sollten darüber informiert werden, dass Leberreaktionen eine Haupttoxizität von Nevirapin darstellen, die eine genaue Überwachung während der ersten 18 Wochen erfordert. Sie sollten darüber informiert werden, dass das Auftreten von Symptomen, die auf eine Hepatitis hindeuten, die dazu führen sollte, dass sie Nevirapin absetzen und sofort einen Arzt aufsuchen, der Leberfunktionstests umfassen sollte.
Leber-überwachung
Klinische Chemietests, zu denen Leberfunktionstests gehören, sollten vor Beginn der Nevirapin-Therapie und in geeigneten Intervallen während der Therapie durchgeführt werden.
Es wurden abnormale Leberfunktionstests mit Nevirapin berichtet, einige in den ersten Wochen der Therapie.
Asymptomatische Erhöhungen von Leberenzymen werden häufig beschrieben und sind nicht unbedingt eine Kontraindikation für die Anwendung von Nevirapin. Asymptomatische GGT-Erhöhungen sind keine Kontraindikation für die Fortsetzung der Therapie.
Sterben Überwachung der Lebertests sollte alle zwei Wochen während der ersten 2 Behandlungsmonate bei der 3 durchgeführt werdenrd monat und dann regelmäßig danach. Eine Überwachung des Lebertests sollte durchgeführt werden, wenn bei dem Patienten Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf Hepatitis-und/oder Überempfindlichkeit hindeuten.
Wenn ASAT oder ALAT > 2,5 ULN vor oder während der Behandlung sind, sollten Lebertests bei regelmäßigen Klinikbesuchen häufiger überwacht werden. Nevirapin darf nicht einen Patienten mit Vorbehandlung ASAT oder ALAT > 5 ULN verabreicht werden, bis der Baseline-ASAT/ALAT stabilisiert sind < 5 ULN.
Lebererkrankungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Acriptaz wurde bei Patienten mit signifikanten zugrunde liegenden Lebererkrankungen nicht nachgewiesen. Acriptaz tritt bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Pharmakokinetische Ergebnisse legen nahe, dass Vorsicht geboten ist, wenn Nevirapin Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) verabreicht wird). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und potenziell tödliche Nebenwirkungen in der Leber. Im Falle einer gleichzeitigen antiviralen Therapie bei Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.
Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während der kombinierten antiretroviralen Therapie eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen auf und sollten gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Wenn bei solchen Patienten Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung vorliegen, muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Andere Warnungen
Post-Expositions-Prophylaxe: Schwere Hepatotoxizität, einschließlich Leberversagen, das eine Transplantation erfordert, wurde bei HIV-nicht infizierten Personen berichtet, die mehrere Dosen Acriptaz bei der Einstellung der Post-Expositions-Prophylaxe (PEP), einer nicht genehmigten Anwendung, erhielten. Sterben Anwendung von Acriptaz wurde in einer spezifischen Studie zu PEP nicht bewertet, insbesondere hinsichtlich der Behandlungsdauer, und daher wird dringend davon abgeraten.
Kombinationstherapie mit Nevirapin ist keine heilende Behandlung von Patienten, die mit HIV-1 infiziert sind, Patienten können weiterhin Krankheiten im Zusammenhang mit fortgeschrittener HIV-1-Infektion, einschließlich opportunistischer Infektionen, erfahren.
Während eine wirksame virale Unterdrückung mit antiretroviraler Therapie nachweislich das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich verringert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung der Übertragung sollten gemäß den nationalen Richtlinien getroffen werden.
Andere hormonelle Methoden der Empfängnisverhütung als Depo-Medroxyprogesteronacetat (DMPA) sollten nicht als einzige Verhütungsmethode bei Frauen angewendet werden, die Acriptaz einnehmen, da der Wirkstoff Nevirapin sterben Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel senken kann. Aus diesem Grund und um das Risiko einer HIV-Übertragung zu verringern, wird eine Barrierekontrazeption (z. B. Kondome) empfohlen. Zusätzlich, wenn postmenopausale Hormontherapie während der Verabreichung von Nevirapin verwendet wird, sollte seine therapeutische Wirkung überwacht werden.
Gewicht und Stoffwechselparameter:
Während der antiretroviralen Therapie kann ein Anstieg des Gewichts und der Blutfett-und Glukosespiegel auftreten. Solche Veränderungen können zum Teil mit der Kontrolle und dem Lebensstil von Krankheiten zusammenhängen. Bei Lipiden gibt es in einigen Fällen Hinweise auf einen Behandlungseffekt, während es bei der Gewichtszunahme keine starken Hinweise darauf gibt, dass stirbt auf eine bestimmte Behandlung zurückzuführen ist. Zur Überwachung von Blutfetten und Glukose wird auf etablierte HIV-Behandlungsrichtlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden.
In klinischen Studien wurde Acriptaz mit einem Anstieg des HDL - Cholesterins und einer allgemeinen Verbesserung des Gesamt-HDL-Cholesterin-Verhältnisses in Verbindung gebracht. In Ermangelung spezifischer Studien sind die klinischen Auswirkungen dieser Ergebnisse jedoch nicht bekannt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Acriptaz keine Glukosestörungen verursacht.
Osteonekrose: Obwohl sterben Ätiologie als multifaktoriell angesehen wird (einschließlich Kortikosteroidkonsum, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose berichtet insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber kombinierter antiretroviraler Therapie (CART). Patienten sollten geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Gelenkschmerzen und-schmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsschwierigkeiten haben.
Immunreaktivierungssyndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Erreger auftreten und schwerwiegende klinische Zustände oder eine Verschlimmerung der Symptome verursachen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der Behandlung beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und / oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Alle entzündlichen Symptome sollten bewertet und bei Bedarf eine Behandlung eingeleitet werden. Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie die Graves-Krankheit) bei der Einstellung der Immunreaktivierung auftreten, der gemeldete Zeitpunkt bis zum Beginn tritt jedoch variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Sterben verfügbaren pharmakokinetischen Daten legen nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Nevirapin nicht empfohlen wird. Darüber hinaus wird die Kombination der folgenden Verbindungen mit Acriptaz nicht empfohlen: Efavirenz, Ketoconazol, Delavirdin, Etravirin, Rilpivirin, Elvitegravir (in Kombination mit Cobicistat), Atazanavir (in Kombination mit Ritonavir), Boceprevir, Fosamprenavir (wenn nicht gleichzeitig mit niedrig dosiertem Ritonavir).
Granulozytopenie tritt häufig mit Zidovudin assoziiert. Daher haben Patienten, die gleichzeitig Nevirapin und Zidovudin erhalten, insbesondere pädiatrische Patienten und Patienten, die höhere Zidovudin-Dosen erhalten, oder Patienten mit schlechter Knochenmarksreserve, insbesondere Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, ein erhöhtes Risiko für Granulozytopenie. Bei solchen Patienten sollten hämatologische Parameter sorgfältig überwacht werden.
Laktose: Acriptaz-Tabletten enthalten 636 mg Laktose pro empfohlener Tagesdosis.
Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, z. B. Galaktosämie, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Es gibt keine spezifischen Studien über die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und Maschinen zu benutzen.
Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Acriptaz Nebenwirkungen wie Müdigkeit auftreten können. Daher sollte beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten sein. Wenn Patienten unter Müdigkeit leiden, sollten sie potenziell gefährliche Aufgaben wie Fahren oder Bedienen von Maschinen vermeiden.
Es gibt keine spezifischen Studien über die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und Maschinen zu benutzen.
Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Acriptaz Nebenwirkungen wie Müdigkeit auftreten können. Daher sollte beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten sein. Wenn Patienten unter Müdigkeit leiden, sollten sie potenziell gefährliche Aufgaben wie Fahren oder Bedienen von Maschinen vermeiden.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Acriptaz-Therapie in allen klinischen Studien waren Hautausschlag, allergische Reaktionen, Hepatitis, Leberfunktionstests, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen und Myalgie.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen, die ursprünglich mit der Bestimmung von Acriptaz zusammenhängen können, wurden berichtet. Sterben geschätzten Häufigkeiten basieren auf gepoolten klinischen Studiendaten für Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Behandlung mit Acriptaz betrachtet werden.
Sterben Häufigkeit wird mit der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000), sehr selten (<1/10. 000).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In der Studie 1100.1090, aus der die meisten verwandten unerwünschten Ereignisse (n=28) stammten, hatten Patienten unter Placebo eine höhere Inzidenz von Granulozytopenie-Ereignissen (3, 3 %) als Patienten unter Acriptaz (2, 5 %).
Anaphylaktische Reaktion wurde durch Post-Marketing-Überwachung identifiziert, aber nicht in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien beobachtet. Sterben Frequenzkategorie wurde anhand einer statistischen Berechnung auf der Grundlage der Gesamtzahl der Patienten geschätzt, die Acriptaz in randomisierten kontrollierten klinischen Studien ausgesetzt waren (n=2,718).
In klinischen Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Tenofovir/Emtricitabin wurden ein verminderter Blutdruck und ein erhöhter Blutdruck beobachtet.
Eine kombinierte antiretrovirale Therapie wurde mit einer Umverteilung von Körperfett (Lipodystrophie) bei HIV-infizierten Patienten in Verbindung gebracht, einschließlich des Verlusts von peripherem und subkutanem Gesichtsfett, erhöhtem intraabdominalem und viszeralem Fett, Brusthypertrophie und dorsozervikaler Fettansammlung (Büffelhöcker).
Eine kombinierte antiretrovirale Therapie wurde mit metabolischen Anomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Verbindung gebracht.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden auch berichtet, wenn Acriptaz in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurde: Pankreatitis, periphere Neuropathie und Thrombozytopenie. Diese Nebenwirkungen sind häufig mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen assoziiert und können auftreten, wenn Acriptaz in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese Ereignisse auf eine Acriptaz-Behandlung zurückzuführen sind. Leber-Nierenversagen-Syndrom wurden selten berichtet.
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Infektionen auftreten. Es wurde auch über Autoimmunerkrankungen (wie die Graves-Krankheit) berichtet, jedoch ist der gemeldete Zeitpunkt für den Beginn variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Es wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein anerkannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langfristiger Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART). Sterben Häufigkeit ist unbekannt.
Haut und Unterhautgewebe
Sterben häufigste klinische Toxizität von Acriptaz tritt Hautausschlag, wobei Acriptaz in kontrollierten Studien bei 12,5% der Patienten in Kombinationsschemata auftritt.
Hautausschläge sind in der Regel leichte bis mittelschwere, makulopapulöse erythematöse Hautausschläge mit oder ohne Juckreiz am Rumpf, Gesicht und Extremitäten. Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion, Angioödem und Urtikaria) wurden berichtet. Hautausschläge treten allein oder im Zusammenhang mit Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen auf, gekennzeichnet durch Hautausschlag mit konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Arthralgie, Myalgie und Lympadenopathie sowie viszeraler Beteiligung wie Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörung.
Schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen traten bei Patienten auf, die mit Acriptaz behandelt wurden, einschließlich des Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN). Tödliche Fälle von SJS, ZEHN und Drogenausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen wurden berichtet. Die meisten schweren Hautausschläge traten innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf und einige mussten ins Krankenhaus eingeliefert werden, wobei ein Patient einen chirurgischen Eingriff benötigte.
Hepato-Gallenwege
Die am häufigsten beobachteten Labortestanomalien sind Erhöhungen bei Leberfunktionstests (LFT), einschließlich ALAT, ASAT, Gamma-gt, Gesamtbilirubin und alkalischer Phosphatase. Asymptomatische Erhöhungen der Gamma-gt-Spiegel sind am häufigsten. Fälle von Gelbsucht berichtet wurden. Fälle von Hepatitis (schwere und lebensbedrohliche Hepatoxizität, einschließlich tödlicher fulminanter Hepatitis) wurden bei Patienten berichtet, die mit Acriptaz behandelt wurden. Der beste Prädiktor für ein schweres Leberereignis waren Leberfunktionstests mit erhöhtem Ausgangswert. Die ersten 18 Behandlungswochen sind eine kritische Phase, die einer genauen Überwachung bedarf.
Pädiatrische Bevölkerung
Basierend auf den klinischen Studienerfahrungen von 361 pädiatrischen Patienten, von denen die Mehrzahl eine Kombinationsbehandlung mit ZDV-oder/und ddI erhielten, ähnelten die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Acriptaz denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Granulozytopenie wurde häufiger bei Kindern beobachtet. In einer klinischen Open-Label-Studie (ACTG 180) trat eine Granulozytopenie auf, die als arzneimittelbezogen eingestuft wurde, in 5/37 (13.5%) der Patienten, die. In ACTG 245, einer doppelblinden placebokontrollierten Studie, betrug sterben Häufigkeit schwerer arzneimittelbezogener Granulozytopenie 5/305 (1.6%). In dieser Population wurden vereinzelte Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Stevens-Johnson - / toxischem epidermalen Nekrolyse-Übergangssyndrom berichtet
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung von vermuteten Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Acriptaz-Therapie in allen klinischen Studien waren Hautausschlag, allergische Reaktionen, Hepatitis, abnormale Leberfunktionstests, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen und Myalgie.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen, die ursprünglich mit der Bestimmung von Acriptaz zusammenhängen können, wurden berichtet. Sterben geschätzten Häufigkeiten basieren auf gepoolten klinischen Studiendaten für Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Behandlung mit Acriptaz betrachtet werden.
Sterben Häufigkeit wird mit der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000), sehr selten (<1/10. 000).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In der Studie 1100.1090, aus der die meisten verwandten unerwünschten Ereignisse (n=28) stammten, hatten Patienten unter Placebo eine höhere Inzidenz von Granulozytopenie-Ereignissen (3, 3 %) als Patienten unter Nevirapin (2, 5 %).
Anaphylaktische Reaktion wurde durch Post-Marketing-Überwachung identifiziert, aber nicht in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien beobachtet. Sterben Frequenzkategorie wurde anhand einer statistischen Berechnung geschätzt, die auf der Gesamtzahl der Patienten basiert, die in randomisierten kontrollierten klinischen Studien Nevirapin ausgesetzt waren (n=2,718).
Verminderter Blutdruck und erhöhter Blutdruck wurden in den klinischen Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Tenofovir/Emtricitabin beobachtet.
Metabolische Parameter
Gewicht und Spiegel von Blutlipiden und Glukose können während der antiretroviralen Therapie zunehmen.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden auch berichtet, wenn Nevirapin in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurde: Pankreatitis, periphere Neuropathie und Thrombozytopenie. Diese Nebenwirkungen sind häufig mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen assoziiert und können auftreten, wenn Nevirapin in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese Nebenwirkungen auf die Behandlung mit Nevirapin zurückzuführen sind. Leber-Nierenversagen-Syndrom wurden selten berichtet.
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Infektionen auftreten. Es wurde auch über Autoimmunerkrankungen (wie die Graves-Krankheit) berichtet, jedoch ist der gemeldete Zeitpunkt für den Beginn variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Es wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein anerkannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langfristiger Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART). Sterben Häufigkeit ist unbekannt.
Haut und Unterhautgewebe
Sterben häufigste klinische Toxizität von Nevirapin tritt Hautausschlag, wobei Acriptazin-Hautausschlag bei 12,5% der Patienten in Kombinationsschemata in kontrollierten Studien auftritt.
Hautausschläge sind in der Regel leichte bis mittelschwere, makulopapulöse erythematöse Hautausschläge mit oder ohne Juckreiz am Rumpf, Gesicht und Extremitäten. Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion, Angioödem und Urtikaria) wurden berichtet. Hautausschläge treten allein oder im Zusammenhang mit Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen auf, gekennzeichnet durch Hautausschlag mit konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Arthralgie, Myalgie und Lympadenopathie sowie viszeraler Beteiligung wie Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörung.
Schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen traten bei Patienten auf, die mit Nevirapin behandelt wurden, einschließlich des Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN). Tödliche Fälle von SJS, ZEHN und Drogenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen wurden berichtet. Die meisten schweren Hautausschläge traten innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf und einige mussten ins Krankenhaus eingeliefert werden, wobei ein Patient einen chirurgischen Eingriff benötigte.
Hepato-biliäre
Die am häufigsten beobachteten Labortestanomalien sind Erhöhungen bei Leberfunktionstests (LFT), einschließlich ALAT, ASAT, Gamma-gt, Gesamtbilirubin und alkalischer Phosphatase. Asymptomatische Erhöhungen der Gamma-gt-Spiegel sind am häufigsten. Fälle von Gelbsucht berichtet wurden. Fälle von Hepatitis (schwere und lebensbedrohliche Hepatotoxizität, einschließlich tödlicher fulminanter Hepatitis) wurden bei Patienten berichtet, die mit Nevirapin behandelt wurden. Der beste Prädiktor für ein schweres Leberereignis waren Leberfunktionstests mit erhöhtem Ausgangswert. Die ersten 18 Behandlungswochen sind eine kritische Phase, die einer genauen Überwachung bedarf
Pädiatrische Bevölkerung
Basierend auf klinischen Studienerfahrungen von 361 pädiatrischen Patienten, von denen die Mehrzahl eine Kombinationsbehandlung mit ZDV-oder/und ddI erhielten, ähnelten die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Nevirapin denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Granulozytopenie wurde häufiger bei Kindern beobachtet. In einer Open-Label-klinischen Studie (ACTG 180) trat eine Granulozytopenie auf, die als arzneimittelbezogen eingestuft wurde, in 5/37 (13.5 %) der Patienten, die. In ACTG 245, einer doppelblinden placebokontrollierten Studie, betrug sterben Häufigkeit schwerer arzneimittelbezogener Granulozytopenie 5/305 (1.6 %). In dieser Population wurden vereinzelte Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Stevens-Johnson - / toxischem epidermalen Nekrolyse-Übergangssyndrom berichtet
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über zu melden:
Großbritannien
Gelbes Karten-Schema
Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie nach MHRA-Yellow Card-im Google Play oder Apple App Store
Irland
HPRA Pharmacovigilance
Earlsfort Terrasse
IRL - Dublin 2
Telefon: 353 1 6764971
Telefax: 353 1 6762517
Website: www.hpra.ie
e-mail: [email protected]
Malta
ADR-Berichterstattung
Website: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
Es ist kein Gegenmittel für eine Acriptaz-Überdosierung bekannt. Fälle von Acriptaz-Überdosierung in Dosen von 800 bis 6.000 mg pro Tag für bis zu 15 Tage wurden berichtet. Bei den Patienten traten Ödeme, Erythema nodosum, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Lungeninfiltrate, Hautausschlag, Schwindel, Erbrechen, Erhöhung der Transaminasen und Gewichtsabnahme auf. Alle diese Effekte liegen nach dem Absetzen von Acriptaz nach.
Pädiatrische Bevölkerung
Ein Fall von massiver versehentlicher Überdosierung bei einem Neugeborenen wurde berichtet. Sterben aufgenommene Dosis betrug das 40-fache der empfohlenen Dosis von 2 mg/kg/Tag. Es wurde eine leichte isolierte Neutropenie und Hyperlaktatämie beobachtet, die spontan innerhalb einer Woche ohne klinische Komplikationen verschwand. Ein Jahr später blieb die Entwicklung des Kindes normal.
Es ist kein Gegenmittel gegen Nevirapin-Überdosierung bekannt. Fälle von Acriptaz-Überdosierung in Dosen von 800 bis 6.000 mg pro Tag für bis zu 15 Tage wurden berichtet. Bei den Patienten traten Ödeme, Erythema nodosum, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Lungeninfiltrate, Hautausschlag, Schwindel, Erbrechen, Erhöhung der Transaminasen und Gewichtsabnahme auf. Alle diese Effekte liegen nach dem Absetzen von Nevirapin nach.
Pädiatrische Bevölkerung
Ein Fall von massiver versehentlicher Überdosierung bei einem Neugeborenen wurde berichtet. Sterben aufgenommene Dosis betrug das 40-fache der empfohlenen Dosis von 2 mg/kg/Tag. Es wurde eine leichte isolierte Neutropenie und Hyperlaktatämie beobachtet, die spontan innerhalb einer Woche ohne klinische Komplikationen verschwand. Ein Jahr später blieb die Entwicklung des Kindes normal.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code J05AG01.
Wirkungsmechanismus
Acriptaz ist ein NNRTI von HIV-1. Acriptaz ist ein nicht kompetitiver Inhibitor der HIV-1-Reverse-Transkriptase, hat jedoch keine biologisch signifikante inhibitorische Wirkung auf die HIV-2-Reverse-Transkriptase oder auf eukaryotische DNA-Polymerasen α, Î2, Î3 oder Î.
Antivirale Aktivität in-vitro - - - - -
Acriptaz hatte einen Median.50 wert (50% inhibitorische Konzentration) von 63 nM gegen eine Gruppe von HIV-1-Isolaten der Gruppe M aus den Klassen A, B, C, D, F, G und H sowie zirkulierenden rekombinanten Formen (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG und CRF12_BF, die in menschlichen embryonalen nieren293-Zellen repliziert werden. In einem panel von 2,923 überwiegend Subtyp B der HIV-1-klinische Isolate, die bedeuten, Z. B.50 wert Krieg 90nM. Ähnliche ZB50 werte werden erhalten, wenn die antivirale Aktivität von Acriptaz in peripheren mononukleären Blutzellen, von Monozyten abgeleiteten Makrophagen oder lymphoblastoiden Zelllinien gemessen wird. Acriptaz hatte keine antivirale Aktivität in der Zellkultur gegen HIV-1-Isolate der Gruppe O oder HIV-2-Isolat.
Acriptaz in Kombination mit efavirenz zeigte eine starke antagonistische anti-HIV-1-Aktivität in-vitro - - - - und Krieg additiv zu antagonistisch mit dem Proteaseinhibitor Ritonavir oder dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid. Acriptaz zeigte additiv zur synergistischen Anti-HIV-1-Aktivität in Kombination mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir und Wirkstoff Wirkstoff tipranavir sowie dem NRTIs Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Sterben, sterben die Anti-HIV-1-Aktivität von Acriptaz wurde durch das Anti-HBV-Arzneimittel Adefovir und das Anti-HCV-Medikament Ribavirin antagonisiert in-vitro - - - -.
Widerstand
HIV-1-Isolate mit reduzierter Anfälligkeit (100-250-fach)für Acriptazol in der Zellkultur. Sterben genotypische Analyse zeigte Mutationen im HIV-1-RT-Gen Y181C und / oder V106A in Abhängigkeit vom Virusstamm und der verwendeten Zelllinie. Die Zeit bis zum Auftreten der Acriptaz-Resistenz in der Zellkultur wurde nicht verändert, wenn die Selektion Acriptaz in Kombination mit mehreren anderen NNRTIs einschloss.
Phänotypische und genotypische Veränderungen von HIV-1-Isolaten von Patienten, die entweder Acriptaz (n=24) oder Acriptaz und ZDV (n=14) erhielten, wurden in Phase-I/II-Studien über 1 bis >12 Wochen überwacht. Nach 1 Woche Acriptaz-Monotherapie hatten Isolieren von 3/3 Patienten eine verminderte Anfälligkeit für Acriptaz in der Zellkultur. Eine oder mehrere der RT-Mutationen, die zu Aminosäuresubstitutionen K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C und G190A führten, wurden bereits 2 Wochen nach Therapiebeginn in der HIV-1-Isolaten einiger Patienten nachgewiesen. In Woche acht der Acriptaz-Monotherapie hatten 100% der getesteten Patienten (n=24) HIV-1-Isolate mit einer>100-fachen Abnahme der Anfälligkeit für Acriptaz in der Zellkultur im Vergleich zum Ausgangswert und hatten eine oder mehrere der Acriptaz-assoziierten RT-Resistenzmutationen. Neunzehn dieser Patienten (80%) hatten unabhängig von der Dosis zu Isolieren, mit Y181C-Substitutionen.
Sterben genotypische Analyse von Isolaten von antiretroviralen naÃve-Patienten mit virologischem Versagen (n=71), die Acriptaz 48 Wochen lang einmal täglich (n=25) oder zweimal täglich (n=46) in Kombination mit Lamivudin und Stavudin erhielten, zeigte, dass Isolieren von 8/25-und 23/46-Patienten jeweils eine oder mehrere der folgenden NNRTI-resistenzassoziierten Substitutionen enthielten:
Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L und m230l, sehr, sehr, sehr.
Kreuzwiderstand
In-vitro wurde ein rasches Auftreten von HIV-tapfer tapfer Stämmen beobachtet, die gegen NNRTIs kreuzresistent sind. Kreuzresistenz gegen Delavirdin und Efavirenz wird nach virologischem Versagen mit Acriptaz erwartet. Abhängig von den Ergebnissen des Resistenztests kann anschließend ein Etravirin-haltiges Regime angewendet werden. Eine Kreuzresistenz zwischen Acriptaz und HIV-Proteaseinhibitoren, HIV-Integrase-Inhibitoren oder HIV-Inhibitoren ist unwahrscheinlich, da die beteiligten Enzymziele unterschiedlich sind. In ähnlicher Weise ist das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Acriptaz und NRTIs gering, da die Moleküle unterschiedliche Bindungsstellen an der umgekehrten Transkriptase aufweisen.
Klinische Ergebnisse
Acriptaz wurde sowohl bei behandlungserfahren als auch bei behandlungserfahren Patienten untersucht.
Studien in der Behandlung naÃve Patienten
2NN-Studie
Die doppelte Nicht-Nukleosid-Studie 2 NN war eine randomisierte, offene, multizentrische prospektive Studie, in der die NNRTIs Acriptaz, Efavirenz und beide zusammen verabreichten Arzneimittel verglichen wurden.
1216 antiretrovirale Therapie naÃve Patienten mit HIV-1-Plasma-RNA - > 5.000 Kopien / ml zu Studienbeginn wurden Acriptaz 400 mg einmal täglich, Acriptaz 200 mg zweimal täglich, Efavirenz 600 mg einmal täglich oder Acriptaz (400 mg) und Efavirenz (800 mg) einmal täglich sowie Stavudin und Lamivudin für 48 Wochen zugewiesen.
Der primäre Endpunkt, Behandlungsfehler, wurde als kleiner als 1 Protokoll definiert10 abnahme der Plasma-HIV-1-RNA in den ersten 12 Wochen oder zwei aufeinanderfolgende Messungen von mehr als 50 Kopien/ ml ab Woche 24 oder Fortschreiten der Krankheit (neue Zentren zusammen zusammen für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten Grad C Ereignis oder Tod) oder Änderung der zugewiesenen Behandlung.
Das Durchschnittsalter betrug 34 Jahre und etwa 64% waren männliche Patienten, die mittlere CD4-Zellzahl betrug 170 und 190 Zellen pro mm3 in den Gruppen Acriptaz zweimal täglich bzw. efavirenz. Es gab keine signifikanten Unterschiede in den demografischen und baseline-Charakteristika zwischen den Behandlungsgruppen.
Der vorbestimmte primäre Wirksamkeitsvergleich Krieg zwischen dem Acriptaz zweimal täglich und den Efavirenz-Behandlungsgruppen. Einzelheiten zum primären Wirksamkeitsvergleich sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Anzahl der Patienten mit Behandlungsversagen, Komponenten des Behandlungsversagens und Anzahl der Patienten mit einer HIV-RNA-Plasmakonzentration < 50 c/ml in Woche 48 (Intention-To-Treat (ITT) - Analyse).
* ART = antiretrovirale Therapie
Obwohl das Behandlungsversagen in der Efavirenz-Gruppe insgesamt zahlenmäßig niedriger Krieg als in den Acriptaz-Nur-Gruppen zeigen, sterben Ergebnisse dieser Studie keine Hinweise darauf, dass Efavirenz Acriptaz zweimal täglich in Bezug auf das Behandlungsversagen überlegen ist. Sterben Äquivalenz innerhalb der 10% - Grenzen dieser Behandlungsgruppen wurde jedoch nicht gezeigt, obwohl sterben Studie für eine solche Analyse ausreichend geeignet Krieges. Das zweimal tägliche Acriptaz-Regime und das Efavirenz-Regime unterschieden sich nicht signifikant (p= 0,,.091) in Bezug auf die Wirksamkeit gemessen an der Inzidenz von Behandlungsversagen. Es gab auch keinen signifikanten Unterschied zwischen Acriptaz zweimal täglich und Efavirenz in Bezug auf Komponenten des Behandlungsversagens, einschließlich virologischem Versagen.
Sterben gleichzeitige Anwendung von Acriptaz (400 mg) plus Efavirenz (800 mg) war mit der höchsten Häufigkeit klinischer unerwünschter Ereignisse und mit der höchsten Rate ein Behandlungsversagen (53, 1%) verbunden. Da die Behandlung mit Acriptaz plus Efavirenz keine zusätzliche Wirksamkeit aufwies und mehr unerwünschte Ereignisse verursachte als jedes Arzneimittel separat, wird diese Behandlung nicht empfohlen.
Zwanzig Prozent der Patienten, die zweimal täglich Acriptaz zugewiesen wurden, und 18% der Patienten, die Efavirenz zugewiesen wurden, hatten mindestens ein klinisches unerwünschtes Ereignis des Noten 3 oder 4. Klinische Hepatitis, die als klinisches unerwünschtes Ereignis gemeldet wurde, trat bei 10 auf (2.6%) und 2 (0.5%) Patienten in den Gruppen Acriptaz zweimal täglich bzw. efavirenz. Der Anteil der Patienten mit mindestens einer leberassoziierten Labortoxizität des Noten 3 oder 4 betrug 8.3% für Acriptaz zweimal täglich und 4.5% für efavirenz. Von den Patienten mit leberassoziierter Labortoxizität des Grad 3 oder 4 waren die mit Hepatitis-B-oder Hepatitis-C-Virus-koinfizierten Anteile 6.7% und 20.0% in der Gruppe Acriptaz zweimal täglich, 5.6% und 11.1% in der efavirenz-Gruppe.
2NN dreijährige Follow-up-Studie
Dies ist eine retrospektive multizentrische Studie, in der die 3-jährige antivirale Wirksamkeit von Acriptaz und Efavirenz in Kombination mit Stavudin und Lamivudin bei 2NN-Patienten von Woche 49 bis Woche 144 verglichen wurde.
Patienten, die an der 2NN-Studie teilnahmen und in Woche 48, als die Studie geschlossen wurde und noch in der Studienklinik behandelt wurde, noch aktiv verfolgt wurden, wurden gebeten, an dieser Studie teilzunehmen. Primäre Studienendpunkte (prozentualer Anteil der Patienten mit Behandlungsfehlern) und sekundäre Studienendpunkte sowie Backbone-Therapie ähnlichen der ursprünglichen 2NN-Studie.
Tabelle 2 zeigt die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie.
Tabelle 2: Anzahl der Patienten mit Behandlungsversagen, Komponenten des Behandlungsversagens und Anzahl der Patienten mit HIV-RNA-Plasmakonzentration < 400 Kopien/ml in Woche zwischen 49 und 144 (ITT-Analyse).
In dieser Studie wurde eine dauerhafte Reaktion auf Acriptaz für mindestens drei Jahre dokumentiert. Es wurde eine Äquivalenz innerhalb eines 10% - Bereichs zwischen Acriptaz 200 mg zweimal täglich und Efavirenz in Bezug auf Behandlungsversagen nachgewiesen. Sowohl der primäre (p = 0, 92) als auch der sekundäre Endpunkt zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Efavirenz und Acriptaz 200 mg zweimal täglich.
Studien eine behandlungserfahren Patienten
NEFA-Studie
Sterben NEFA-Studie ist eine kontrollierte prospektive randomisierte Studie, in der Behandlungsoptionen für Patienten bewertet wurden, die von einem auf Proteaseinhibitoren (PI) basierenden Regime mit nicht nachweisbarer Belastung zu Acriptaz, Efavirenz oder Abacavir wechseln.
In der Studie wurden 460 Erwachsene, die zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und mindestens einen PI einnahmen und deren HIV-1-RNA-Plasmaspiegel in den letzten sechs Monaten mindestens 200 c/ml unterschritten hatten, nach dem Zufallsprinzip von der PI auf Acriptaz (155 Patienten), Efavirenz (156) oder Abacavir (149) umgestellt.
Der primäre Studienendpunkt Krieg, der Tod, das Fortschreiten des erworbenen Immunschwächesyndroms oder ein Anstieg der HIV-1-RNA-Spiegel auf 200 Kopien oder mehr pro Milliliter. Sterben Hauptergebnisse bezüglich des primären Endpunkts sind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3: Therapieergebnis 12 Monate nach dem Wechsel von der PI-basierten Therapie
Nach 12 Wochen schätzt Kaplan-Meier sterben Wahrscheinlichkeit, den Endpunkt zu erreichen, in der Acriptaz-Gruppe auf 10%, in der Efavirenz-Gruppe auf 6% und in der Abacavir-Gruppe auf 13% (P=0, 10 nach einer Intention-to-Treat-Analyse).
Sterben Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse Krieg in der Abacavir-Gruppe signifikant niedriger (61 Patienten oder 41%) als in der Acriptaz-Gruppe (83 Patienten oder 54%) oder der Efavirenz-Gruppe (89 Patienten oder 57%). Signifikant weniger Patienten in der Abacavir-Gruppe (9 Patienten oder 6%) als in der Acriptaz-Gruppe (26 Patienten oder 17%) oder der Efavirenz-Gruppe (27 Patienten oder 17%) haben das Arzneimittel aufgrund unerwünschter Ereignisse abgesetzt (siehe Tabelle unten).
* Ein Ereignis der Stufe 3 wurde als schwerwiegend und ein Ereignis der Stufe 4 als lebensbedrohlich definiert
** Systemische Nebenwirkungen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen
*** P=0,02 durch den Chi-Quadrat-Test
**** P=0.01 durch den chi-Quadrat-test
Perinatale Übertragung
Sterben in Kampala (Uganda) durchgeführte HIVNET 012-Studie untersuchte sterben Wirksamkeit von Acriptaz zur Verhinderung der vertikalen Übertragung einer HIV-1-Infektion. Mütter erhielten während dieser Studien nur eine antiretrovirale Therapie. Mutter-Kind-Paare wurden randomisiert, um orales Acriptaz zu erhalten (Mutter: 200 mg zu Beginn der Wehen, Säugling: 2 mg / kg innerhalb von 72 Stunden nach der Geburt) oder ein ultrakurzes orales Zidovudin-Regime (Mutter: 600 mg zu Beginn der Wehen und 300 mg alle 3 Stunden bis zur Entbindung, Säugling: 4 mg/kg zweimal täglich für 7 Tage). Sterben kumulative HIV-1-Infektionsrate bei Säuglingen nach 14-16 Wochen betrug 13.1% (n = 310) in der Acriptaz Gruppe, gegenüber 25.1% (n = ) in der ultrakurzen Zidovudin-Gruppe (p = 0,,.00063).
Aus einer Studie, in der Säuglinge von HIV-infizierten Müttern entweder Placebo oder Einzeldosis Acriptaz erhielten, wurden anschließend 30 HIV-infizierte Säuglinge, 15, die Placebo erhalten haben, und 15, die Acriptaz erhalten haben, mit Acriptaz in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt. Virologisches Versagen nach 6-monatiger Behandlung mit Acriptaz in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln trat bei signifikant mehr Säuglingen auf, die zuvor eine Einzeldosis Acriptaz (10 von 15) erhalten hatten, als bei Säuglingen, die zuvor Placebo erhalten hatten (1 von 15). Stirbt zeigt, dass bei Säuglingen, die zuvor allein mit Einzeldosis-Acriptaz zur Vorbeugung der Übertragung von HIV-1 von Mutter auf Art behandelt wurden, die Wirksamkeit von Acriptaz als Teil einer Kombinationstherapie, die sie für ihre eigene Gesundheit erhalten, verringert werden kann.
In einer Studie, in der Frauen, die zur Vorbeugung der Mutter-Kind-Übertragung eine Einzeldosis Acriptaz erhalten hatten, mit Acriptaz in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für ihre eigene Gesundheit behandelt wurden, erlebten 29 von 123 oder 24% ein virologisches Versagen und fünf (38%) von 13 Frauen mit HIV-1 erkannten eine Baseline-Resistenz gegen Acriptaz ein virologisches Versagen. Stirbt zeigt, dass bei Frauen, die zuvor allein mit Einzeldosis Acriptaz zur Vorbeugung der Übertragung von HIV-1 von Mutter auf Art behandelt wurden, die Wirksamkeit von Acriptaz als Teil einer Kombinationstherapie, die die Frauen für ihre eigene Gesundheit erhalten, verringert werden kann.
Eine blinde randomisierte klinische Studie eine Frauen, die bereits während der Schwangerschaft eine antiretrovirale Therapie einnahmen (PACTG 316), zeigte keine weitere Verringerung der vertikalen HIV-1-Übertragung, wenn die Mutter und das Kind während der Wehen bzw. nach der Geburt eine einzelne Acriptaz-Dosis erhielten. Sterben HIV-1-Übertragungsraten waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich niedrig (1.3% in der Acriptaz-Gruppe, 1.4% in der placebo-Gruppe). Sterben vertikale Übertragung nahm weder bei Frauen mit HIV-1-RNA unter der Quantifizierungsgrenze noch bei Frauen mit HIV-1-RNA über der Quantifizierungsgrenze vor Partus ab. Von den 95 Frauen, die intrapartum Acriptaz erhielten, entwickelten 15% Acriptaz-Resistenzmutationen nach 6 Wochen nach Partus.
Die klinische Relevanz dieser Daten in europäischen Populationen wurde nicht nachgewiesen. Darüber hinaus kann das Risiko einer Hepatotoxizität bei Mutter und Kunst nicht ausgeschlossen werden, wenn Acriptaz als Einzeldosis zur Verhinderung der vertikalen Übertragung einer HIV-1-Infektion angewendet wird.
Pädiatrische Bevölkerung
Ergebnisse der 48-Wochen-Analyse der Südafrikanischen Studie-BI-1100.1368 bestätigt, dass die 4/7 mg/kg und 150 mg/m2 Acriptaz, die Dosis-Gruppen waren gut verträglich und wirksam bei der Behandlung von antiretroviral-naiven pädiatrischen Patienten. In Woche 48 wurde für beide Dosisgruppen eine deutliche Verbesserung des CD4-Zellprozentsatzes beobachtet. Außerdem waren beide Dosierungsschemata wirksam bei der Verringerung der Viruslast. In diesem 48-wöchigen Studie keine unerwarteten Sicherheit waren sterben Befunde in beiden Dosisgruppen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code J05AG01.
Wirkungsmechanismus
Nevirapin ist ein NNRTI von HIV-1. Nevirapin ist ein nicht kompetitiver Inhibitor der HIV-1-Reverse-Transkriptase, hat jedoch keine biologisch signifikante inhibitorische Wirkung auf die HIV-2-Reverse-Transkriptase oder auf eukaryotische DNA-Polymerasen α, Î2, Î3 oder Î.
Antivirale Aktivität in-vitro - - - - -
Nevirapin hatte einen median EG50 wert (50% inhibitorische Konzentration) von 63 nM gegen eine Gruppe von HIV-1-Isolaten der Gruppe M aus den Klassen A, B, C, D, F, G und H sowie zirkulierenden rekombinanten Formen (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG und CRF12_BF, die in menschlichen embryonalen nieren293-Zellen repliziert werden. In einem panel von 2,923 überwiegend Subtyp B der HIV-1-klinische Isolate, die bedeuten, Z. B.50 wert Krieg 90nM. Ähnliche ZB50 werte werden erhalten, wenn die antivirale Aktivität von Nevirapin in peripheren mononukleären Blutzellen, von Monozyten abgeleiteten Makrophagen oder lymphoblastoiden Zelllinien gemessen wird. Nevirapin hatte keine antivirale Aktivität in der Zellkultur gegen HIV-1-Isolate der Gruppe O oder HIV-2-Isolat.
Nevirapin in Kombination mit efavirenz zeigte eine starke antagonistische anti-HIV-1-Aktivität in-vitro - - - - und Krieg additiv zu antagonistisch mit dem Proteaseinhibitor Ritonavir oder dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid. Nevirapin zeigte additiv zur synergistischen Anti-HIV-1-Aktivität in Kombination mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir und Wirkstoff Wirkstoff tipranavir sowie dem NRTIs Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Sterben, sterben die Anti-HIV-1-Aktivität von Nevirapin wurde durch das Anti-HBV-Arzneimittel Adefovir und das Anti-HCV-Arzneimittel Ribavirin antagonisiert in-vitro - - - -.
Widerstand
HIV-1-Isolate mit reduzierter Anfälligkeit (100-250-fach) für Nevirapin treten in der Zellkultur auf. Sterben genotypische Analyse zeigte Mutationen im HIV-1-RT-Gen Y181C und / oder V106A in Abhängigkeit vom Virusstamm und der verwendeten Zelllinie. Die Zeit bis zum Auftreten der Nevirapinresistenz in der Zellkultur wurde nicht verändert, wenn die Selektion Nevirapin in Kombination mit mehreren anderen NNRTIs einschloss.
Sterben genotypische Analyse von Isolaten von antiretroviralen naÃve-Patienten mit virologischem Versagen (n=71), die Nevirapin 48 Wochen lang einmal täglich (n=25) oder zweimal täglich (n=46) in Kombination mit Lamivudin und Stavudin erhielten, zeigte, dass Isolieren von 8/25-und 23/46-Patienten jeweils eine oder mehrere der folgenden NNRTI-resistenzassoziierten Substitutionen enthielten:
Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L und m230l, sehr, sehr, sehr.
Kreuzwiderstand
In-vitro wurde ein rasches Auftreten von HIV-tapfer tapfer Stämmen beobachtet, die gegen NNRTIs kreuzresistent sind. Kreuzresistenz gegen Delavirdin und Efavirenz wird nach virologischem Versagen mit Nevirapin erwartet. Abhängig von den Ergebnissen des Resistenztests kann anschließend ein Etravirin-haltiges Regime angewendet werden. Eine Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und HIV-Proteaseinhibitoren, HIV-Integrase-Inhibitoren oder HIV-Inhibitoren ist unwahrscheinlich, da die beteiligten Enzymziele unterschiedlich sind. In ähnlicher Weise ist das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und NRTIs gering, da die Moleküle unterschiedliche Bindungsstellen an der umgekehrten Transkriptase aufweisen
Klinische Ergebnisse
Acriptaz wurde sowohl bei behandlungserfahren als auch bei behandlungserfahren Patienten untersucht.
Studien in der Behandlung naÃve Patienten
2NN-Studie
Die doppelte Nicht-Nukleosid-Studie 2 NN war eine randomisierte, offene, multizentrische prospektive Studie, in der die NNRTIs Nevirapin, Efavirenz und beide zusammen verabreichten Arzneimittel verglichen wurden.
1.216 antiretrovirale Therapie naÃve Patienten mit HIV-1-Plasma-RNA - > 5.000 Kopien / ml zu Studienbeginn wurden Acriptaz 400 mg einmal täglich, Acriptaz 200 mg zweimal täglich, Efavirenz 600 mg einmal täglich oder Acriptaz (400 mg) und Efavirenz (800 mg) einmal täglich sowie Stavudin und Lamivudin für 48 Wochen zugewiesen.
Der primäre Endpunkt, Behandlungsfehler, wurde als kleiner als 1 Protokoll definiert10 abnahme der Plasma-HIV-1-RNA in den ersten 12 Wochen oder zwei aufeinanderfolgende Messungen von mehr als 50 Kopien/ ml ab Woche 24 oder Fortschreiten der Krankheit.
Das Durchschnittsalter betrug 34 Jahre und etwa 64 % waren männliche Patienten, die mittlere CD4-Zellzahl betrug 170 und 190 Zellen pro mm3 in den Gruppen Acriptaz zweimal täglich bzw. efavirenz. Es gab keine signifikanten Unterschiede in den demografischen und baseline-Charakteristika zwischen den Behandlungsgruppen.
Der vorbestimmte primäre Wirksamkeitsvergleich Krieg zwischen dem Acriptaz zweimal täglich und den Efavirenz-Behandlungsgruppen.
Das zweimal tägliche Nevirapin-Regime und das Efavirenz-Regime unterschieden sich nicht signifikant (p=0,091) in Bezug auf die Wirksamkeit, gemessen anhand des Behandlungsversagens oder einer Komponente des Behandlungsversagens, einschließlich des virologischen Versagens.
Sterben gleichzeitige Anwendung von Nevirapin (400 mg) plus Efavirenz (800 mg) war mit der höchsten Häufigkeit klinischer unerwünschter Ereignisse und der höchsten Rate ein Behandlungsversagen (53, 1%) verbunden. Da das Regime von plus Nevirapin Efavirenz keine zusätzliche Wirksamkeit aufwies und mehr unerwünschte Ereignisse verursachte als jedes Arzneimittel separat, wird dieses Regime nicht empfohlen.
Zwanzig Prozent der Patienten, die Nevirapin zweimal täglich erhielten, und 18 % der Patienten, die Efavirenz zugewiesen wurden, hatten mindestens ein klinisches unerwünschtes Ereignis des Noten 3 oder 4. Klinische Hepatitis, die als klinisches unerwünschtes Ereignis gemeldet wurde, trat bei 10 auf (2.6 %) und 2 (0.5 %) Patienten in den Gruppen Nevirapin zweimal täglich bzw. Efavirenz. Der Anteil der Patienten mit mindestens einer leberassoziierten Labortoxizität des Noten 3 oder 4 betrug 8.3 % für nevirapin zweimal täglich und 4.5 % für efavirenz. Von den Patienten mit leberassoziierter Labortoxizität des Grad 3 oder 4 waren die mit Hepatitis-B-oder Hepatitis-C-Virus-koinfizierten Anteile 6.7 % und 20.0 % in der Nevirapin-Gruppe zweimal täglich, 5.6 % und 11.1 % in der efavirenz-Gruppe
2NN dreijährige Follow-up-Studie
Dies ist eine retrospektive multizentrische Studie, in der die 3-jährige antivirale Wirksamkeit von Acriptaz und Efavirenz in Kombination mit Stavudin und Lamivudin bei 2NN-Patienten von Woche 49 bis Woche 144 verglichen wurde. Patienten, die an der 2NN-Studie teilnahmen und in Woche 48, als die Studie geschlossen wurde und noch in der Studienklinik behandelt wurde, noch aktiv verfolgt wurden, wurden gebeten, an dieser Studie teilzunehmen. Primäre Studienendpunkte (prozentualer Anteil der Patienten mit Behandlungsfehlern) und sekundäre Studienendpunkte sowie Backbone-Therapie ähnlichen der ursprünglichen 2NN-Studie.
In dieser Studie wurde ein dauerhaftes Ansprechen auf Acriptaz für mindestens drei Jahre dokumentiert, und eine Äquivalenz innerhalb eines 10% - Bereichs zwischen Acriptaz 200 mg zweimal täglich und Efavirenz in Bezug auf Behandlungsversagen wurde nachgewiesen. Sowohl der primäre (p = 0, 92) als auch der sekundäre Endpunkt zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Efavirenz und Acriptaz 200 mg zweimal täglich.
Studien eine behandlungserfahren Patienten
NEFA-Studie
Sterben NEFA-Studie ist eine kontrollierte prospektive randomisierte Studie, in der Behandlungsoptionen für Patienten bewertet wurden, die von einem auf Proteaseinhibitoren (PI) basierenden Regime mit nicht nachweisbarer Belastung zu Acriptaz, Efavirenz oder Abacavir wechseln.
In der Studie wurden 460 Erwachsene, die zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und mindestens einen PI einnahmen und deren HIV-1-RNA-Plasmaspiegel in den letzten sechs Monaten mindestens 200 c/ml unterschritten hatten, nach dem Zufallsprinzip von der PI auf Acriptaz (155 Patienten), Efavirenz (156) oder Abacavir (149) umgestellt.
Der primäre Studienendpunkt Krieg, der Tod, das Fortschreiten des erworbenen Immunschwächesyndroms oder ein Anstieg der HIV-1-RNA-Spiegel auf 200 Kopien oder mehr pro Milliliter.
Nach 12 Wochen schätzt Kaplan-Meier sterben Wahrscheinlichkeit, den Endpunkt zu erreichen, in der Acriptaz-Gruppe auf 10%, in der Efavirenz-Gruppe auf 6% und in der Abacavir-Gruppe auf 13% (P=0, 10 nach einer Intention-to-Treat-Analyse).
Sterben Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse Krieg in der Abacavir-Gruppe signifikant niedriger (61 Patienten oder 41 %) als in der Nevirapin-Gruppe (83 Patienten oder 54 %) oder der Efavirenz-Gruppe (89 Patienten oder 57 %). Signifikant weniger Patienten in der Abacavir-Gruppe (9 Patienten oder 6 %) als in der Nevirapin-Gruppe (26 Patienten oder 17 %) oder der Efavirenz-Gruppe (27 Patienten oder 17 %) haben das Arzneimittel aufgrund unerwünschter Ereignisse abgesetzt.
Perinatale Übertragung
Es wurden zahlreiche Studien durchgeführt, in denen die Verwendung von Acriptaz in Bezug auf die perinatale Übertragung untersucht wurde, insbesondere HIVNET 012. Diese Studie zeigte eine signifikante Verringerung der Übertragung mit Einzeldosis Nevirapin (13.1 % (n = 310) in der Acriptaz Gruppe, gegenüber 25.1 % (n = 308) in der ultrakurzen Zidovudin-Gruppe (p = 0,,.00063)). Sterben Monotherapie mit Acriptaz wurde mit der Entwicklung einer NNRTI-Resistenz in Verbindung gebracht. Eine Einzeldosis Nevirapin bei Müttern oder Säuglingen kann zu einer verminderten Wirksamkeit führen, wenn bei diesen Patienten später innerhalb von 6 Wochen oder weniger ein HIV-Behandlungsschema mit Nevirapin eingeführt wird. Sterben Kombination anderer antiretroviraler Mittel mit Einzeldosis-Nevirapin kämpft das Auftreten einer Nevirapinresistenz. Wenn andere antiretrovirale Arzneimittel zugänglich sind, sollte das Acriptaz-Regime mit einer Einzeldosis mit zusätzlichen wirksamen antiretroviralen Arzneimitteln kombiniert werden (wie in den international anerkannten Richtlinien empfohlen).
Die klinische Relevanz dieser Daten in europäischen Populationen wurde nicht nachgewiesen. Darüber hinaus kann das Risiko einer Hepatotoxizität bei Mutter und Kunst nicht ausgeschlossen werden, wenn Acriptaz als Einzeldosis zur Verhinderung der vertikalen Übertragung einer HIV-1-Infektion angewendet wird.
Pädiatrische Bevölkerung
Ergebnisse einer 48-wöchigen Analyse der südafrikanischen Studie-BI-1100.1368 bestätigten, dass die 4/7 mg / kg und 150 mg / m2 nevirapin-Dosisgruppen waren gut verträglich und wirksam bei der Behandlung von antiretroviralen naiven pädiatrischen Patienten. In Woche 48 wurde für beide Dosisgruppen eine deutliche Verbesserung des CD4-Zellprozentsatzes beobachtet. Außerdem waren beide Dosierungsschemata wirksam bei der Verringerung der Viruslast. In diesem 48-wöchigen Studie keine unerwarteten Sicherheit waren sterben Befunde in beiden Dosisgruppen.
Absorption: Acriptaz wird nach oraler Verabreichung bei gesunden Freiwilligen und Erwachsenen mit HIV-1-Infektion leicht resorbiert (> 90%). Sterben, sterben die absolute Bioverfügbarkeit bei 12 gesunden Erwachsenen nach einmaliger Verabreichung betrug 93± 9% (mittlere SD) für eine 50-mg-Tablette und 91± 8% für eine Lösung zum Einnehmen. Peak plasma Acriptaz Konzentrationen von 2 ± 0.4 µg/ml (7.5 µM) wurden erreicht durch 4 Stunden nach einer einzelnen 200-mg-Dosis. Nach Mehrfachdosen scheinen sterben Acriptaz-Spitzenkonzentrationen linear im Dosisbereich von 200 bis 400 mg/Tag zuzunehmen. In der Literatur berichtete Daten von 20 HIV-infizierten Patienten deuten auf einen Steady-State-C hinmax von 5.74 µg/ml (5.00-7.44) und Cmin 3.73 µg/ml (3.20-5.08) mit einer AUC von 109.0 h*µg/ml (96.0-143.5) bei Patienten, die 200 mg Acriptaz Gebot. Andere veröffentlichte Daten stützen diese Schlussfolgerungen. Sterben Langzeitwirksamkeit scheint am wahrscheinlichsten bei Patienten zu sein, deren Acriptaz-Trogspiegel 3,5 µg/ml überschreiten.
Verteilung: Acriptaz ist lipophil und wird im Wesentlichen bei physiologischem pH-Wert nichtionisiert. Nach intravenöser Verabreichung eine gesunde Erwachsene betrug das Verteilungsvolumen (Vdss) von Acriptaz 1,21± 0,09 l/kg, Krieg darauf hindeutet, dass Acriptaz beim Menschen weit verbreitet ist. Acriptaz kreuzt leicht sterben Plazenta und kommt in der Muttermilch vor. Acriptaz ist zu etwa 60% an Plasmaproteine im Plasmakonzentrationsbereich von 1-10 µg/ml gebunden. Acriptaz-Konzentrationen in menschlicher Zerebrospinalflüssigkeit (n = 6) waren 45% (± 5%) der Konzentrationen im Plasma, dieses Verhältnis tritt auch also ungefähr gleich der Fraktion, die nicht ein Plasmaprotein gebunden ist.
Biotransformation und elimination: In vivo studien am Menschen und in-vitro - - - - studien mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Acriptaz über den Cytochrom-P450-Metabolismus (oxidativ) weitgehend zu mehreren hydroxylierten Metaboliten biotransformiert wird. In-vitro - - - - studien mit menschlichen Lebermikrosomen legen nahe, dass der oxidative Metabolismus von Acriptaz hauptsächlich durch Cytochrom-P450-Isozyme aus der CYP3A-Familie vermittelt wird, obwohl andere Isozyme eine untergeordnete Rolle spielen können. In einer Massenbilanz - / Ausscheidungsstudie eine acht gesunden männlichen Freiwilligen, die mit Acriptaz 200 mg zweimal täglich dosiert wurden, gefolgt von einer Einzeldosis von 50 mg 14C-Acriptaz, auch also ungefähr 91.4 ± 10.5% der radioaktiv markierten Dosis wurden mit Urin (81) zurückgewonnen.3 ± 11.1%), die den primären Ausscheidungsweg im Vergleich zu Fäkalien darstellen (10.1± 1.5%). Mehr als 80% der Radioaktivität im Urin bestand aus Glucuronidkonjugaten von hydroxylierten Metaboliten. Somit stellen der Cytochrom-P450-Metabolismus, die Glucuronidkonjugation und die Ausscheidung von glucuronidierten Metaboliten im Urin den primären Weg der Acriptaz-Biotransformation und Ausscheidung beim Menschen dar. Nur ein kleiner Teil (<5%) der Radioaktivität im Urin (<3% der Gesamtdosis) bestand aus der Stammverbindung, daher spielt sterben Nierenausscheidung eine untergeordnete Rolle bei der Beseitigung der Mutterverbindung.
Es wurde gezeigt, dass Acriptaz ein Induktor von metabolischen Enzymen des hepatischen Cytochrom-P450-tritt. Sterben Pharmakokinetik der Autoinduktion tritt durch einen etwa 1,5-bis 2-fachen Anstieg der scheinbaren oralen Clearance von Acriptaz gekennzeichnet, wenn die Behandlung von einer Einzeldosis auf zwei bis vier Wochen mit 200-400 mg/Tag fortgesetzt wird. Sterben Autoinduktion führt auch zu einer entsprechenden Abnahme der Halbwertszeit von Acriptaz in der Endphase im Plasma von etwa 45 Stunden (Einzeldosis) auf etwa 25-30 Stunden nach Mehrfachdosierung mit 200-400 mg/Tag.
Besondere Populationen:
Nierenfunktionsstörung: Sterben Einzeldosis-Pharmakokinetik von Acriptaz wurde bei 23 Probanden entweder mit leichter (50 ≤ CRCL < 80 ml/min), mäßiger (30 ≤ CRCL < 50 ml/min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CRCL < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) und 8 Probanden mit normaler Nierenfunktion (CRCL > 80 ml/min) verglichen.). Nierenfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer und schwer) führten zu keiner signifikanten Veränderung der Pharmakokinetik von Acriptaz. Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Dialyse benötigten, zeigten jedoch eine 43.5% ige Produktion der Acriptaz AUC über einen einzigen Expositionszeitraum. Es gab auch eine Akkumulation von Acriptaz-Hydroxymetaboliten im Plasma. Sterben Ergebnisse legen nahe, dass die Ergänzung der Acriptaz-Therapie mit einer zusätzlichen Dosis von 200 mg Acriptaz nach jeder Dialysebehandlung dazu beitragen würde, die Auswirkungen der Dialyse auf die Acriptaz-Clearance auszugleichen. Andernfalls benötigen Patienten mit CRCL > 20 ml / min keine Anpassung der Acriptaz-Dosierung.
Leberfunktionsstörung:Eine steady-state-Studie zum Vergleich von 46 Patienten mit
leicht (n=17: Ishak-Score 1-2),
Mittel (n=20, Ishak-Score)),
oder schwere (n=9, Ishak-Score 5-6, Child-Pugh A in 8 pts. für 1 Art-Pugh-Score nicht anwendbar)
Leberfibrose als Maß für Leberfunktionsstörungen wurde durchgeführt.
Sterben untersuchten Patienten erhielten eine antiretrovirale Therapie mit Acriptaz 200 mg zweimal täglich für mindestens 6 Wochen vor der pharmakokinetischen Probenahme mit einer mittleren Therapiedauer von 3, 4 Jahren. In dieser Studie wurden sterben pharmakokinetische Disposition von Acriptaz mit mehreren Dosen und sterben fünf oxidativen Metaboliten nicht verändert.
Etwa 15% dieser Patienten mit Leberfibrose hatten jedoch Acriptaz-Trogkonzentrationen über 9.000 ng / ml (2-fach des üblichen mittleren Trogs). Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten sorgfältig auf Hinweise auf arzneimittelinduzierte Toxizität überwacht werden.
In einer 200 mg Acriptaz-Einzeldosis-pharmakokinetischen Studie eines HIV-negativen Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4) wurde bei einem Child-Pugh-B-Patienten mit Aszites ein signifikanter Anstieg der AUC von Acriptaz beobachtet Aszitpatienten mit Aszites, Krieg darauf hindeutet, dass bei Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion und Aszites das Risiko besteht, Acriptaz im systemischen Kreislauf anzusammeln. Da Acriptaz bei Mehrfachdosierung einen eigenen Metabolismus induziert, spiegelt diese Einzeldosisstudie möglicherweise nicht die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik mit mehreren Dosen breiter.
In der multinationalen 2NN-Studie wurde eine populationspharmakokinetische Substudy von 1.077 Patienten durchgeführt, einem der 391 Frauen teilnahmen. Weibliche Patienten zeigten eine 13,8% geringere Clearance von Acriptaz als männliche Patienten. Dieser Unterschied wird nicht als klinisch relevant ist. Da weder das Körpergewicht noch der Body-Mass-Index (BMI) Einfluss auf die Clearance von Acriptaz hatten, kann der Effekt des Geschlechts nicht durch die Körpergröße erklärt werden. Sterben Pharmakokinetik von Acriptaz bei HIV-1-infizierten Erwachsenen scheint sich nicht mit dem Alter (Bereich 19-68 Jahre) oder der Rasse (Schwarz, hispanisch oder kaukasisch) zu ändern. Acriptaz wurde nicht speziell bei Patienten über 65 Jahren untersucht.
Pädiatrische Bevölkerung
Sterben Daten zur Pharmakokinetik von Acriptaz stammen aus zwei Hauptquellen: einer 48-wöchigen pädiatrischen Studie in Südafrika (BI 1100.1368) mit 123 HIV-1-positiven, antiretroviralen naÃve-Patienten im Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren und einer konsolidierten Analyse von fünf Protokollen der pädiatrischen AIDS Clinical Trials Group (PACTG) mit 495 Patienten im Alter von 14 Tagen bis 19 Jahren.
Pharmakokinetische Daten ein 33 Patienten (Altersspanne 0,77 - 13,7 Jahre) in der intensiven Probenahmegruppe zeigten, dass die Clearance von Acriptaz mit zunehmendem Alter in einer Weise zunahm, die mit zunehmender Körperoberfläche konsistent Krieg. Dosierung von Acriptaz bei 150 mg/m2 GEBOT (nach einer zweiwöchigen Einleitung bei 150 mg / m2 QD) erzeugte geometrische mittlere oder mittlere Trog-Acriptaz-Konzentrationen zwischen 4-6 µg / ml (wie aus Daten für Erwachsene angegeben). Darüber hinaus waren sterben beobachteten Trog-Acriptaz-Konzentrationen zwischen den beiden Methoden vergleichbar.
Sterben konsolidierte Analyse der Protokolle 245, 356, 366, 377 und 403 der pädiatrischen AIDS Clinical Trials Group (PACTG) ermöglichte die Bewertung von pädiatrischen Patienten unter 3 Wochen (n=17), die an diesen PACTG-Studien teilnahmen. Sterben beobachteten Plasma-Acriptaz-Konzentrationen lagen innerhalb des bei Erwachsenen und dem Rest der pädiatrischen Bevölkerung beobachteten Bereichs, waren jedoch zwischen den Patienten, insbesondere im zweiten Lebensmonat, variabler.
Es wurde gezeigt, dass Acriptaz-Tabletten und Suspensionen zum Einnehmen in Dosen von bis zu 200 mg vergleichsweise bioverfügbar und austauschbar sind.
Absorption: Nevirapin wird nach oraler Verabreichung bei gesunden Freiwilligen und bei Erwachsenen mit HIV-1-Infektion leicht resorbiert (> 90%). Sterben, sterben die absolute Bioverfügbarkeit bei 12 gesunden Erwachsenen nach einmaliger Verabreichung betrug 93± 9 % (mittlere SD) für eine 50-mg-Tablette und 91± 8% für eine Lösung zum Einnehmen. Spitzen-Plasma-Nevirapin-Konzentrationen von 2 ± 0,4 µg / ml (7,5 µM) wurden nach 4 Stunden nach einer Einzeldosis von 200 mg erreicht. Nach Mehrfachdosen scheinen sterben Spitzenkonzentrationen von Nevirapin linear im Dosisbereich von 200 bis 400 mg/Tag zuzunehmen. Daten, die in der Literatur von 20 HIV-infizierten Patienten berichtet wurden, deuten auf einen Steady-State-C hinmax von 5.74 µg/ml (5.00-7.44) und Cmin 3.73 µg/ml (3.20-5.08) mit einer AUC von 109.0 h*µg / ml (96,0-143,5) bei Patienten unter 200 mg Nevirapin bid. Andere veröffentlichte Daten stützen diese Schlussfolgerungen. Sterben Langzeitwirksamkeit scheint am wahrscheinlichsten bei Patienten zu sein, deren Nevirapin-Trogspiegel 3,5 µg/ml überschreiten.
Verteilung: Nevirapin ist lipophil und wird im Wesentlichen bei physiologischem pH-Wert nichtionisiert. Nach intravenöser Verabreichung eine gesunde Erwachsene betrug das Verteilungsvolumen (Vdss) von Nevirapin 1,21± 0,09 l/kg, Krieg darauf hindeutet, dass Nevirapin beim Menschen weit verbreitet ist. Nevirapin überquert leicht sterben Plazenta und kommt in der Muttermilch vor. Nevirapin ist zu etwa 60% an Plasmaproteine im Plasmakonzentrationsbereich von 1-10 µg/ml gebunden. Nevirapin-Konzentrationen in menschlicher Zerebrospinalflüssigkeit (n = 6) waren 45% (± 5 %) der Konzentrationen im Plasma, dieses Verhältnis tritt auch also ungefähr gleich der Fraktion, die nicht ein Plasmaprotein gebunden ist.
Biotransformation und elimination: In vivo studien am Menschen und in-vitro - - - - studien mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Nevirapin über den Cytochrom-P450-Metabolismus (oxidativ) weitgehend zu mehreren hydroxylierten Metaboliten biotransformiert wird. In-vitro - - - - studien mit menschlichen Lebermikrosomen legen nahe, dass der oxidative Metabolismus von Nevirapin hauptsächlich durch Cytochrom-P450-Isozyme aus der CYP3A-Familie vermittelt wird, obwohl andere Isozyme eine untergeordnete Rolle spielen können. In einer Massenbilanz - / Ausscheidungsstudie eine acht gesunden männlichen Freiwilligen, die mit Nevirapin 200 mg zweimal täglich, gefolgt von einer Einzeldosis von 50 mg 14C-Nevirapin, in einen stabilen Zustand dosiert wurden, auch also ungefähr 91.4 ± 10.5 % der radioaktiv markierten Dosis wurden mit Urin (81) zurückgewonnen.3 ± 11.1 %), die den primären Ausscheidungsweg im Vergleich zu Fäkalien darstellen (10.1± 1.5 %). Mehr als 80 % der Radioaktivität im Urin bestand aus Glucuronidkonjugaten von hydroxylierten Metaboliten. Somit stellen der Cytochrom-P450-Metabolismus, die Glucuronidkonjugation und die Ausscheidung von glucuronidierten Metaboliten im Urin den primären Weg der Nevirapin-Biotransformation und Ausscheidung beim Menschen dar. Nur ein kleiner Teil (<5 %) der Radioaktivität im Urin (<3% der Gesamtdosis) bestand aus der Stammverbindung, daher spielt sterben Nierenausscheidung eine untergeordnete Rolle bei der Beseitigung der Mutterverbindung
Es wurde gezeigt, dass Nevirapin ein Produkt von Leberzytochrom P450-Stoffwechselenzymen tritt. Sterben Pharmakokinetik der Autoinduktion tritt durch einen etwa 1,5-bis 2-fachen Anstieg der scheinbaren oralen Clearance von Nevirapin gekennzeichnet, wenn die Behandlung von einer Einzeldosis auf zwei bis vier Wochen mit 200-400 mg/Tag fortgesetzt wird. Sterben Autoinduktion führt auch zu einer entsprechenden Abnahme der Halbwertszeit der Endphase von Nevirapin im Plasma von etwa 45 Stunden (Einzeldosis) auf etwa 25-30 Stunden nach Mehrfachdosierung mit 200-400 mg/Tag.
Nierenfunktionsstörung: Sterben Einzeldosis-Pharmakokinetik von Nevirapin wurde bei 23 Patienten entweder mit leichter (50 ≤ CRCL < 80 ml/min), mäßiger (30 ≤ CRCL < 50 ml/min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CRCL < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) und 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CRCL > 80 ml/min) verglichen.). Nierenfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer und schwer) führten zu keiner signifikanten Veränderung der Pharmakokinetik von Nevirapin. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Dialyse benötigten, zeigten jedoch eine 43.5% ige Produktion der Nevirapin-AUC über einen einzigartigen Expositionszeitraum. Es gab auch eine Akkumulation von Nevirapinhydroxymetaboliten im Plasma. Sterben Ergebnisse legen nahe, dass die Ergänzung der Nevirapin-Therapie mit einer zusätzlichen Dosis von 200 mg Acriptaz nach jeder Dialysebehandlung dazu beitragen würde, die Auswirkungen der Dialyse auf die Nevirapin-Clearance auszugleichen. Andernfalls benötigen Patienten mit CRCL > 20 ml / min keine Anpassung der Nevirapin-Dosierung.
Leberfunktionsstörung:Eine stationäre Studie zum Vergleich von 46 Patienten mit
leicht (n=17: Ishak-Score 1-2),
Mittel (n=20, Ishak-Score)),
oder schwere (n=9, Ishak-Score 5-6, Child-Pugh A in 8 pts. für 1 Art-Pugh-Score nicht anwendbar)
Leberfibrose als Maß für Leberfunktionsstörungen wurde durchgeführt.
Sterben untersuchten Patienten erhielten eine antiretrovirale Therapie mit Acriptaz 200 mg zweimal täglich für mindestens 6 Wochen vor der pharmakokinetischen Probenahme mit einer mittleren Therapiedauer von 3, 4 Jahren. In dieser Studie wurden sterben pharmakokinetische Disposition von Nevirapin mit mehreren Dosen und sterben fünf oxidativen Metaboliten nicht verändert.
Etwa 15 % dieser Patienten mit Leberfibrose wiesen jedoch Nevirapin-Trogkonzentrationen über 9.000 ng/ml auf (2-fach der übliche mittlere Trog). Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten sorgfältig auf Hinweise auf arzneimittelinduzierte Toxizität überwacht werden.
In einer 200 mg Nevirapin-Einzeldosis-pharmakokinetischen Studie mit HIV-negativen Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4) wurde bei einem Child-Pugh-B-Patienten mit Aszites ein signifikanter Anstieg der AUC von Nevirapin beobachtet Aszites deutet darauf hin, dass Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion und Aszites das Risiko haben, Nevirapin im systemischen Kreislauf anzusammeln. Da Nevirapin seinen eigenen Stoffwechsel mit Mehrfachdosierung induziert, spiegelt diese Einzeldosisstudie möglicherweise nicht die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik mit mehreren Dosen breiter
Geschlecht und ältere Menschen
In der multinationalen 2NN-Studie wurde eine populationspharmakokinetische Substudy von 1.077 Patienten durchgeführt, die 391 Frauen umfasste. Weibliche Patienten zeigten eine 13.8% geringere Clearance von Nevirapin als bei männlichen Patienten. Dieser Unterschied wird nicht als klinisch relevant. Da weder das Körpergewicht noch der Body-Mass-Index (BMI) Einfluss auf die Clearance von Nevirapin hatten, kann der Effekt des Geschlechts nicht durch die Körpergröße erklärt werden. Sterben Pharmakokinetik von Nevirapin bei HIV-1-infizierten Erwachsenen scheint sich nicht mit dem Alter (Bereich 19-68 Jahre) oder der Rasse (Schwarz, hispanisch oder kaukasisch) zu ändern). Nevirapin wurde nicht speziell bei Patienten über 65 Jahren untersucht
Pädiatrische Bevölkerung
Sterben Daten zur Pharmakokinetik von Nevirapin stammen aus zwei Hauptquellen: einer 48-wöchigen pädiatrischen Studie in Südafrika (BI 1100.1368) mit 123 HIV-1-positiven, antiretroviralen Navepatienten im Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren und einer konsolidierten Analyse von fünf Protokollen der pädiatrischen AIDS Clinical Trials Group (PACTG) mit 495 Patienten im Alter von 14 Tagen bis 19 Jahren.
Pharmakokinetische Daten ein 33 Patienten (Altersbereich 0,77 - 13,7 Jahre) in der intensiven Probenahmegruppe zeigten, dass die Clearance von Nevirapin mit zunehmendem Alter in einer Weise zunahm, die mit zunehmender Körperoberfläche konsistent Krieg. Dosierung von nevirapin bei 150 mg/m2 GEBOT (nach einer zweiwöchigen Einleitung bei 150 mg / m2 QD) erzeugte geometrische mittlere oder mittlere Trog-Nevirapin-Konzentrationen zwischen 4-6 µg / ml (wie aus Daten für Erwachsene angegeben). Darüber hinaus waren sterben beobachteten Trog-Nevirapin-Konzentrationen zwischen den beiden Methoden vergleichbar.
Sterben konsolidierte Analyse der Protokolle 245, 356, 366, 377 und 403 der pädiatrischen AIDS Clinical Trials Group (PACTG) ermöglichte die Bewertung von pädiatrischen Patienten unter 3 Wochen (n=17), die an diesen PACTG-Studien teilnahmen. Sterben beobachteten Plasma-Nevirapin-Konzentrationen lagen innerhalb des bei Erwachsenen und dem Rest der pädiatrischen Bevölkerung beobachteten Bereichs, waren jedoch zwischen den Patienten, insbesondere im zweiten Lebensmonat, variabler.
Virostatika zur systemischen Anwendung, Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code J05AG01.
Nichtklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen außer denen, die in klinischen Studien auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholten Dosen und Genotoxizität beobachtet wurden. In Karzinogenitätsstudien induziert Acriptaz Lebertumoren bei Ratten und Mäusen. Diese Ergebnisse hängen höchstwahrscheinlich damit zusammen, dass Acriptaz ein starker Induktor von Leberenzymen ist und nicht auf eine genotoxische Wirkungsweise zurückzuführen ist. In reproduktionstoxikologischen Studien wurde bei Ratten ein Hinweis auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit beobachtet.
Nichtklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen außer denen, die in klinischen Studien auf der Grundlage konventioneller Studien zu Sicherheit, Pharmakologie, Toxizität bei wiederholten Dosen und Genotoxizität beobachtet wurden. In Karzinogenitätsstudien Nevirapin induziert Lebertumoren bei Ratten und Mäusen. Diese Ergebnisse hängen höchstwahrscheinlich damit zusammen, dass Nevirapin ein starker Induktor von Leberenzymen ist und nicht auf eine genotoxische Wirkungsweise zurückzuführen ist.
Nicht anwendbar.
Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.
However, we will provide data for each active ingredient