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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 17.03.2022
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4x4
Sildenafil
stirbt tritt bei erwachsenen Männern mit erektiler Dysfunktion indiziert, dh sterben Unfähigkeit, eine Erektion des Penis zu erreichen oder aufrechtzuerhalten, die für eine zufriedenstellende sexuelle Leistungsfähigkeit ausreicht.
Damit es wirksam ist, ist eine sexuelle Stimulation erforderlich.
Posologie
Verwendung bei Erwachsenen
Sterben empfohlene Dosis beträgt 50 mg, die also ungefähr eine Stunde vor der sexuellen Aktivität nach Bedarf eingenommen wird. Basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 100 mg erhöht oder auf 25 mg verringert werden. Sterben empfohlene Höchstdosis beträgt 100 mg. Sterben maximale empfohlene Dosierfrequenz beträgt einmal pro Tag. Wenn es mit Nahrung eingenommen wird, kann sich der Beginn der Aktivität im Vergleich zum nüchternen Zustand verzögern.
Besondere Populationen
Ältere
Dosisanpassungen sind bei älteren Patienten (> 65 Jahre) nicht erforderlich.
Nierenfunktionsstörung
Sterben in “Use in adults†™ beschriebenen Dosierungsempfehlungen gelten für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 30-80 ml/min).
Da die Sildenafil-Clearance bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) reduziert ist, sollte eine Dosis von 25 mg in Betracht gezogen werden. Basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise auf 50 mg bis zu 100 mg erhöht werden.
Leberfunktionsstörung
Da die Sildenafil-Clearance bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (z. B. Zirrhose) reduziert ist, sollte eine Dosis von 25 mg in Betracht gezogen werden. Basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise auf 50 mg bis zu 100 mg erhöht werden.
Pädiatrische Bevölkerung
4x4 ist nicht für Personen unter 18 Jahren angegeben.
Anwendung bei Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen
Mit Ausnahme von Ritonavir, bei dem die gleichzeitige Anwendung mit Sildenafil nicht empfohlen wird, sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern behandelt werden, eine Anfangsdosis von 25 mg in Betracht gezogen werden.
Um das Risiko einer posturalen Hypotonie bei Patienten, die eine Alpha-Blocker-Behandlung erhalten, zu minimieren, sollten Patienten vor Beginn der Sildenafil-Behandlung mit einer Alpha-Blocker-Therapie stabilisiert werden. Darüber hinaus sollte die Einleitung von Sildenafil in einer Dosis von 25 mg in Betracht gezogen werden.
Art der Verabreichung
Für den oralen Gebrauch.
In Übereinstimmung mit seinen bekannten Wirkungen auf den stickoxid/zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP)-Weg wurde gezeigt , dass Sildenafil sterben blutdrucksenkenden Wirkungen von Nitraten potenziert, und seine gleichzeitige Verabreichung mit Stickoxidspendern (wie Amylnitrit) oder Nitraten in irgendeiner Form ist daher kontraindiziert.
Sterben gleichzeitige Anwendung von PDE5-Inhibitoren, einschließlich Sildenafil, mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie Riociguat ist kontraindiziert, da stirbt möglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie führen kann.
Mittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, einschließlich Sildenafil, sollten nicht bei Männern angewendet werden, bei denen sexuelle Aktivität nicht ratsam ist (z. B. Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie instabiler Angina pectoris oder schwerem Herzversagen).
es ist kontraindiziert bei Patienten mit Sehverlust auf einem Auge aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION), unabhängig davon, ob diese Episode in Verbindung mit einer früheren PDE5-Inhibitorexposition stehen oder nicht.
Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei den folgenden Untergruppen von Patienten nicht untersucht und seine Anwendung ist daher kontraindiziert: schwere Leberfunktionsstörung, Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg), Schlaganfall oder Myokardinfarkt in der jüngeren Geschichte und bekannte erbliche degenerative Netzhauterkrankungen wie retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen phosphodiesterasen).
Eine Anamnese und körperliche Untersuchung sollten durchgeführt werden, um erektile Dysfunktion zu diagnostizieren und mögliche zugrunde liegende Ursachen zu bestimmen, bevor eine pharmakologische Behandlung in Betracht gezogen wird.
Kardiovaskuläre Risikofaktoren
Vor Beginn einer Behandlung mit erektiler Dysfunktion sollten Ärzte den kardiovaskulären Status ihrer Patienten berücksichtigen, da ein gewisses Herzrisiko mit sexueller Aktivität verbunden ist. Sildenafil hat vasodilatatorische Eigenschaft, was zu leichten und vorübergehenden Blutdruckabnahmen führt. Vor der Verschreibung von Sildenafil sollten Ärzte sorgfältig prüfen, ob ihre Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch solche vasodilatatorischen Wirkungen beeinträchtigt werden können, insbesondere in Kombination mit sexueller Aktivität. Patienten mit erhöhter Anfälligkeit für Vasodilatatoren umfassen Patienten mit linksventrikulärer Ausflussobstruktion (e.g., Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie) oder solche mit dem seltenen Syndrom der multiplen Systematrophie, die sich als stark beeinträchtigte autonome Blutdruckkontrolle manifestieren
es potenziert sterben blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten.
Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, plötzlichem Herztod, ventrikulärer Arrhythmie, zerebrovaskulärer Blutung, vorübergehender ischämischer Anfall, Bluthochdruck und Hypotonie, wurden nach dem Inverkehrbringen in zeitlicher Verbindung mit der Anwendung von berichtet 4x4. Die meisten, aber nicht alle dieser Patienten hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Es wurde berichtet, dass viele Ereignisse während oder kurz nach dem Geschlechtsverkehr auftreten, und es wurde berichtet, dass einige kurz nach der Anwendung von Medikamenten ohne sexuelle Aktivität auftreten. Es ist nicht möglich festzustellen, ob diese Ereignisse direkt mit diesen oder anderen Faktoren zusammenhängen
Priapismus
Mittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, einschließlich Sildenafil, sollten bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (wie Angulation, kavernosale Fibrose oder Peyronie-Krankheit) oder bei Patienten mit Erkrankungen, die sie prädisponieren können, mit Vorsicht angewendet werden Priapismus (wie Sichelzellenanämie, multiples Myelom oder Leukämie).
Verlängerte Erektionen und Priapismus wurden mit Sildenafil in der Post-Marketing-Erfahrungen berichtet. Im Falle einer Erektion, die länger als 4 Stunden anhält, sollte der Patient sofort medizinische Hilfe in Anspruch nehmen. Wenn Priapismus nicht sofort behandelt wird, können Penisgeweben und dauerhafter Potenzverlust zur Folge haben.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen PDE5-Hemmern oder anderen Behandlungen für erektile Dysfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kombinationen von Sildenafil mit anderen PDE5-Hemmern oder anderen Behandlungen mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), die Sildenafil (REVATIO) enthalten, oder anderen Behandlungen gegen erektile Dysfunktion wurde nicht untersucht. Daher wird die Verwendung solcher Kombinationen nicht empfohlen.
Auswirkungen auf das Sehen
Fälle von Sehfehlern wurden spontan im Zusammenhang mit der Einnahme von Sildenafil und anderen PDE5-Hemmern berichtet. Fälle von nicht arteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie, einer seltenen Erkrankung, wurden spontan und in einer Beobachtungsstudie im Zusammenhang mit der Einnahme von Sildenafil und anderen PDE5-Inhibitoren berichtet. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie im Falle eines plötzlichen Sehdefekts sterben Einnahme von Medikamenten abbrechen und sofort einen Arzt aufsuchen sollten.
Die gleichzeitige Anwendung mit ritonavir
Sterben gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Ritonavir wird nicht empfohlen.
Gleichzeitige Anwendung mit Alpha-Blockern
Vorsicht ist geboten, wenn Sildenafil Patienten verabreicht wird, die einen Alpha-Blocker einnehmen, da die gleichzeitige Verabreichung bei einigen anfälligen Personen zu einer symptomatischen Hypotonie führen kann. Stirbt tritt höchstwahrscheinlich innerhalb von 4 Stunden nach der Sildenafil-Dosierung auf. Um das Potenzial für die Entwicklung einer posturalen Hypotonie zu minimieren, sollten Patienten sterben vor Beginn der Sildenafil-Behandlung unter Alphablocker-Therapie hämodynamisch stabil sein. Sterben Einleitung von Sildenafil in einer Dosis von 25 mg sollte in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus sollten Ärzte Patienten beraten, war bei posturalen hypotensiven Symptomen zu tun ist
Wirkung auf Blutungen
Studien mit menschlichen Blutplättchen zeigen, dass Sildenafil sterben antiaggregatorische Wirkung von Natriumnitroprussid potenziert in vitro. Es liegen keine Sicherheitsinformationen zur Verabreichung von Sildenafil an Patienten mit Blutungsstörungen oder aktiven Magengeschwüren vor. Daher sollte Sildenafil diesen Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung verabreicht werden.
Die Filmgeschichte der Tablette enthält Laktose. es sollte nicht ein Männer mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption verabreicht werden.
Frau
es ist nicht für Frauen indiziert.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Antriebs-und Einsatzfähigkeit von Maschinen durchgeführt.
Da in klinischen Studien mit Sildenafil über Schwindel und Sehstörungen berichtet wurde, sollten sich die Patienten vor dem Fahren oder Bedienen von Maschinen darüber im Klaren sein, wie sie darauf reagieren.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von 4x4 basiert auf 9.570 Patienten in 74 doppelblinden placebokontrollierten klinischen Studien. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei mit Sildenafil behandelten Patienten waren Kopfschmerzen, Erröten, Dyspepsie, verstopfte Nase, Schwindel, Übelkeit, Hitzewallungen, Sehstörungen, Cyanopsie und verschwommenes Sehen.
Nebenwirkungen aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen wurden über einen geschätzten Zeitraum von >10 Jahren erfasst. Da nicht alle Nebenwirkungen dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen gemeldet und in die Sicherheitsdatenbank aufgenommen werden, können sterben Häufigkeit dieser Reaktionen nicht zuverlässig bestimmt werden.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle sind alle medizinisch wichtigen Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit einer Inzidenz von mehr als Placebo auftraten, nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10. 000 bis 1/1. 000).
Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
Tabelle 1: Medizinisch wichtige Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien mit einer höheren Inzidenz als mit Placebo berichtet wurden, und medizinisch wichtige Nebenwirkungen, die durch Überwachung nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden
*Reported during post-marketing surveillance only
** Visuelle Farbverzerrungen: Chloropsie, Chromatopsie, Cyanopsie, Erythropsie und Xanthopsie
*** Tränenflussstörungen: Trockenes Auge, Tränenflussstörung und Tränenfluss erhöht
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels.
Großbritannien
Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irland
Gesundheitsberufe gefragt werden, melden vermutete Nebenwirkungen über HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2www.hpra.ie
In Einzeldosis-Freiwilligenstudien mit Dosen bis zu 800 mg Nebenwirkungen waren ähnlich wie bei niedrigeren Dosen, aber die Inzidenzraten und Schweregrade waren erhöht. Dosen von 200 mg führten nicht zu einer erhöhten Wirksamkeit, aber die Häufigkeit von Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Erröten, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase, Sehstörungen) Krieg erhöht.
Im Falle einer Überdosierung sollten nach Bedarf Standardunterstützungsmaßnahmen ergriffen werden. Es wird nicht erwartet, dass die Nierendialyse Schnittspiel beschleunigt, da Sildenafil stark an Plasmaproteine gebunden und nicht im Harn ausgeschieden ist.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologische
Wirkungsmechanismus
Sildenafil ist eine orale Therapie bei erektiler Dysfunktion. In der natürlichen Umgebung, d.... H. Bei sexueller Stimulation, stellt es eine beeinträchtigte erektile Funktion wieder her, indem es den Blutfluss zum Penis erhöht.
Der physiologische Mechanismus, der für die Erektion des Penis verantwortlich ist, beinhaltet sterben Freisetzung von Stickoxid (NO) im Corpus Cavernosum während der sexuellen Stimulation. Stickstoffmonoxid aktiviert dann das Enzym Guanylatcyclase, was zu einem erhöhten Gehalt ein zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) führt, was zu einer glatten Muskelentspannung im Corpus cavernosum führt und einen Blutzufluss ermöglicht.
Sildenafil ist ein potenter und selektiver Inhibitor der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) im Corpus cavernosum, wo die PDE5 für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sildenafil hat eine periphere Wirkungsstätte bei Erektionen. Sildenafil hat keine direkte entspannende Wirkung auf isoliertes menschliches Corpus-cavernosum, verstärkt jedoch stark sterben entspannende Wirkung von NO auf dieses Gewebe. Wenn der NO / cGMP-Weg aktiviert wird, wie stirbt bei sexueller Stimulation der Fall ist, führt die Hemmung von PDE5 durch Sildenafil zu erhöhten Corpus Cavernosum-cGMP-Spiegeln. Daher ist eine sexuelle Stimulation erforderlich, damit Sildenafil seine beabsichtigten vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen entfalten kann
Pharmakodynamische Wirkungen
Studien in vitro haben gezeigt, dass Sildenafil selektiv für PDE5 ist, das am Erektionsprozess beteiligt ist. Seine Wirkung ist stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterasen. Es gibt eine 10-fache Selektivität gegenüber PDE6, die am Phototransduktionsweg in der Netzhaut beteiligt ist. Bei maximal empfohlenen Dosen gibt es eine 80-fache Selektivität gegenüber PDE1 und über 700-fache gegenüber PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Insbesondere hat Sildenafil eine mehr als 4.000-fache Selektivität für PDE5 gegenüber PDE3, der cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoform, die an der Kontrolle der Herzkontraktilität beteiligt ist.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Zwei klinische Studien wurden speziell entwickelt, um das Zeitfenster nach der Dosierung zu beurteilen, in dem Sildenafil als Reaktion auf sexuelle Stimulation eine Erektion hervorrufen könnte. In einer Penisplethysmographie (RigiScan) - Studie einen nüchternen Patienten betrug sterben mittlere Zeit bis zum Beginn für diejenigen, die Erektionen von 60% Schienenbefestigungssystems] (ausreichend für den Geschlechtsverkehr) erhielten, 25 Minuten (Bereich 12-37 Minuten) mit Sildenafil. In einer separaten RigiScan-Studie Krieg Sildenafil immer noch in der Lage, eine Erektion als Reaktion auf sexuelle Stimulation 4-5 Stunden nach der Dosis zu produzieren.
Sildenafil verursacht einen leichten und vorübergehenden Blutdruckabfall, der sich in den meisten Fällen nicht in klinische Wirkungen niederschlägt. Sterben mittlere maximale Abnahme des systolischen Blutdrucks in Rückenlage nach 100 mg oraler Gabe von Sildenafil betrug 8,4 mmHg. Sterben entsprechende Änderung des diastolischen Blutdrucks in Rückenlage betrug 5,5 mmHg. Diese Blutdrucksenkungen stimmen mit den gefäßerweiternden Wirkungen von Sildenafil überein, wahrscheinlich aufgrund erhöhter cGMP-Spiegel in der glatten Gefäßmuskulatur. Einzelne orale Dosen von Sildenafil bis zu 100 mg bei gesunden Probanden zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das EKG.
In einer Studie über die hämodynamischen Wirkungen einer oralen Einzeldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (CAD) (>70% Stenose mindestens einer Koronararterie) verringerte sich der mittlere ruhende systolische und diastolische Blutdruck im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck sank um 9%. Sildenafil zeigte keinen Einfluss auf das Herzzeitvolumen und beeinträchtigte den Blutfluss durch die stenosierten Koronararterien nicht.
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Belastungsstudie wurden 144 Patienten mit erektiler Dysfunktion und chronisch stabiler Angina pectoris untersucht, die regelmäßig antianginöse Arzneimittel (außer Nitrat) erhielten. Sterben Ergebnisse zeigten keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Sildenafil und Placebo in Bezug auf die Begrenzung der Angina pectoris.
Leichte und vorübergehende Unterschiede in der Farbdiskriminierung (blau/Grün) wurden bei einigen Probanden festgestellt, die den Farnsworth-Munsell-100-Farbton-Test nach 1 Stunde nach einer 100-mg-Dosis verwendeten, ohne dass nach 2 Stunden nach der Dosis Effekte erkennbar waren. Der postulierte Mechanismus für diese Veränderung der Farbdiskriminierung hängt mit der Hemmung von PDE6 zusammen, das an der Phototransduktionskaskade der Netzhaut beteiligt ist. Sildenafil hat keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder Kontrastempfindlichkeit. In einer kleinen placebokontrollierten Studie mit Patienten mit dokumentierter früher altersbedingter Makuladegeneration (n=9) zeigte Sildenafil (Einzeldosis, 100 mg) keine signifikanten Veränderungen in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Farbdiskriminierung, Ampel, Humphrey-Perimeter und Photostress)
Es gab keinen Einfluss auf die Beweglichkeit oder Morphologie der Spermien nach oralen Einzeldosen von 100 mg Sildenafil bei gesunden Probanden.
Weitere Informationen zu klinischen Studien
In klinischen Studien wurde Sildenafil mehr als 8000 Patienten im Alter von 19-87 Jahren verabreicht. Folgende Patientengruppen waren vertreten: ältere Menschen (19,9%), Patienten mit Hypertonie (30,9%), Diabetes mellitus (20,3%), ischämische Herzkrankheit (5,8%), Hyperlipidämie (19,8%), Rückenmarksverletzung (0,6%), Depressionen (5,2%), transurethrale Resektion der Prostata (3,7%), radikale Prostatektomie (3,3%). Die folgenden Gruppen waren nicht gut vertreten oder von klinischen Studien ausgeschlossen: Patienten mit Beckenoperationen, Patienten nach Strahlentherapie, Patienten mit schwerer Nieren-oder Leberfunktionsstörung und Patienten mit bestimmten kardiovaskulären Erkrankungen
In Studien mit fester Dosis betrug der Anteil der Patienten, die berichteten, dass die Behandlung ihre Erektionen verbesserte, bei 62% (25 mg), 74% (50 mg) und 82% (100 mg) im Vergleich zu 25% unter Placebo. In kontrollierten klinischen Studien war die Abbruchrate aufgrund von Sildenafil niedrig und ähnlich wie bei Placebo.
In allen Studien Krieges der Anteil der Patienten, die über eine Verbesserung von Sildenafil berichteten, wie folgt: psychogene erektile Dysfunktion (84%), gemischte erektile Dysfunktion (77%), organische erektile Dysfunktion (68%), ältere Menschen (67%), Diabetes mellitus (59%), ischämische Herzkrankheit (69%), Hypertonie (68%), TURP (61%), radikale Prostatektomie (43%), Rückenmarksverletzung (83%), Depressionen (75%). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil wurde in Langzeitstudien aufrechterhalten.
Pädiatrische Bevölkerung
Die Europäische Arzneimittelagentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Patienten in allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung zur Behandlung der erektilen Dysfunktion vorzulegen.
Absorption
Sildenafil wird schnell resorbiert. Sterben maximalen beobachteten Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 30 bis 120 Minuten (Mittel: 60 Minuten) der oralen Dosierung im nüchternen Zustand erreicht. Sterben die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 41% (Streubreite: 25-63%). Nach oraler Dosierung von Sildenafil nehmen AUC und Cmax proportional mit der Dosis über den empfohlenen Dosisbereich (25 bis 100 mg).
Wenn Sildenafil mit Nahrung eingenommen wird, wird die Absorptionsrate mit einer mittleren Verzögerung von t reduziertmax von 60 Minuten und eine Durchschnittliche Reduzierung der Cmax von 29%.
Verteilung
Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen (Vd) für Sildenafil beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in das Gewebe hinweist. Nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg beträgt die mittlere maximale Gesamtplasmakonzentration von Sildenafil ungefähr 440 ng / ml (CV 40%). Da Sildenafil (und sein wichtigster zirkulierender N-Desmethylmetabolit) zu 96% an Plasmaproteine gebunden ist, ergibt sich die mittlere maximale freie Plasmakonzentration für Sildenafil von 18 ng/ml (38 nM). Die Proteinbindung ist unabhängig von den Gesamtkonzentrationen des Arzneimittels.
Bei gesunden Probanden, die Sildenafil (100 mg Einzeldosis) erhielten, waren 90 Minuten nach der Dosierung weniger als 0,0002% (durchschnittlich 188 ng) der verabreichten Dosis im Ejakulat vorhanden.
Biotransformation
Sildenafil wird vorwiegend durch die mikrosomalen Leber-Isoenzym CYP3A4 (Hauptroute) und CYP2C9 (Nebenroute) freigesetzt. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus der N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser Metabolit hat ein Phosphodiesterase-Selektivitätsprofil ähnlich Sildenafil und ein in-vitro-hemmwirkung für PDE5, die rund 50% derjenigen der stammsubstanz. Die Plasmakonzentrationen dieses Metaboliten betragen ungefähr 40% derjenigen für Sildenafil. Der N-Desmethylmetabolit wird weiter metabolisiert, mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 4 h.
Beseitigung
Sterben Gesamtkörperclearance von Sildenafil beträgt 41 l / h mit einer resultierenden terminalen Halbwertszeit von 3-5 Stunden. Nach oraler oder intravenöser Verabreichung wird Sildenafil als Metaboliten vorwiegend im Stuhl (etwa 80% der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Maße im Urin (etwa 13% der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden.
Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen
Ältere
Gesunde ältere Freiwillige (65 Jahre oder älter) hatten eine verringerte Clearance von Sildenafil, war also ungefähr zu 90% höheren Plasmakonzentrationen von Sildenafil und dem aktiven N-Desmethylmetaboliten führte als bei gesunden jüngeren Freiwilligen (18-45 Jahre). Aufgrund der Altersunterschiede in der Plasmaproteinbindung betrug der entsprechende Anstieg der freien Sildenafil-Plasmakonzentration etwa 40%.
Niereninsuffizienz
Bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 30-80 ml/min) wurde die Pharmakokinetik von Sildenafil nach Erhalt einer oralen Einzeldosis von 50 mg nicht verändert. Der Mittelwert AUC und Cmax des N-Desmethylmetaboliten stiegen im Vergleich zu altersgerechten Freiwilligen ohne Nierenfunktionsstörung um bis zu 126% bzw.. Aufgrund der hohen Variabilität zwischen den Probanden waren diese Unterschiede jedoch statistisch nicht signifikant. Bei Freiwilligen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die Sildenafil-Clearance reduziert, was zu einem durchschnittlichen Anstieg der AUC und Cmax von 100% bzw.. Darüber hinaus wurden die AUC-und Cmax-Werte des N-Desmethylmetaboliten signifikant um 200% bzw.
Leberinsuffizienz
Bei Freiwilligen mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) war die Sildenafil-Clearance reduziert, was zu einem Anstieg der AUC (84%) und C führtemax (47%) im Vergleich zu einer gematchten Probanden mit nicht eingeschränkter Leberfunktion. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.
Nichtklinische Daten ergaben keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosis, Genotoxizität, karzinogenem Potenzial und Toxizität für Fortpflanzung und Entwicklung.
Nicht anwendbar.
Keine besonderen Anforderungen.
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