Abretia

Aufmerksamkeitsdefizit - / Hyperaktivitätsstörung (ADHS)

Abretia ist zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (ADHS) indiziert.

Die Wirksamkeit von Abretia-Kapseln wurde in sieben klinischen Studien bei ambulanten Patienten mit ADHS festgestellt: vier 6-bis 9-wöchige Studien bei pädiatrischen Patienten (6 bis 18 Jahre), zwei 10-wöchige Studien bei Erwachsenen und eine erhaltungsstudie in der Pädiatrie (6 bis 15 Jahre).

Diagnostische Überlegungen

Eine Diagnose von ADHS (DSM-IV) impliziert das Vorhandensein von hyperaktiv-impulsiven oder unaufmerksamen Symptomen, die eine Beeinträchtigung verursachen und vor dem 7.Lebensjahr vorhanden waren. Die Symptome müssen anhaltend sein, schwerwiegender sein als gewöhnlich bei Personen mit vergleichbarem Entwicklungsstand, klinisch signifikante Beeinträchtigungen verursachen, Z. B. in der sozialen, akademischen oder beruflichen Funktion, und müssen in 2 oder mehr Umgebungen vorhanden sein, Z. Schule (oder Arbeit) und zu Hause. Die Symptome dürfen nicht besser durch eine andere psychische Störung erklärt werden.

Die spezifische ätiologie von ADHS ist unbekannt, und es gibt keinen einzigen diagnostischen test. Eine adäquate Diagnose erfordert den Einsatz nicht nur medizinischer, sondern auch spezieller psychologischer, Pädagogischer und sozialer Ressourcen. Das lernen kann beeinträchtigt sein oder nicht. Die Diagnose muss auf einer vollständigen Anamnese und Bewertung des Patienten basieren und nicht nur auf dem Vorhandensein der erforderlichen Anzahl von DSM-IV-Merkmalen.

Für den Unaufmerksamen Typ müssen mindestens 6 der folgenden Symptome mindestens 6 Monate andauern: mangelnde Aufmerksamkeit für details/unvorsichtige Fehler, mangelnde anhaltende Aufmerksamkeit, schlechter Zuhörer, Nichtbeachtung von Aufgaben, schlechte Organisation, vermeidet Aufgaben, die anhaltende geistige Anstrengung erfordern, verliert Dinge, leicht abgelenkt, vergesslich. Für den Hyperaktiv-Impulsiven Typ müssen mindestens 6 der folgenden Symptome mindestens 6 Monate andauern: zappeln/Winden, Sitz verlassen, unangemessenes laufen/klettern, Schwierigkeiten mit ruhigen Aktivitäten,“auf dem Sprung,” übermäßiges reden, blurting Antworten, kann’t warten, drehen, aufdringlich. Für eine Kombinierte Typdiagnose müssen sowohl unaufmerksame als auch hyperaktiv-impulsive Kriterien erfüllt sein.

Notwendigkeit eines Umfassenden Behandlungsprogramms

Abretia ist als integraler Bestandteil eines gesamtbehandlungsprogramms für ADHS indiziert, das andere Maßnahmen (psychologische, pädagogische, soziale) für Patienten mit diesem Syndrom umfassen kann. Eine medikamentöse Behandlung ist möglicherweise nicht für alle Patienten mit diesem Syndrom indiziert. Die medikamentöse Behandlung ist nicht für den Patienten vorgesehen, der Symptome aufweist, die auf Umweltfaktoren und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschließlich Psychosen, zurückzuführen sind. Eine angemessene bildungsplatzierung ist bei Kindern und Jugendlichen mit dieser Diagnose unerlässlich und psychosoziale intervention ist oft hilfreich. Wenn Abhilfemaßnahmen allein nicht ausreichen, hängt die Entscheidung, Medikamente zur medikamentösen Behandlung zu verschreiben, vom Arzt ab’s Beurteilung der chronizität und schwere des Patienten’s Symptome.

Akutbehandlung

Dosierung von Kindern Und Jugendlichen bis 70 kg Körpergewicht

0,5 mg/kg eingeleitet und nach mindestens 3 Tagen auf eine zielgesamttagesdosis von etwa 1,2 mg/kg erhöht werden, die entweder als einzelne Tagesdosis am morgen oder als gleichmäßig verteilte Dosen am morgen und am späten Nachmittag/frühen Abend verabreicht wird. Bei Dosen über 1, 2 mg/kg/Tag wurde kein zusätzlicher nutzen nachgewiesen.

Die tägliche Gesamtdosis bei Kindern und Jugendlichen sollte 1,4 mg/kg oder 100 mg nicht überschreiten, je nachdem, was weniger ist.

Dosierung von Kindern Und Jugendlichen Über 70 kg Körpergewicht und Erwachsenen

Abretia sollte mit einer täglichen Gesamtdosis von 40 mg begonnen und nach mindestens 3 Tagen auf eine tägliche zieldosis von ungefähr 80 mg erhöht werden, die entweder als tägliche Einzeldosis am morgen oder als gleichmäßig verteilte Dosen am morgen und am späten Nachmittag/frühen Abend verabreicht wird. Nach 2 bis 4 weiteren Wochen kann die Dosis bei Patienten, die kein optimales ansprechen erreicht haben, auf maximal 100 mg erhöht werden. Es gibt keine Daten, die eine erhöhte Wirksamkeit bei höheren Dosen.

Die empfohlene maximale tägliche Gesamtdosis bei Kindern und Jugendlichen über 70 kg und Erwachsenen beträgt 100 mg.

Wartung/Erweiterte Behandlung

Es wird allgemein vereinbart, dass eine pharmakologische Behandlung von ADHS für längere Zeiträume erforderlich sein kann. Der Vorteil der Aufrechterhaltung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 6-15 Jahren) mit ADHS bei Abretia nach erreichen eines Ansprechens in einem Dosisbereich von 1, 2 bis 1, 8 mg/kg/Tag wurde in einer kontrollierten Studie nachgewiesen. Patienten, die in der Erhaltungsphase Abretisiert wurden, wurden im Allgemeinen mit der gleichen Dosis fortgesetzt, die verwendet wurde, um ein ansprechen in der open-label-phase zu erreichen. Der Arzt, der sich für längere Zeit für die Anwendung von Abretia entscheidet, sollte die langfristige Nützlichkeit des Arzneimittels für den einzelnen Patienten regelmäßig neu bewerten.

Allgemeine Dosierinformationen

Abretia kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Abretia kann ohne Verjüngung abgebrochen werden.

Abretia Kapseln sind nicht zum öffnen gedacht, Sie sollten ganz eingenommen werden.

Die Sicherheit von Einzeldosen über 120 mg und täglichen gesamtdosen über 150 mg wurde nicht systematisch bewertet.

Dosierung in Bestimmten Populationen

Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei ADHS-Patienten mit Leberinsuffizienz (HI) wird eine Dosisanpassung wie folgt empfohlen: bei Patienten mit mäßigem HI (Child-Pugh-Klasse B) sollten die anfangs-und zieldosen auf 50% der normalen Dosis reduziert werden (für Patienten ohne HI). Bei Patienten mit schwerer HI (Child-Pugh-Klasse C) sollten die Anfangsdosis und die zieldosen auf 25% des normalwerts reduziert werden.

Dosisanpassung Zur Anwendung Mit einem Starken CYP2D6-Inhibitor Oder Bei Patienten mit Bekanntem CYP2D6-PMs

Bei Kindern und Jugendlichen bis 70 kg Körpergewicht, denen starke CYP2D6-Inhibitoren verabreicht wurden, Z. B. Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin, oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass Sie CYP2D6-PMs sind, sollte die Abretion mit 0, 5 mg/kg/Tag eingeleitet und nur auf die übliche zieldosis von 1, 2 mg/kg/Tag erhöht werden, wenn sich die Symptome nach 4 Wochen nicht bessern und die Anfangsdosis gut vertragen wird.

Bei Kindern und Jugendlichen über 70 kg Körpergewicht und Erwachsenen, denen starke CYP2D6-Hemmer verabreicht wurden, Z. B. Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin, sollte die Abretion mit 40 mg/Tag begonnen und nur auf die übliche zieldosis von 80 mg/Tag erhöht werden, wenn sich die Symptome nach 4 Wochen nicht bessern und die Anfangsdosis gut vertragen wird.

Überempfindlichkeit

Abretia ist bei Patienten kontraindiziert, von denen bekannt ist, dass Sie überempfindlich gegen atomoxetin oder andere Bestandteile des Produkts sind.

Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI)

Abretia sollte nicht mit einem MAOI oder innerhalb von 2 Wochen nach absetzen eines MAOI eingenommen werden. Die Behandlung mit einem MAOI sollte nicht innerhalb von 2 Wochen nach absetzen der Abretia begonnen werden. Bei anderen Arzneimitteln, die die monoaminkonzentrationen im Gehirn beeinflussen, gab es Berichte über schwerwiegende, manchmal tödliche Reaktionen (einschließlich Hyperthermie, Starrheit, Myoklonus, autonome Instabilität mit möglichen schnellen Schwankungen der Vitalfunktionen und psychischen Statusänderungen, zu denen extreme Erregung gehört, die zu delirium und Koma führt), wenn Sie in Kombination mit einem MAOI eingenommen werden.. Einige Fälle mit Merkmalen, die dem malignen neuroleptischen Syndrom ähneln. Solche Reaktionen können auftreten, wenn diese Medikamente gleichzeitig oder in unmittelbarer Nähe verabreicht werden.

Engwinkelglaukom

In klinischen Studien war die Anwendung von Abretia mit einem erhöhten mydriaserisiko verbunden, weshalb die Anwendung bei Patienten mit Engwinkelglaukom nicht empfohlen wird.

Phäochromozytom

Schwerwiegende Reaktionen, einschließlich erhöhter Blutdruck und Tachyarrhythmie, wurden bei Patienten mit Phäochromozytom oder einer Vorgeschichte von Phäochromozytom, die eine Abretion erhielten, berichtet. Daher sollte Abretia nicht von Patienten mit Phäochromozytom oder Phäochromozytom in der Vorgeschichte eingenommen werden.

Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Abretia sollte nicht bei Patienten mit schweren Herz-oder Gefäßerkrankungen angewendet werden, deren Zustand sich voraussichtlich verschlechtern würde, wenn Sie einen klinisch wichtigen Anstieg des Blutdrucks oder der Herzfrequenz erfahren (Z. B. 15 bis 20 mm Hg Blutdruck oder 20 Schläge pro minute Herzfrequenz)..

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt

VORSICHTSMAßNAHMEN

Suizidgedanken

Abretia erhöhte das Risiko für Suizidgedanken in Kurzzeitstudien bei Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeitsdefizit - / Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Gepoolte Analysen von kurzfristigen (6 bis 18 Wochen) placebokontrollierten Studien mit Abretia bei Kindern und Jugendlichen haben ein höheres Risiko für Suizidgedanken früh während der Behandlung bei Patienten mit Abretia ergeben. Es gab insgesamt 12 Studien (11 bei ADHS und 1 bei enuresis) mit über 2200 Patienten (darunter 1357 Patienten, die Abretia erhielten, und 851, die placebo erhielten). Das Durchschnittliche Risiko für Suizidgedanken bei Patienten, die Abretia erhielten, Betrug 0.4% (5/1357 Patienten), verglichen mit keinem bei placebo-behandelten Patienten. Es gab 1 Selbstmordversuch unter diesen ungefähr 2200 Patienten, der bei einem mit Abretia behandelten Patienten auftrat. in diesen versuchen traten Keine Selbstmorde auf. Alle Reaktionen traten bei Kindern ab 12 Jahren auf. Alle Reaktionen traten während des ersten behandlungsmonats auf. Es ist nicht bekannt, ob sich das Risiko einer Selbstmordgedanken bei pädiatrischen Patienten auf eine längerfristige Anwendung erstreckt. Eine ähnliche Analyse bei Erwachsenen Patienten, die mit Abretia wegen ADHS oder schwerer depressiver Störung (MDD) behandelt wurden, ergab kein erhöhtes Risiko für Selbstmordgedanken oder-Verhalten im Zusammenhang mit der Anwendung von Abretia.

Alle pädiatrischen Patienten, die mit Abretia behandelt werden, sollten angemessen überwacht und engmaschig auf klinische Verschlechterung, Suizidalität und ungewöhnliche Verhaltensänderungen beobachtet werden, insbesondere während der ersten Monate einer medikamentösen Therapie oder zu Zeiten von dosisänderungen, entweder erhöht oder verringert.

Die folgenden Symptome wurden bei Abretia berichtet: Angstzustände, Unruhe, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisie (Psychomotorische Unruhe), Hypomanie und Manie. Obwohl kein Kausalzusammenhang zwischen dem auftreten solcher Symptome und dem auftreten von suizidalen Impulsen hergestellt wurde, besteht die Sorge, dass solche Symptome Vorläufer für aufkommende Suizidalität darstellen können. Daher sollten Patienten, die mit Abretia behandelt werden, auf das auftreten solcher Symptome beobachtet werden.

Bei Patienten, bei denen eine aufkommende Suizidalität oder Symptome auftreten, die Vorläufer einer aufkommenden Suizidalität sein können, sollte eine änderung des therapieschemas in Betracht gezogen werden, einschließlich möglicherweise das absetzen der Medikation, insbesondere wenn diese Symptome schwerwiegend oder abrupt auftreten oder nicht Teil des Patienten waren’ s präsentiert Symptome.

Familien und Pflegepersonen von pädiatrischen Patienten, die mit Abretia behandelt werden, sollten darüber informiert werden, dass Patienten auf das auftreten von Unruhe, Reizbarkeit, ungewöhnlichen Verhaltensänderungen und den anderen oben beschriebenen Symptomen sowie auf das auftreten von Suizidalität überwacht und solche Symptome sofort an Gesundheitsdienstleister gemeldet werden müssen. Eine solche überwachung sollte die tägliche Beobachtung durch Familien und Betreuer umfassen.

Schwere Leberverletzung

Postmarketing-Berichte deuten darauf hin, dass Abretia schwere Leberschäden verursachen kann. Obwohl in klinischen Studien mit etwa 6000 Patienten keine Anzeichen einer leberverletzung festgestellt wurden, gab es seltene Fälle von klinisch signifikanten leberverletzungen, die als wahrscheinlich oder möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Abretien bei postmarketing-Erfahrungen angesehen wurden. Seltene Fälle von Leberversagen wurden ebenfalls berichtet, einschließlich eines falls, der zu einer Lebertransplantation führte. Aufgrund der wahrscheinlichen unterberichterstattung ist es unmöglich, eine genaue Schätzung der tatsächlichen Häufigkeit dieser Reaktionen vorzunehmen. Gemeldete Fälle von Leberschäden traten innerhalb von 120 Tagen nach Beginn der atomoxetin in der Mehrzahl der Fälle und einige Patienten mit deutlich erhöhten Leberenzymen [>20 X Obergrenze der normalen (ULN)] und Gelbsucht mit signifikant erhöhten bilirubinspiegel (>2 X ULN), gefolgt von Erholung auf atomoxetin absetzen. Bei einem Patienten trat eine leberverletzung, die sich durch erhöhte Leberenzyme bis zu 40 X ULN und Gelbsucht mit bilirubin bis zu 12 X ULN manifestierte, bei einer erneuten Behandlung wieder auf, und es folgte eine Genesung nach absetzen des Arzneimittels, die den Nachweis lieferte, dass Abretia wahrscheinlich die leberverletzung verursachte. Solche Reaktionen können mehrere Monate nach Beginn der Therapie auftreten, aber laboranomalien können sich mehrere Wochen nach absetzen des Arzneimittels weiter verschlechtern. Der oben beschriebene patient erholte sich von seiner leberverletzung und benötigte keine Lebertransplantation.

Abretia sollte bei Patienten mit Gelbsucht oder labornachweisen einer leberverletzung abgesetzt und nicht neu gestartet werden. Labortests zur Bestimmung der leberenzymspiegel sollten beim ersten symptom oder Anzeichen einer leberfunktionsstörung durchgeführt werden (Z. B. Juckreiz, dunkler Urin, Gelbsucht, Zärtlichkeit des rechten oberen Quadranten oder ungeklärt “Grippe wie” Symptome).

Schwerwiegende Kardiovaskuläre Ereignisse

Plötzlicher Tod Und Vorbestehende Strukturelle Herzanomalien Oder Andere Schwerwiegende Herzprobleme

Kinder und Jugendliche

Ein plötzlicher Tod wurde in Verbindung mit einer atomoxetin-Behandlung in üblichen Dosen bei Kindern und Jugendlichen mit strukturellen herzanomalien oder anderen schwerwiegenden Herzproblemen berichtet. Obwohl einige schwerwiegende Herzprobleme allein ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Tod Bergen, sollte atomoxetin im Allgemeinen nicht bei Kindern oder Jugendlichen mit bekannten schwerwiegenden strukturellen herzanomalien, Kardiomyopathie, schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen oder anderen schwerwiegenden Herzproblemen angewendet werden, die eine erhöhte Anfälligkeit für die noradrenergen Wirkungen von atomoxetin zur Folge haben können.

Erwachsene

Plötzliche Todesfälle, Schlaganfall und Myokardinfarkt wurden bei Erwachsenen berichtet, die atomoxetin in üblichen Dosen für ADHS einnehmen. Obwohl die Rolle von atomoxetin in diesen Fällen für Erwachsene ebenfalls unbekannt ist, besteht bei Erwachsenen eine größere Wahrscheinlichkeit als bei Kindern, dass schwerwiegende strukturelle herzanomalien, Kardiomyopathie, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, Erkrankungen der Herzkranzgefäße oder andere schwerwiegende Herzprobleme auftreten. Es sollte erwogen werden, Erwachsene mit klinisch signifikanten herzanomalien nicht zu behandeln.

Beurteilung des Kardiovaskulären Status Bei Patienten, die mit atomoxetin Behandelt werden

Kinder, Jugendliche oder Erwachsene, die zur Behandlung mit atomoxetin in Betracht gezogen werden, sollten eine sorgfältige Vorgeschichte (einschließlich der Beurteilung einer Familienanamnese mit plötzlichem Tod oder ventrikulärer Arrhythmie) und eine körperliche Untersuchung zur Beurteilung des Vorhandenseins einer Herzerkrankung haben und eine weitere herzbewertung erhalten, wenn die Befunde auf eine solche Erkrankung hindeuten (e.g., Elektrokardiogramm und Echokardiogramm). Patienten, die während der atomoxetin-Behandlung Symptome wie Schmerzen in der Brust, ungeklärte Synkope oder andere Symptome entwickeln, die auf eine Herzerkrankung hindeuten, sollten sich einer sofortigen herzuntersuchung Unterziehen.

Auswirkungen Auf Blutdruck Und Herzfrequenz

Abretia sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, deren zugrunde liegende Erkrankungen durch blutdruckerhöhungen oder Herzfrequenzen wie bestimmte Patienten mit Bluthochdruck, Tachykardie oder kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen verschlimmert werden können. Es sollte nicht bei Patienten mit schweren Herz-oder Gefäßerkrankungen angewendet werden, von denen erwartet wird, dass Sie sich verschlechtern, wenn der Blutdruck oder die Herzfrequenz klinisch signifikant ansteigen. Puls und Blutdruck sollten zu Studienbeginn nach Erhöhung der Abretiedosis und periodisch während der Therapie gemessen werden, um mögliche klinisch wichtige Erhöhungen festzustellen.

Die folgende Tabelle enthält Kurzfristige, placebokontrollierte klinische Studiendaten für die Anteile von Patienten mit einem Anstieg von: diastolischer Blutdruck & ge;15 mm Hg; systolischer Blutdruck ≥20 mm Hg; Herzfrequenz größer oder gleich 20 bpm, sowohl in der pädiatrischen als auch in der Erwachsenen Bevölkerung (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1_a

In placebokontrollierten registrierungsstudien mit pädiatrischen Patienten wurde Tachykardie als unerwünschtes Ereignis für 0, 3% (5/1597) dieser Abretiepatienten im Vergleich zu 0% (0/934) dieser placebopatienten identifiziert. Der mittlere herzfrequenzanstieg bei em-Patienten Betrug 5,0 Schläge/minute und bei PM-Patienten 9,4 Schläge / minute.

In klinischen Studien mit Erwachsenen, in denen der EM / PM-status verfügbar war, war der Durchschnittliche herzfrequenzanstieg bei PM-Patienten signifikant höher als bei EM-Patienten (11 Schläge/minute gegenüber 7, 5 Schlägen/minute). Die herzfrequenzeffekte könnten bei einigen PM-Patienten klinisch wichtig sein.

In placebokontrollierten registrierungsstudien mit Erwachsenen Patienten wurde Tachykardie als unerwünschtes Ereignis für 1, 5% (8/540) der Abretiepatienten im Vergleich zu 0, 5% (2/402) der placebopatienten identifiziert.

In klinischen Studien mit Erwachsenen, in denen der EM / PM-status verfügbar war, war die mittlere änderung des diastolischen Blutdrucks bei PM-Patienten gegenüber dem Ausgangswert höher als bei EM-Patienten (4,21 versus 2,13 mm Hg) sowie die mittlere änderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert (PM: 2,75 versus EM: 2,40 mm Hg). Die blutdruckeffekte könnten bei einigen PM-Patienten klinisch wichtig sein.

Orthostatische Hypotonie und Synkope wurden bei Patienten berichtet, die Abretia Einnahmen. In Studien zur Registrierung von Kindern und Jugendlichen, 0.2% (12/5596) der mit Abretia behandelten Patienten litten an orthostatischer Hypotonie und 0.8% (46/5596) erlebte Synkope. In Kurzzeitstudien zur Registrierung von Kindern und Jugendlichen, 1.8% (6/340) der mit Abretia behandelten Patienten hatten eine orthostatische Hypotonie im Vergleich zu 0.5% (1/207) der mit placebo behandelten Patienten. Während kurzfristiger placebokontrollierter ADHS-registrierungsstudien bei Kindern und Jugendlichen wurde keine Synkope berichtet. Abretia sollte bei allen Erkrankungen, die Patienten für Hypotonie oder Zustände im Zusammenhang mit abrupten Herzfrequenz-oder blutdruckänderungen prädisponieren können, mit Vorsicht angewendet werden.

Entstehung Neuer Psychotischer Oder Manischer Symptome

Behandlung emergent psychotische oder manische Symptome, e.g. Halluzinationen, wahnhaftes denken oder Manie bei Kindern und Jugendlichen ohne Vorgeschichte von psychotischen Erkrankungen oder Manie können durch atomoxetin in üblichen Dosen verursacht werden. Wenn solche Symptome auftreten, sollte eine mögliche kausale Rolle von atomoxetin in Betracht gezogen und ein absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. In einer gepoolten Analyse mehrerer kurzfristiger, placebokontrollierte Studien, solche Symptome traten in etwa auf 0.2% (4 Patienten mit 1 von 10 Patienten, die atomoxetin mehrere Wochen lang in üblichen Dosen ausgesetzt waren) von mit atomoxetin behandelten Patienten im Vergleich zu 0 von 1056 mit placebo behandelten Patienten.

Screening von Patienten auf Bipolare Störung

Im Allgemeinen sollte bei der Behandlung von ADHS bei Patienten mit komorbider bipolarer Störung Besondere Vorsicht geboten sein, da bei Patienten, bei denen ein Risiko für eine bipolare Störung besteht, die mögliche Induktion einer gemischten/manischen episode besteht. Ob eines der oben beschriebenen Symptome eine solche Umwandlung darstellt, ist unbekannt. Vor Beginn der Behandlung mit Abretia sollten Patienten mit komorbiden depressiven Symptomen jedoch angemessen untersucht werden, um festzustellen, ob ein Risiko für eine bipolare Störung besteht; ein solches screening sollte eine detaillierte psychiatrische Anamnese umfassen, einschließlich einer Familienanamnese mit Selbstmord, bipolarer Störung und depression.

Aggressives Verhalten Oder Feindseligkeit

Patienten, die mit der Behandlung von ADHS beginnen, sollten auf das auftreten oder die Verschlechterung von aggressivem Verhalten oder Feindseligkeit überwacht werden. Aggressives Verhalten oder Feindseligkeit wird Häufig bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS beobachtet. In der pädiatrischen Kurzfristige, kontrollierte klinische Studien, 21/1308 (1.6%) von atomoxetin-Patienten gegenüber 9/806 (1.1%) der mit placebo behandelten Patienten berichteten spontan über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Feindseligkeit (gesamtrisikoverhältnis von 1.33 [95% C.Ich. 0.67-2.64 – nicht statistisch signifikant]). In placebokontrollierten klinischen Studien an Erwachsenen, 6/1697 (0.35%) von atomoxetin-Patienten gegenüber 4/1560 (0.26%) der mit placebo behandelten Patienten berichteten spontan über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Feindseligkeit (gesamtrisikoverhältnis von 1.38 [95% C.Ich. 0.39-4.88 – nicht statistisch signifikant]). Obwohl dies kein schlüssiger Beweis dafür ist, dass Abretia aggressives Verhalten oder Feindseligkeit verursacht, wurden diese Verhaltensweisen in klinischen Studien bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, die mit Abretia behandelt wurden, im Vergleich zu placebo häufiger beobachtet.

Allergische Ereignisse

Obwohl selten, wurden allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, angioneurotischem ödem, Urtikaria und Hautausschlag, bei Patienten berichtet, die Abretia Einnahmen.

Auswirkungen auf den Harnabfluss aus der Blase

In ADHS-kontrollierten Studien mit Erwachsenen waren die raten von Harnverhalt (1, 7%, 9/540) und harnverzögerung (5, 6%, 30/540) bei atomoxetin-Probanden im Vergleich zu placebo-Probanden erhöht (0%, 0/402 ; 0.5%, 2/402, jeweils). Zwei Erwachsene atomoxetin-Probanden und keine placebo-Probanden wurden aufgrund von Harnverhalt aus kontrollierten klinischen Studien abgesetzt. Eine Beschwerde über Harnverhalt oder harnverzögerung sollte als potenziell mit atomoxetin verbunden angesehen werden.

Priapismus

Seltene postmarketing-Fälle von Priapismus, definiert als schmerzhafte und nicht schmerzhafte Peniserektion von mehr als 4 Stunden Dauer, wurden für Pädiatrische und Erwachsene Patienten berichtet, die mit Abretia behandelt wurden. Die Erektionen lösten sich in Fällen, in denen follow-up-Informationen verfügbar waren, einige nach absetzen der Abretia. Bei Verdacht auf Priapismus ist eine sofortige ärztliche Behandlung erforderlich.

Auswirkungen auf das Wachstum

Daten zu den langfristigen Auswirkungen von Abretia auf das Wachstum stammen aus open-label-Studien, und Gewichts-und Größenänderungen werden mit normativen Bevölkerungsdaten verglichen. Im Allgemeinen bleibt die Gewichtszunahme und Gewichtszunahme von mit Abretia behandelten pädiatrischen Patienten etwa in den ersten 9-12 Monaten der Behandlung hinter der durch normative Bevölkerungsdaten vorhergesagten zurück. Anschließend erholt sich die Gewichtszunahme und nach etwa 3 Jahren Behandlung haben Patienten, die mit Abretia behandelt wurden, an Gewicht zugenommen.9 kg im Durchschnitt, 0.5 kg mehr als durch Ihre Ausgangsdaten vorhergesagt. Nach etwa 12 Monaten stabilisiert sich die Gewichtszunahme, und nach 3 Jahren haben Patienten, die mit Abretia behandelt wurden, an Gewicht zugenommen.4 cm im Durchschnitt, 0.4 cm weniger als durch Ihre Basisdaten vorhergesagt (siehe Abbildung 1 unten).

Abbildung 1: Durchschnittliche Gewichts-und Körpergröße Perzentile Im Laufe der Zeit für Patienten Mit dreijähriger Abretiebehandlung

Dieses Wachstumsmuster war im Allgemeinen unabhängig vom pubertären status zum Zeitpunkt des behandlungsbeginns ähnlich. Patienten, die zu Beginn der Behandlung präpubertär waren (Mädchen ≤8 Jahre alt, Jungen ≤9 Jahre alt), gewannen nach drei Jahren durchschnittlich 2,1 kg und 1,2 cm weniger als vorhergesagt. Patienten, die pubertär waren (Mädchen >8 zu ≤ 13 Jahre alt, Jungs >9 zu ≤ 14 Jahre alt) oder späte Pubertät (Mädchen >13 Jahre alt, Jungs >14 Jahre alt) hatte Durchschnittliche Gewichts-und höhenzuwächse, die nahe an den nach dreijähriger Behandlung vorhergesagten Lagen oder diese überstiegen.

Das Wachstum folgte einem ähnlichen Muster sowohl bei ausgedehnten als auch bei schlechten metabolisierern (EMs, PMs). PMs, die mindestens zwei Jahre lang behandelt wurden, gewannen durchschnittlich 2,4 kg und 1,1 cm weniger als vorhergesagt, während EMs durchschnittlich 0,2 kg und 0,4 cm weniger als vorhergesagt zulegte.

In kontrollierten Kurzzeitstudien (bis zu 9 Wochen) verloren Abretiebehandelte Patienten durchschnittlich 0, 4 kg und gewannen durchschnittlich 0, 9 cm, verglichen mit einer Zunahme von 1, 5 kg und 1, 1 cm bei den mit placebo behandelten Patienten. In einer kontrollierten Studie mit fester Dosis, 1.3%, 7.1%, 19.3%, und 29,1% der Patienten verloren mindestens 3,5% Ihres Körpergewichts in den Dosisgruppen placebo, 0,5, 1,2 und 1,8 mg/kg/Tag.

Das Wachstum sollte während der Behandlung mit Abretia überwacht werden.

Labortests

Routinemäßige Labortests sind nicht erforderlich.

CYP2D6 Metabolismus

Schlechte metabolisierer (PMs) von CYP2D6 haben eine 10-Fach höhere AUC und eine 5-Fach höhere spitzenkonzentration zu einer gegebenen Dosis von Abretia im Vergleich zu ausgedehnten metabolisierern (EMs). Ungefähr 7% einer kaukasischen Bevölkerung sind PMs. Labortests sind verfügbar, um CYP2D6 PMs zu identifizieren. Die Blutspiegel in PMs ähneln denen, die durch die Einnahme starker CYP2D6-Inhibitoren erreicht werden. Die höheren Blutspiegel in PMs führen zu einer höheren rate einiger nachteiliger Auswirkungen von Abretia.

Gleichzeitige Anwendung Potenter CYP2D6-Inhibitoren Oder Anwendung bei Patienten, Von denen bekannt ist, dass Sie CYP2D6-PMs sind

Atomoxetin wird hauptsächlich durch den CYP2D6-Weg zu 4-hydroxyatomoxetin metabolisiert. Eine Dosisanpassung von Abretia kann erforderlich sein, wenn es mit starken CYP2D6-Inhibitoren (Z. B. Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin) koadministriert ist oder wenn es CYP2D6 PMs verabreicht wird..

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-zugelassene PATIENTENINFORMATIONEN.

Allgemeine Informationen

Ärzte sollten Ihre Patienten anweisen, den Medikamentenleitfaden vor Beginn der Therapie mit Abretia zu Lesen und ihn jedes mal neu zu Lesen, wenn das Rezept erneuert wird.

Verschreibende ärzte oder andere Angehörige der Gesundheitsberufe sollten Patienten, Ihre Familien und Ihre Betreuer über die Vorteile und Risiken einer Behandlung mit Abretia informieren und Sie bei der geeigneten Anwendung beraten. Der verschreibende Arzt oder Angehörige der Gesundheitsberufe sollte Patienten, Ihre Familien und Ihre Betreuer anweisen, den Medikamentenleitfaden zu Lesen, und Ihnen dabei helfen, dessen Inhalt zu verstehen. Patienten sollten die Möglichkeit erhalten, den Inhalt des Medikationsleitfadens zu besprechen und Antworten auf mögliche Fragen zu erhalten.

Patienten sollten auf die folgenden Probleme hingewiesen und gebeten werden, Ihren verschreibenden Arzt zu Benachrichtigen, wenn diese während der Einnahme von Abretia auftreten.

Suizidrisiko

Patienten, Ihre Familien und Ihre Betreuer sollten ermutigt werden, auf das auftreten von Angstzuständen, Unruhe, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisie (Psychomotorische Unruhe), Hypomanie, Manie, andere ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Depressionen und Suizidgedanken aufmerksam zu sein, insbesondere früh während der Behandlung mit abretien und wenn die Dosis angepasst wird.. Familien und Betreuern von Patienten sollte geraten werden, für das auftreten solcher Symptome auf einer täglichen basis zu beobachten, da Veränderungen abrupt sein können. Solche Symptome sollten dem Patienten gemeldet werden’s verschreibende Arzt oder Angehörige der Gesundheitsberufe, vor allem, wenn Sie schwerwiegend sind, abrupt im Beginn, oder waren nicht Teil des Patienten’ s präsentiert Symptome. Symptome wie diese können mit einem erhöhten Risiko für Selbstmordgedanken und-Verhalten verbunden sein und weisen auf eine sehr genaue überwachung und möglicherweise änderungen der Medikation hin.

Schwere Leberverletzung

Patienten, die eine Abretion einleiten, sollten gewarnt werden, dass sich schwere leberverletzungen entwickeln können. Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt sofort zu Kontaktieren, wenn Sie pruritus, dunklen Urin, Gelbsucht, Zärtlichkeit des rechten oberen Quadranten oder ungeklärt entwickeln “Grippe-ähnliche” Symptome.

Aggression Oder Feindseligkeit

Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt so schnell wie möglich anzurufen, wenn Sie eine Zunahme der aggression oder Feindseligkeit bemerken.

Priapismus

Seltene postmarketing-Fälle von Priapismus, definiert als schmerzhafte und nicht schmerzhafte Peniserektion von mehr als 4 Stunden Dauer, wurden für Pädiatrische und Erwachsene Patienten berichtet, die mit Abretia behandelt wurden. Die Eltern oder Erziehungsberechtigten von pädiatrischen Patienten, die Abretia einnehmen, und Erwachsenen Patienten, die Abretia einnehmen, sollten angewiesen werden, dass Priapismus eine sofortige ärztliche Behandlung erfordert.

Augenreizmittel

Abretia ist ein augenreizmittel. Abretia Kapseln sind nicht zum öffnen vorgesehen. Bei Kontakt mit dem Auge mit Kapselinhalt sollte das betroffene Auge sofort mit Wasser gespült und ärztlichen Rat eingeholt werden. Hände und potenziell kontaminierte Oberflächen sollten so schnell wie möglich gewaschen werden.

Wechselwirkung zwischen Drogen und Drogen

Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Sie verschreibungspflichtige oder überdosierte Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel oder pflanzliche Heilmittel einnehmen oder einnehmen möchten.

Schwangerschaft

Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Sie stillen, Schwanger sind oder daran denken, während der Einnahme von Abretia Schwanger zu werden.

Lebensmittel

Patienten können Abretia mit oder ohne Nahrung einnehmen.

Verpasste Dosis

Wenn Patienten eine Dosis verpassen, sollten Sie angewiesen werden, Sie so schnell wie möglich einzunehmen, sollten jedoch nicht mehr als die vorgeschriebene tägliche Gesamtmenge an Abretia in einem Zeitraum von 24 Stunden einnehmen.

Störung der Psychomotorischen Leistungsfähigkeit

Patienten sollten angewiesen werden, beim Autofahren oder beim Betrieb gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen, bis Sie einigermaßen sicher sind, dass Ihre Leistung nicht durch atomoxetin beeinträchtigt wird.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Atomoxetin HCl war bei Ratten und Mäusen nicht krebserregend, wenn es 2 Jahre lang in zeitgewichteten durchschnittlichen Dosen von bis zu 47 mg/kg/Tag in der Nahrung verabreicht wurde. Die höchste Dosis, die bei Ratten angewendet wird, ist ungefähr das 8-und 5-fache der maximalen menschlichen Dosis bei Kindern bzw. Erwachsenen auf mg / m₂ - basis. Die Plasmaspiegel (AUC) von atomoxetin in dieser Dosis bei Ratten werden auf 1 geschätzt.8 mal (umfangreiche metabolisierer) oder 0.2 mal (schlechte metabolisierer) diejenigen beim Menschen, die die maximale menschliche Dosis erhalten. Die höchste Dosis, die bei Mäusen angewendet wird, ist ungefähr das 39 - und 26-fache der maximalen menschlichen Dosis bei Kindern bzw. Erwachsenen auf mg / m₂ - basis.

Mutagenese

Atomoxetin HCl war negativ in einer Reihe von genotoxizitätsstudien, die einen reverse point mutation assay (Ames-Test), einen in vitro Maus-Lymphom-assay, einen chromosomenaberrationstest in chinesischen hamster-eierstockzellen, einen außerplanmäßigen DNA-synthesetest in rattenhepatozyten und einen in vivo mikronukleustest in Mäusen enthielten. Es gab jedoch einen leichten Anstieg des Anteils chinesischer hamster-eierstockzellen mit diplochromosomen, was auf eine endoreduplikation (numerische aberration) hindeutet.

Der Metabolit N-desmethylatomoxetin HCl war im Ames-Test, im mauslymphom-assay und im außerplanmäßigen DNA-synthesetest negativ.

Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Atomoxetin HCl hat die Fruchtbarkeit bei Ratten nicht beeinträchtigt, wenn es in der Nahrung in Dosen von bis zu 57 mg/kg/Tag verabreicht wurde, was ungefähr dem 6-fachen der maximalen menschlichen Dosis auf mg/m₂ - basis entspricht.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie C

Schwangere Kaninchen wurden während der gesamten Organogenese mit bis zu 100 mg/kg/Tag atomoxetin durch gavage behandelt. Bei dieser Dosis wurde in 1 von 3 Studien eine Abnahme der lebenden Föten und eine Zunahme der frühen resorptionen beobachtet. Leichte Erhöhungen der Inzidenz atypischen Ursprungs der Halsschlagader und der Arteria Subclavia wurden beobachtet. Diese Ergebnisse wurden bei Dosen beobachtet, die eine leichte mütterliche Toxizität verursachten. Die no-effect-Dosis für diese Befunde Betrug 30 mg / kg / Tag. Die 100 mg / kg-Dosis ist ungefähr das 23-fache der maximalen menschlichen Dosis auf mg / m₂ - basis; die Plasmaspiegel (AUC) von atomoxetin in dieser Dosis bei Kaninchen werden auf 3 geschätzt.3 mal (umfangreiche metabolisierer) oder 0.4 mal (schlechte metabolisierer) diejenigen beim Menschen, die die maximale menschliche Dosis erhalten.

Ratten wurden mit bis zu ungefähr 50 mg/kg/Tag atomoxetin (ungefähr 6-fache der maximalen menschlichen Dosis auf mg/m₂ - basis) in der Nahrung von 2 Wochen (Frauen) oder 10 Wochen (Männer) vor der Paarung durch die Perioden der Organogenese und Laktation behandelt.. In 1 von 2 Studien wurde eine Abnahme des welpengewichts und des welpenüberlebens beobachtet. Das verringerte pup-überleben wurde auch bei 25 mg/kg (aber nicht bei 13 mg/kg) beobachtet). In einer Studie, in der Ratten mit atomoxetin in der Nahrung von 2 Wochen (Frauen) oder 10 Wochen (Männer) vor der Paarung während der gesamten Periode der Organogenese behandelt wurden, wurden eine Abnahme des fetalen Gewichts (nur weiblich) und eine Zunahme der Inzidenz einer unvollständigen Ossifikation des wirbelbogens bei Föten bei 40 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr 5-fache der maximalen menschlichen Dosis auf mg / m₂ - basis), jedoch nicht bei 20 mg / kg / Tag.

Es wurden keine nachteiligen fetalen Wirkungen beobachtet, wenn schwangere Ratten während der gesamten Organogenese mit bis zu 150 mg/kg/Tag (ungefähr dem 17-fachen der maximalen menschlichen Dosis auf mg/m₂ - basis) durch gavage behandelt wurden. Bei schwangeren Frauen wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Abretia sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Arbeit und Lieferung

Die Geburt bei Ratten war nicht von atomoxetin betroffen. Die Wirkung von Abretia auf Arbeit und Entbindung beim Menschen ist unbekannt.

Stillende Mütter

Atomoxetin und / oder seine Metaboliten wurden in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob atomoxetin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Vorsicht ist geboten, wenn einer stillenden Frau eine Abtreibung verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Jeder, der die Anwendung von Abretia bei einem Kind oder Jugendlichen in Betracht zieht, muss die potenziellen Risiken mit dem klinischen Bedarf in Einklang bringen. Die Pharmakokinetik von atomoxetin bei Kindern und Jugendlichen ist ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Abretia bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurde nicht bewertet.

Eine Studie wurde an Jungen Ratten durchgeführt, um die Auswirkungen von atomoxetin auf Wachstum und neurobehaviorale und sexuelle Entwicklung zu bewerten. Ratten wurden mit 1, 10 oder 50 mg/kg/Tag (ungefähr 0) behandelt.2, 2, und 8 mal, beziehungsweise, die maximale menschliche Dosis auf einer mg / m₂ basis) von atomoxetin gegeben durch gavage von der frühen postnatalen Periode (Tag 10 des Alters) bis zum Erwachsenenalter. Leichte Verzögerungen beim einsetzen der vaginalen Durchgängigkeit (alle Dosen) und der präputiellen Trennung (10 und 50 mg / kg), leichte Abnahme des nebenhodengewichts und der Spermienzahl (10 und 50 mg/kg) und eine leichte Abnahme der corpora lutea (50 mg/kg) wurden beobachtet, es gab jedoch keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die fortpflanzungsleistung. Eine leichte Verzögerung des Beginns des schneidezahnausbruchs wurde bei 50 mg/kg beobachtet. Ein leichter Anstieg der motorischen Aktivität wurde am Tag 15 (Männer bei 10 und 50 mg/kg und Frauen bei 50 mg/kg) und am Tag 30 (Frauen bei 50 mg/kg) beobachtet, jedoch nicht am Tag 60 des Alters. Es gab keine Auswirkungen auf Lern-und gedächtnistests. Die Bedeutung dieser Erkenntnisse für den Menschen ist unbekannt.

Geriatrische Anwendung

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Abretia bei geriatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Leberinsuffizienz

Die atomoxetin-Exposition (AUC) ist im Vergleich zu normalen Probanden bei EM-Probanden mit mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) (2-facher Anstieg) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C) (4-facher Anstieg) Leberinsuffizienz erhöht. Die Dosisanpassung wird für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz empfohlen.

Niereninsuffizienz

EM-Probanden mit Nierenerkrankung im Endstadium hatten eine höhere systemische Exposition gegenüber atomoxetin als gesunde Probanden (etwa ein Anstieg von 65%), es gab jedoch keinen Unterschied, wenn die Exposition um mg/kg korrigiert wurde Dosis. Abretia kann daher ADHS-Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium oder geringerer Niereninsuffizienz unter Verwendung des normalen dosierungsschemas verabreicht werden.

Geschlecht

Das Geschlecht hat die atomoxetin-disposition nicht beeinflusst.

Ethnische Herkunft

Die ethnische Herkunft beeinflusste die atomoxetin-disposition nicht (außer dass PMs bei Kaukasiern häufiger vorkommt).

Patienten Mit Begleiterkrankungen

Tics bei Patienten mit ADHS Und Komorbider Tourette’s-Störung

Atomoxetin in einem flexiblen Dosisbereich von 0 verabreicht.5 zu 1.5 mg/kg/Tag (mittlere Dosis von 1.3 mg / kg / Tag) und placebo wurden in 148 randomisierten pädiatrischen (Alter 717 Jahre) Probanden mit einer DSM-IV-Diagnose von ADHS und komorbider tic-Störung in einer 18-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie verglichen, in der die Mehrheit (80%) an dieser Studie mit Tourette teilnahm’s-Störung (Tourette’ s Störung: 116 Themen; chronische Motorische Tic Störung: 29 Themen). Eine nicht-minderwertigkeitsanalyse ergab, dass Abretia die tics bei diesen Patienten nicht verschlechterte, wie durch den Yale Global Tic Severity Scale Total Score (YGTSS) bestimmt). Von 148 Patienten, die in die akute Behandlungsphase eingetreten sind, 103 (69.6%) Patienten haben die Studie abgebrochen. Der primäre Grund für das absetzen in beiden atomoxetin (38 von 76 Patienten, 50.0%) und placebo (45 von 72 Patienten, 62.5%) Behandlungsgruppen wurden als Mangel an Wirksamkeit identifiziert, wobei die meisten Patienten in Woche 12 abbrachen. Dies war der erste Besuch, bei dem Patienten mit einem CGI-S≥4 auch die Kriterien für erfüllen konnten “klinische non-responder” (CGI-S blieb gleich oder erhöhte sich gegenüber Studienbeginn) und berechtigt sein, an einer open-label-erweiterungsstudie mit atomoxetin teilzunehmen. Es gab postmarketing-Berichte über tics.

Angst Bei Patienten Mit ADHS Und Komorbiden Angststörungen

In zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien nach dem Inverkehrbringen wurde gezeigt, dass die Behandlung von Patienten mit ADHS und komorbiden Angststörungen mit Abretia Ihre Angst nicht verschlimmert.

In einer 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 176 Patienten im Alter von 8-17 Jahren randomisiert, die DSM-IV-Kriterien für ADHS und mindestens eine der Angststörungen der trennungsangststörung, der generalisierten Angststörung oder der sozialen Phobie erfüllten. Nach einem 2-wöchigen doppelblinden placebo-lead-in, Abretia wurde bei 0 eingeleitet.8 mg / kg / Tag mit Erhöhung auf eine zieldosis von 1.2 mg/kg/Tag (mittlere Dosis 1.30 mg/kg/Tag, +/-0.29 mg/kg/Tag). Abretia verschlimmerte die Angst bei diesen Patienten nicht, wie von der Pediatric Anxiety Rating Scale (PARS) bestimmt). Von den 158 Patienten, die den doppelblinden placebo-lead-in absolvierten, setzten 26 (16%) Patienten die Studie ab.

In einer separaten 16-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 442 Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren randomisiert, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS und soziale Angststörung bei Erwachsenen erfüllten (23% von Ihnen hatten auch eine Generalisierte Angststörung).. Nach einem zweiwöchigen doppelblinden Placebo-lead-in wurde die Abretia mit 40 mg/Tag bis zu einer höchstdosis von 100 mg/Tag (mittlere Tagesdosis 83 mg/Tag +/-19) eingeleitet.5 mg/Tag). Abretia verschlimmerte die Angst bei diesen Patienten nicht, wie von der Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) bestimmt). Von den 413 Patienten, die den doppelblinden placebo-lead-in absolvierten, 149 (36.1%) Patienten haben die Studie abgebrochen. Es gab postmarketing-Berichte über Angst.

Klinische Studien Erfahrung

Abretia wurde 5382 Kindern oder Jugendlichen Patienten mit ADHS und 1007 Erwachsenen mit ADHS in klinischen Studien verabreicht. Während der klinischen ADHS-Studien wurden 1625 Kinder und Jugendliche Patienten länger als 1 Jahr und 2529 Kinder und Jugendliche Patienten über 6 Monate behandelt.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

klinische Studien mit Kindern und Jugendlichen

Gründe Für Den Abbruch der Behandlung Aufgrund von Nebenwirkungen in Klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen

In akuten placebokontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen 3.0% (48/1613) atomoxetine-Fächer und 1.4% (13/945) placebo-Probanden wegen Nebenwirkungen abgesetzt. Für alle Studien (einschließlich open-label-und Langzeitstudien) 6.3% der Patienten mit extensivem metabolizer (EM) und 11.2% der Patienten mit schlechtem metabolisator (PM) wurden aufgrund einer Nebenwirkungen abgesetzt. Bei Abretiebehandelten Patienten Reizbarkeit (0.3%, N=5); Somnolenz (0.3%, N=5); aggression (0.2%, N=4), übelkeit (0.2%, N=4); Erbrechen (0.2%, N=4); Bauchschmerzen (0.2%, N=4); Verstopfung (0.1%, N=2); Ermüdung (0.1%, N=2); Gefühl abnormal (0.1%, N=2); und Kopfschmerzen (0.1%, N=2) wurden die Gründe für das absetzen von mehr als 1 Patienten berichtet.

Anfälle

Abretia wurde bei pädiatrischen Patienten mit anfallsstörung nicht systematisch untersucht, da diese Patienten während des Produkts von klinischen Studien ausgeschlossen wurden’s vorbörslich testen. Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden Anfälle bei 0, 2% (12/5073) der Kinder berichtet, deren Durchschnittsalter 10 Jahre Betrug (Bereich 6 bis 16 Jahre). In diesen klinischen Studien Betrug das anfallsrisiko bei schlechten metabolisierern 0, 3% (1/293) im Vergleich zu 0, 2% (11/4741) bei ausgedehnten metabolisierern.

Häufig Beobachtete Nebenwirkungen in Akuten kindlichen und Jugendlichen, Placebokontrollierten Studien

Häufig beobachtete Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Abretia verbunden sind (Inzidenz von 2% oder mehr) und bei einer äquivalenten Inzidenz bei placebo-behandelten Patienten nicht beobachtet wurden (Abretieinzidenz größer als placebo), sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Ergebnisse waren in der BID-und der QD-Studie ähnlich, außer wie in Tabelle 3 gezeigt, dies zeigt sowohl BID-als auch QD-Ergebnisse für ausgewählte Nebenwirkungen basierend auf statistisch signifikanten Breslow-Day-tests. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Abretia behandelt wurden (Inzidenz von 5% oder mehr und mindestens das doppelte der Inzidenz bei placebo-Patienten bei BID - oder QD-Dosierung), waren: übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen und Somnolenz (siehe Tabellen 2 und 3).

Zusätzliche Daten aus klinischen ADHS-Studien (kontrolliert und unkontrolliert) haben gezeigt, dass bei etwa 5 bis 10% der pädiatrischen Patienten potenziell klinisch wichtige Veränderungen der Herzfrequenz (≥20 Schläge pro Minute) oder des Blutdrucks (≥15 bis 20 mm Hg) auftraten).max. Die folgenden Reaktionen erfüllten dieses Kriterium nicht, wurden jedoch von mehr mit atomoxetin behandelten Patienten als mit placebo behandelten Patienten berichtet und stehen möglicherweise im Zusammenhang mit der atomoxetin-Behandlung: erhöhter Blutdruck, frühes Erwachen am morgen (Terminale Schlaflosigkeit), erröten, mydriasis, Sinustachykardie, Asthenie, Herzklopfen, Stimmungsschwankungen, Verstopfung und Dyspepsie. Die folgenden Reaktionen wurden von mindestens 2% der mit atomoxetin behandelten Patienten berichtet, die gleich oder weniger als placebo waren: pharyngolarynxschmerzen ,Schlaflosigkeit (Schlaflosigkeit umfasst die Begriffe, Schlaflosigkeit, anfängliche Schlaflosigkeit, mittlere Schlaflosigkeit). Die folgende Reaktion erfüllte dieses Kriterium nicht, zeigt jedoch eine statistisch signifikante dosisbeziehung: pruritus.
_b Bauchschmerzen umfasst die Begriffe: Bauchschmerzen oberen, Bauchschmerzen, Magenbeschwerden, Bauchbeschwerden, oberbauchbeschwerden.
_c Somnolenz umfasst die Begriffe: Sedierung, Somnolenz.max.
_b Verstopfung hat’ T erfüllen die statistische Signifikanz auf Breslow-Day-test, sondern ist in der Tabelle wegen der pharmakologischen Plausibilität enthalten.
_c - Stimmungsschwankungen hat’ T erfüllen die statistische Signifikanz auf Breslow-Tag test bei 0.05 Ebene aber p-Wert war <0.1 (trend).

Die folgenden Nebenwirkungen traten bei mindestens 2% der Kinder-und Jugendlichen CYP2D6 PM-Patienten auf und waren statistisch signifikant häufiger bei PM-Patienten als bei CYP2D6 EM-Patienten: Schlaflosigkeit (11% von PMs, 6% von EMs); Gewicht verringert (7% von PMs, 4% von EMs); Verstopfung (7% von PMs, 4% von EMs); depression1 (7% von PMs, 4% von EMs); tremor (5% von PMs, 1% von EMs); exkoriation (4% von PMs, 2 Mittel Schlaflosigkeit (3% von PMS, 1% von EMS); Konjunktivitis (3% von PMS, 1% von EMS); Synkope (3% von PMs, 1% von EMs); frühen morgen Erwachen (2% von PMS, 1% von EMS); Mydriasis (2% von PMS, 1% von EMS); Sedierung (4% von PMS, 2% von EMS).

₁ Depression umfasst die folgenden Begriffe: depression, schwere depression, depressive Symptome, depressive Stimmung, Dysphorie.

klinische Studien bei Erwachsenen

Gründe Für Den Abbruch der Behandlung Aufgrund von Nebenwirkungen In akuten Placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen

In den akuten placebokontrollierten Studien mit Erwachsenen wurden 11, 3% (61/541) atomoxetin-Probanden und 3, 0% (12/405) placebo-Probanden wegen Nebenwirkungen abgesetzt. Unter Abretia-behandelten Patienten, Schlaflosigkeit (0,9%, N=5), übelkeit (0,9%, N=5); Schmerzen in der Brust (0.6%, N=3); Müdigkeit (0.6%, N=3); Angst (0.4%, N=2); erektile Dysfunktion (0.4%, N=2); Stimmungsschwankungen (0.4%, N=2), Nervosität (0.4%, N=2); Herzklopfen (0.4%, N=2); und Harnverhalt (0.4%, N=2) wurden die Gründe für den Abbruch berichtet von mehr als 1 Patienten.

Anfälle

Abretia wurde bei Erwachsenen Patienten mit einer anfallsstörung nicht systematisch untersucht, da diese Patienten während des Produkts von klinischen Studien ausgeschlossen wurden’s vorbörslich testen. Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden Anfälle bei 0,1% (1/748) der Erwachsenen Patienten berichtet. In diesen klinischen Studien berichteten keine schlechten metabolisierer (0/43) über Anfälle im Vergleich zu 0, 1% (1/705) bei ausgedehnten metabolisierern.

Häufig Beobachtete Nebenwirkungen in Akuten Placebokontrollierten Studien mit Erwachsenen

Häufig beobachtete Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Abretia verbunden sind (Inzidenz von 2% oder mehr) und bei einer äquivalenten Inzidenz bei placebo-behandelten Patienten nicht beobachtet wurden (Abretieinzidenz größer als placebo), sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Abretia behandelt wurden (Inzidenz von 5% oder mehr und mindestens das doppelte der Inzidenz bei placebo-Patienten), waren: Verstopfung, Mundtrockenheit, übelkeit, Appetitlosigkeit, Schwindel, erektile Dysfunktion und zögern im Urin (siehe Tabelle 4). Zusätzliche Daten aus klinischen ADHS-Studien (kontrolliert und unkontrolliert) haben gezeigt, dass bei etwa 5 bis 10% der Erwachsenen Patienten potenziell klinisch wichtige Veränderungen der Herzfrequenz (≥20 Schläge pro Minute) oder des Blutdrucks (≥15 bis 20 mm Hg) auftraten).max. Die folgenden Reaktionen erfüllten dieses Kriterium nicht, wurden jedoch von mehr mit atomoxetin behandelten Patienten als mit placebo behandelten Patienten berichtet und stehen möglicherweise im Zusammenhang mit der atomoxetin-Behandlung: periphere Kälte, Tachykardie, prostatitis, hodenschmerzen, Orgasmus abnormal, Blähungen, Asthenie, Kältegefühl, Muskelkrämpfe, Dysgeusie, Unruhe, Unruhe, miktionsdrang, pollakisurie, Juckreiz, Urtikaria, flushing, tremor, menstruation unregelmäßig, Hautausschlag und Harnverhalt.
die folgenden Reaktionen wurden von mindestens 2% der mit atomoxetin behandelten Patienten berichtet, die gleich oder weniger als placebo waren: Angstzustände, Durchfall, Rückenschmerzen, Kopfschmerzen und oropharynxschmerzen.
_bBauchschmerzen umfasst die Begriffe: Bauchschmerzen oberen, Bauchschmerzen, Magenbeschwerden, Bauchbeschwerden, oberbauchbeschwerden.
_cSomnolenz umfasst die Begriffe: Sedierung, Somnolenz.
_d Schlaflosigkeit umfasst die Begriffe: Schlaflosigkeit, anfängliche Schlaflosigkeit, mittlere Schlaflosigkeit und Terminale Schlaflosigkeit.
_edas zögern im Urin umfasst die Begriffe: zögern im Urin, verminderter urinfluss.
_fBasierend auf der Gesamtzahl der Rüden (Abretia, N=943; placebo, N=869).
_gbezogen Auf die Gesamtzahl der Frauen (Abretia, N=754; placebo, N=691).

max.

Männliche Und Weibliche Sexuelle Dysfunktion

Atomoxetin scheint bei einigen Patienten die sexuelle Funktion zu beeinträchtigen. Veränderungen des sexuellen Verlangens, der sexuellen Leistungsfähigkeit und der sexuellen Befriedigung werden in den meisten klinischen Studien nicht gut beurteilt, da Sie Besondere Aufmerksamkeit erfordern und Patienten und ärzte möglicherweise nur ungern darüber diskutieren. Dementsprechend dürften Schätzungen der in der Produktkennzeichnung genannten Inzidenz ungeeigneter sexueller Erfahrungen und Leistungen die tatsächliche Inzidenz unterschätzen. Tabelle 4 zeigt die Inzidenz sexueller Nebenwirkungen, die von mindestens 2% der Erwachsenen Patienten berichtet wurden, die in placebokontrollierten Studien Abretia Einnahmen.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Untersuchung sexueller Dysfunktion mit Abretiebehandlung. Während es schwierig ist, das genaue Risiko einer sexuellen Dysfunktion im Zusammenhang mit der Anwendung von Abretia zu kennen, sollten sich ärzte routinemäßig nach solchen möglichen Nebenwirkungen erkundigen.

Spontane postmarketing-Berichte

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Abretia nach der Zulassung festgestellt. Sofern nicht anders angegeben, traten diese Nebenwirkungen bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen auf. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

Herz-Kreislauf-system - QT-Verlängerung, Synkope.

Periphere vaskuläre Effekte - Raynaud’s Phänomen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der verabreichungsstelle - Lethargie.

Bewegungsapparat - Rhabdomyolyse.

Störungen des Nervensystems - Hypoästhesie; parästhesie bei Kindern und Jugendlichen; sensorische Störungen; tics.

Psychiatrische Störungen - Depression und depressive Stimmung; Angst, Libido ändert sich.

Anfälle - Anfälle wurden im postmarketing-Zeitraum gemeldet. Die postmarketing-anfallsfälle umfassen Patienten mit vorbestehenden anfallsstörungen und Patienten mit identifizierten Risikofaktoren für Anfälle sowie Patienten mit weder einer Vorgeschichte noch identifizierten Risikofaktoren für Anfälle. Der genaue Zusammenhang zwischen Abretion und Anfällen ist aufgrund der Unsicherheit über das hintergrundrisiko von Anfällen bei ADHS-Patienten schwer zu beurteilen.

Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes - Alopezie, Hyperhidrose.

Urogenitalsystem - Männliche Beckenschmerzen; harnverzögerung bei Kindern und Jugendlichen; Harnverhalt bei Kindern und Jugendlichen.

Menschliche Erfahrung

Es gibt begrenzte klinische studienerfahrung mit einer überdosierung von Abretia. Während des postmarketing, es wurde über Todesfälle berichtet, bei denen eine überdosis Abretia und mindestens ein anderes Medikament mit gemischter Einnahme verabreicht wurde. Es gab keine Berichte über den Tod mit überdosierung von Abretia allein, einschließlich absichtlicher überdosierungen bei Mengen bis zu 1400 mg. In einigen Fällen einer überdosierung mit Abretia wurden Anfälle gemeldet. Die am häufigsten berichteten Symptome, die mit akuten und chronischen überdosierungen von Abretia einhergingen, waren gastrointestinale Symptome, Somnolenz, Schwindel, zittern und abnormales Verhalten. Hyperaktivität und Unruhe wurden ebenfalls berichtet. Anzeichen und Symptome im Einklang mit einer leichten bis mittelschweren Aktivierung des sympathischen Nervensystems (e.g., Tachykardie, Blutdruck erhöht, mydriasis, trockener Mund) wurden ebenfalls beobachtet. Die meisten Ereignisse waren mild bis mäßig. Seltener gab es Berichte über QT-Verlängerung und mentale Veränderungen, einschließlich Desorientierung und Halluzinationen.

Management der Überdosierung

Wenden Sie sich an ein Zertifiziertes Giftkontrollzentrum, um aktuelle Anleitungen und Ratschläge zu erhalten. Da atomoxetin stark proteingebunden ist, ist die Dialyse bei der Behandlung von überdosierungen wahrscheinlich nicht nützlich.

Eine expositionsreaktionsanalyse, die Dosen von atomoxetin (0,5, 1,2 oder 1,8 mg/kg/Tag) oder placebo nachgewiesene atomoxetin-Exposition umfasst, korreliert mit der Wirksamkeit, gemessen anhand der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungs-Bewertungsskala-IV-Elternversion: Prüfling verabreicht und bewertet. Die Expositions-Wirksamkeits-Beziehung war ähnlich der beobachteten zwischen Dosis und Wirksamkeit bei medianen Expositionen bei den beiden höchsten Dosen, was zu nahezu maximalen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert führte.

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von Abretia auf Die QTC-Verlängerung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, positiven (Moxifloxacin 400 mg) und placebokontrollierten Crossover-Studie bei gesunden männlichen CYP2D6-Armen metabolisierern untersucht. Insgesamt 120 gesunde Probanden wurden 7 Tage lang zweimal täglich Abretia (20 mg und 60 mg) verabreicht. Keine großen änderungen im QTc-Intervall (i.e. erhöht >60 msec von baseline, absolute QTc > 480 msec) wurden in der Studie beobachtet. Kleine änderungen des QTc-Intervalls können jedoch nicht aus der aktuellen Studie ausgeschlossen werden, da die Studie keine testempfindlichkeit nachweisen konnte. Es gab einen leichten Anstieg des QTc-Intervalls mit erhöhter atomoxetinkonzentration.

Atomoxetin wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert und wird minimal durch Nahrung beeinflusst. Es wird hauptsächlich durch oxidativen Metabolismus durch den enzymatischen Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) - Weg und anschließende Glucuronidierung eliminiert. Atomoxetin hat eine Halbwertszeit von etwa 5 Stunden. Ein Bruchteil der Bevölkerung (etwa 7% der kaukasier und 2% der Afroamerikaner) sind schlechte metabolisierer (PMs) von CYP2D6-metabolisierten Medikamenten. Diese Personen haben eine verringerte Aktivität in diesem Weg, was zu 10-Fach höheren AUCs, 5-Fach höheren spitzenplasmakonzentrationen und einer langsameren elimination (plasma-Halbwertszeit von etwa 24 Stunden) von atomoxetin im Vergleich zu Menschen mit normaler Aktivität führt [umfangreiche metabolisierer (EMs)]. Arzneimittel, die CYP2D6 hemmen, wie Fluoxetin, Paroxetin und Chinidin, verursachen ähnliche expositionssteigerungen.

Die Pharmakokinetik von atomoxetin wurde in ausgewählten klinischen Studien bei mehr als 400 Kindern und Jugendlichen untersucht, hauptsächlich unter Verwendung von populationspharmakokinetischen Studien. Einzeldosis-und stationäre einzelpharmakokinetische Daten wurden auch bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen erhalten. W hen Dosen wurden auf eine mg/kg-basis normalisiert, ähnliche Halbwertszeit, Cmax und AUC-Werte wurden bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen beobachtet. Clearance und Verteilungsvolumen nach Anpassung des Körpergewichts waren ebenfalls ähnlich.

Absorption und Verteilung

Atomoxetin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert, mit absoluter Bioverfügbarkeit von etwa 63% in EMs und 94% in PMs. Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden etwa 1 bis 2 Stunden nach der Dosierung erreicht.

Abretia kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Die Verabreichung von Abretia mit einer standardmahlzeit mit hohem Fettgehalt bei Erwachsenen hatte keinen Einfluss auf das Ausmaß der oralen absorption von atomoxetin (AUC), verringerte jedoch die Absorptionsrate, was zu einer um 37% niedrigeren Cmax führte und die TMAX um 3 Stunden verzögerte. In klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen führte die Verabreichung von Abretia mit Nahrung zu einer um 9% niedrigeren Cmax.

Das stationäre Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung beträgt 0,85 L / kg, was darauf hinweist, dass atomoxetin hauptsächlich in das gesamte Körperwasser verteilt wird. Volumen der Verteilung ist ähnlich über den Patienten Gewichtsbereich nach der Normalisierung für das Körpergewicht.

Bei therapeutischen Konzentrationen sind 98% atomoxetin im plasma an protein, hauptsächlich albumin, gebunden.

Stoffwechsel und Elimination

Atomoxetin wird hauptsächlich über den enzymatischen CYP2D6-Weg metabolisiert. Menschen mit reduzierter Aktivität in diesem Weg (PMs) haben höhere Plasmakonzentrationen von atomoxetin im Vergleich zu Menschen mit normaler Aktivität (EMs). Für PMs ist die auc von atomoxetin ungefähr 10-Fach und Css, max ist ungefähr 5-Fach größer als EMs. Labortests sind verfügbar, um CYP2D6 PMs zu identifizieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Abretia mit potenten CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin, Paroxetin oder Chinidin führt zu einem erheblichen Anstieg der atomoxetin-plasmaexposition, und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Atomoxetin hemmte oder induzierte den CYP2D6-Weg nicht.

Der wichtigste oxidative Metabolit, der unabhängig vom CYP2D6-status gebildet wird, ist 4-hydroxyatomoxetin, das glucuronidiert ist. 4-Hydroxyatomoxetin ist gegenüber atomoxetin als inhibitor des noradrenalintransporters äquipotent, zirkuliert jedoch im plasma in viel niedrigeren Konzentrationen (1% der atomoxetinkonzentration in EMs und 0.1% der atomoxetin-Konzentration in PMs). 4-Hydroxyatomoxetin wird hauptsächlich von CYP2D6 gebildet, aber in PMs wird 4-hydroxyatomoxetin langsamer von mehreren anderen Cytochrom-P450-Enzymen gebildet. N-Desmethylatomoxetin wird durch CYP2C19 und andere Cytochrom-P450-Enzyme gebildet, hat jedoch im Vergleich zu atomoxetin eine wesentlich geringere pharmakologische Aktivität und zirkuliert im plasma in niedrigeren Konzentrationen (5% der atomoxetinkonzentration in EMs und 45% der atomoxetinkonzentration in PMs).

Die mittlere scheinbare plasmaclearance von atomoxetin nach oraler Verabreichung bei Erwachsenen EMs beträgt 0,35 L/h / kg und die mittlere Halbwertszeit beträgt 5,2 Stunden. Nach oraler Verabreichung von atomoxetin an PMs beträgt die mittlere scheinbare plasmaclearance 0,03 L/h / kg und die mittlere Halbwertszeit 21,6 Stunden. Für PMs ist die auc von atomoxetin ungefähr 10-Fach und Css, max ist ungefähr 5-Fach größer als EMs. Die eliminationshalbwertszeit von 4-hydroxyatomoxetin ähnelt der von N-desmethylatomoxetin (6 bis 8 Stunden) bei EM-Probanden, während die Halbwertszeit von N-desmethylatomoxetin bei PM-Probanden viel länger ist (34 bis 40 Stunden).

Atomoxetin wird hauptsächlich als 4-hydroxyatomoxetin-O-glucuronid hauptsächlich im Urin (mehr als 80% der Dosis) und in geringerem Maße im Kot (weniger als 17% der Dosis) ausgeschieden. Nur ein kleiner Teil der Abretiedosis wird als unverändertes atomoxetin (weniger als 3% der Dosis) ausgeschieden, was auf eine ausgedehnte biotransformation hinweist.

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