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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 16.03.2022
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Teva-Letrozol
Letrozol
- Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem invasivem Brustkrebs im Frühstadium.
- Erweiterte adjuvante Behandlung von hormonabhängigem invasivem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen, die 5 Jahre lang eine standardadjuvante Tamoxifen-Therapie erhalten haben.
- First-Line-Behandlung bei postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem fortgeschrittenem Brustkrebs.
- Fortgeschrittener Brustkrebs nach Rückfall oder Fortschreiten der Krankheit bei Frauen mit natürlichem oder künstlich induziertem postmenopausalem endokrinen Status, die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.
- Neo-adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem, HER-2-negativem Brustkrebs, bei denen eine Chemotherapie nicht geeignet und eine sofortige Operation nicht indiziert ist.
Sterben Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativem Brustkrebs nicht nachgewiesen.
Posologie
Erwachsene und ältere Patienten
Sterben empfohlene Dosis von Teva-Letrozol beträgt 2,5 mg einmal täglich. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs sollte die Behandlung mit Teva-Letrozol fortgesetzt werden, bis das Fortschreiten des Tumoren offensichtlich ist.
In der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Einstellung sollte die Behandlung mit Teva-Letrozol für 5 Jahre oder bis zum Tumorrückfall fortgesetzt werden, je nachdem, wurde zuerst eintritt.
Bei der adjuvanten Einstellung könnte auch ein sequentieller Behandlungsplan (Letrozol 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen 3 Jahre) in Betracht gezogen werden.
In der neoadjuvanten Einstellung konnte die Behandlung mit Teva-Letrozol für 4 bis 8 Monate fortgesetzt werden, um eine optimale Tumorreduktion zu erreichen. Wenn das Ansprechen nicht ausreichend ist, sollte die Behandlung mit Teva-Letrozol abgebrochen und eine Operation geplant und/oder weitere Behandlungsmöglichkeiten mit dem Patienten besprochen werden.
Pädiatrische Bevölkerung
Teva-Letrozol wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teva-Letrozol bei Kindern und Jugendlichen bis zu 17 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es liegen nur begrenzte Daten vor und es kann keine Empfehlung zu einer Posologie abgegeben werden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance >10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Teva-Letrozol erforderlich. Bei Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min liegen keine ausreichenden Daten vor.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung von Teva-Letrozol erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) müssen genau überwacht werden.
Art der Verabreichung
Teva-Letrozol sollte oral eingenommen werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Eine verpasste Diagnose sollte aufgenommen werden, sobald sich der Patient erinnert. Wenn es jedoch fast Zeit für die nächste Dosis ist (innerhalb von 2 oder 3 Stunden), sollte die verpasste Dosis übersprungen werden, und die Patientin sollte zu ihrem regulären Dosierungsschema zurückkehren. Sterben Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da bei täglichen Dosen über der empfohlenen Dosis von 2, 5 mg eine Überproportionalität der systemischen Exposition beobachtet wurde.
-
- Prämenopausaler endokriner Status
- Schwangerschaft
- Stillzeit
Menopausenstatus
Bei Patienten, deren Menopausenstatus unklar ist, sollten vor Beginn der Behandlung mit Teva-Letrozol luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und/oder Östradiolspiegel gemessen werden. Nur Frauen mit postmenopausalem endokrinem Status sollten Teva-Letrozol erhalten.
Nierenfunktionsstörung
Teva-Letrozol wurde bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min nicht untersucht. Das potenzielle Risiko/Nutzen für solche Patienten sollte sorgfältig vor der Verabreichung von Teva-Letrozol in Betracht gezogen werden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) waren sterben systemische Exposition und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Freiwilligen also ungefähr verdoppelt. Solche Patienten sollten daher unter strenger Aufsicht @ gehalten werden.
Knochen-Effekte
Teva-Letrozol ist ein starkes östrogensenkendes Mittel. Frauen mit Osteoporose und/oder Frakturen in der Vorgeschichte oder mit erhöhtem Osteoporoserisiko sollten ihre Knochenmineraldichte vor Beginn der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Behandlung formell beurteilen und während und nach der Behandlung mit Letrozol überwachen lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose sollte gegebenenfalls eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Bei der adjuvanten Einstellung könnte je nach Sicherheitsprofil des Patienten auch ein sequentieller Behandlungsplan (Letrozol 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen 3 Jahre) in Betracht gezogen werden.
Andere Warnungen
Sterben gleichzeitige Anwendung von Teva-Letrozol mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder östrogenhaltigen Therapien sollte vermieden werden, da diese Substanzen sterben pharmakologische Wirkung von Letrozol verringern könnten.
Da die Tabletten Laktose enthalten, wird Teva-Letrozol nicht für Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, eines schweren Laktasemangels oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption empfohlen.
Teva-Letrozol hat einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Da bei der Anwendung von Teva-Letrozol Müdigkeit und Schwindel beobachtet wurden und über Schläfrigkeit selten berichtet wurde, ist beim Fahren oder Benutzen von Maschinen Vorsicht geboten.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Sterben Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Teva-Letrozol basiert hauptsächlich auf Daten aus klinischen Studien.
Bis zu etwa einem Drittel der mit Teva-Letrozol behandelten Patienten im metastasierten Umfeld und etwa 80% der Patienten im adjuvanten Umfeld sowie im erweiterten adjuvanten Umfeld traten Nebenwirkungen auf. Die meisten Nebenwirkungen traten in den ersten Behandlungswochen auf.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Arthralgie, Müdigkeit, vermehrtes Schwitzen und übelkeit.
Wichtige zusätzliche Nebenwirkungen, die bei Teva-Letrozol auftreten können, sind: Skelettereignisse wie Osteoporose und / oder Knochenbrüche und kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich zerebrovaskulärer und thromboembolischer Ereignisse). Sterben Frequenzkategorie für diese Nebenwirkungen ist in Tabelle 1 beschrieben.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Sterben Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Teva-Letrozol basiert hauptsächlich auf Daten aus klinischen Studien.
Die folgenden Nebenwirkungen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, wurden aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen mit Teva-Letrozol berichtet:
Tabelle 1
Nebenwirkungen werden unter den Rubriken der Häufigkeit, die am häufigsten zuerst, mit der folgenden Konvention eingestuft: sehr häufig (>1/10)
1 Nebenwirkungen, die nur im metastasierten Bereich berichtet wurden
Einige Nebenwirkungen wurden mit besonders unterschiedlichen Frequenzen in der adjuvanten Behandlungseinstellung berichtet. Die folgenden Tabellen enthalten Informationen zu signifikanten Unterschieden in der Teva-Letrozol-gegenüber der Tamoxifen-Monotherapie und in der sequentiellen Teva-Letrozol-Tamoxifen-Behandlungstherapie:
Tabelle 2 Adjuvante Teva-Letrozol-Monotherapie im Vergleich zur Tamoxifen-Monotherapie-unerwünschte Ereignisse mit signifikanten Unterschieden
Tabelle 3 Sequentielle Behandlung im Vergleich zur Teva-Letrozol-Monotherapie-unerwünschte Ereignisse mit signifikanten Unterschieden
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Kardiale Nebenwirkungen
In der adjuvanten Einstellung wurden zusätzlich zu den in Tabelle 2 dargestellten Daten die folgenden unerwünschten Ereignisse für Teva-Letrozol bzw. Tamoxifen (bei mittleren Behandlungsdauer von 60 Monaten und 30 Tagen) berichtet: Angina pectoris, die operiert werden muss (1,0% vs. 1,0%)
In der erweiterten adjuvanten Einstellung für Teva-Letrozol (mittlere Behandlungsdauer 5 Jahre) und Placebo (mittlere Behandlungsdauer 3 Jahre): Angina pectoris, die operiert werden muss (0,8% vs. 0,6%)
Sterben markierten Ereignisse * unterschieden sich statistisch signifikant in den beiden Behandlungsarmen.
Skelett-Nebenwirkungen
Für die Skelett-Sicherheitsdaten aus der adjuvanten Einstellung, bitte beziehen Sie sich auf Tabelle 2.
In der erweiterten adjuvanten Einstellung traten bei signifikant mehr mit Teva-Letrozol behandelten Patienten Knochenbrüche oder Osteoporose (Knochenbrüche, 10,4% und Osteoporose, 12,2%) auf als bei Patienten im Placebo-Arm (5,8% bzw. Sterben mediane Behandlungsdauer betrug 5 Jahre für Teva-Letrozol, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA-Yellow Card.
Es wurden vereinzelte Fälle von Überdosierung mit Teva-Letrozol berichtet.
Es ist keine spezielle Behandlung für eine Überdosierung bekannt
Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie. Hormon-Antagonisten und Verwandte Wirkstoffe: Aromatasehemmer, ATC-code: L02BG04.
Pharmakodynamische Wirkungen
Sterben Eliminierung der östrogenvermittelten Wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung für die Tumorreaktion, wenn das Wachstum von Tumorgewebe von der Anwesenheit von Östrogenen abhängt und eine endokrine Therapie angewendet wird. Bei postmenopausalen Frauen werden Östrogene hauptsächlich aus der Wirkung des Aromataseenzyms gewonnen, das Nebennieren - Androgene - hauptsächlich Androstendion und Testosteron-in Östron und Östradiol umwandelt. Sterben Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Krebsgewebe selbst kann daher durch gezielte Hemmung des Aromataseenzyms erreicht werden.
Letrozol ist ein ndungshemmer Aromatasehemmer. Es hemmt das Aromataseenzym durch kompetitive Bindung an das Häm des Aromatasecytochrom P450, wurde zu einer Verringerung der Östrogenbiosynthese in allen Geweben führt, wo vorhanden.
Bei gesunden Frauen nach der Menopause unterdrücken Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Letrozol Serumöestron und Östradiol um 75%, 78% bzw. Maximale Unterdrückung wird in 48-78 Stunden erreicht.
Bei postmenopausalen Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs unterdrückten tägliche Dosen von 0,1 mg bis 5 mg sterben Plasmakonzentration von Östradiol,Oestron und Oestronsulfat bei allen behandelten Patienten um 75-95% gegenüber dem Ausgangswert. Bei Dosen von 0,5 mg und höher lagen viele Werte von Oestron und Oestronsulfat unter der Nachweisgrenze in den Assays, war darauf hindeutet, dass mit diesen Dosen eine höhere Östrogensuppression erreicht wird. Sterben Östrogensuppression wurde während der gesamten Behandlung bei allen diesen Patienten aufrechterhalten.
Letrozol ist sehr spezifisch bei der Hemmung der Aromataseaktivität. Eine Beeinflussung der Nebennierensteroidogene wurde nicht beobachtet. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen in den Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Desoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder in der Plasma-Reninaktivität bei postmenopausalen Patienten gefunden, die mit einer täglichen Dosis von Letrozol behandelt wurden 0.1 bis 5 mg. Der ACTH-Stimulationstest wurde nach 6-und 12-wöchiger Behandlung mit täglichen Dosen von 0 durchgeführt.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg und 5 mg zeigten keine Abschwächung der Aldosteron-oder Cortisolproduktion. Daher ist eine Ergänzung mit Glukokortikoiden und Mineralocorticoiden nicht erforderlich
Es wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) bei gesunden postmenopausalen Frauen nach 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Einzeldosen von Letrozol oder in der Plasmakonzentrationen von Androstendion bei postmenopausalen Patienten festgestellt, die mit täglichen Dosen von 0,1 mg bis 5 mg behandelt wurden, war darauf hinweist, dass die Blockade der Östrogenbiosynthese nicht zur Akkumulation androgener Vorläufer führt. Sterben Plasmaspiegel von LH und FSH werden bei Patienten weder von Letrozol beeinflusst, noch wird die Schilddrüsenfunktion durch den TSH -, T4-und T3-Aufnahmetest bewertet.
Adjuvante Behandlung
Studie BIG 1-98
BIG 1-98 war eine multizentrische Doppelblindstudie, in der über 8.000 postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium randomisiert auf eine der folgenden Behandlungen untersucht wurden: A. Tamoxifen für 5 Jahre
Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie überleben (DFS)
Wirksamkeitsergebnisse bei einem medianen Follow-up von 26 und 60 Monaten
Sterben die Daten in Tabelle 4 spiegeln sterben Ergebnisse der primären Kernanalyse (PCA) breiter, die auf Daten der Monotherapiearme (A und B) und der beiden Schaltarme (C und D) bei einer medianen Behandlungsdauer von 24 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von 26 Monaten und einer medianen Behandlungsdauer von 32 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von 60 Wochen basieren.
Sterben 5-Jahres-DFS-Raten betrugen 84% für Teva-Letrozol und 81,4% für Tamoxifen.
Tabelle 4 Primäre Kernanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei einer medianen Nachbeobachtung von 26 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von 60 Monaten (ITT-Population)
Ergebnisse bei einem medianen follow-up von 96 Monaten (Monotherapie-Arme nur)
Sterben Monotherapie-Arme Analysis (MAA) Langzeitaktualisierung der Wirksamkeit der Teva-Letrozol-Monotherapie im Vergleich zur Tamoxifen-Monotherapie (mittlere Dauer der adjuvanten Behandlung: 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5 Monotherapie-Arms-Analyse: Krankheitsfrei und Gesamtüberleben bei einem medianen Follow-up von 96 Monaten (ITT-Population)
Sequentielle Behandlungsanalyse (STA)
Sterben Sequentielle Behandlungen Analyse (STA) befasst sich mit der zweiten primären Frage von BIG 1-98, nämlich ob die Sequenzierung von Tamoxifen und Letrozol der Monotherapie überlegen wäre. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der DFS, OS, SDFS oder DDFS von Switch in Bezug auf die Monotherapie (Tabelle 6).
Tabelle 6 Sequentielle Behandlungen Analyse des krankheitsfreien Überlebens mit Letrozol als initialem endokrinen Wirkstoff (STA) Population)
Es gab keine signifikanten Unterschiede in der DFS, OS, SDFS oder DDFS in einem der STA von der Randomisierung paarweise Vergleiche (Tabelle 7).
Tabelle 7 Sequentielle Therapieanalysen aus Randomisierung (STA-R) des krankheitsfreien Überlebens (ITT STA-R Population)
Studie D2407
Studie D2407 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Sicherheitsstudie nach der Zulassung, die die Auswirkungen einer adjuvanten Behandlung mit Letrozol und Tamoxifen auf die Knochenmineraldichte (BMD) und die Serumlipidprofile vergleichen soll. Insgesamt 262 Patienten erhielten entweder Letrozol für 5 Jahre oder Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Letrozol für 3 Jahre.
Nach 24 Wochen gab es einen statistisch signifikanten Unterschied im primären Endpunkt
Kein Patient mit einem normalen BMD zu Studienbeginn wurde während der 2-jährigen Behandlung osteoporotisch und nur 1 Patient mit Beruft zu Studienbeginn (T-Score von -1.9) entwickelte während des Behandlungszeitraums Osteoporose (Bewertung durch zentrale Beurteilung).
Sterben Ergebnisse für die gesamte BMD der Hüfte waren ähnlich denen für die Lendenwirbelsäule, aber weniger ausgeprägt.
Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungen in der Frakturrate - 15% im Letrozol-Arm, 17% im Tamoxifen-Arm.
Der mediane Gesamtcholesterinspiegel im Tamoxifen-Arm-Krieg nach 6 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert um 16% gesunken, und dieser Rückgang wurde bei nachfolgenden Besuchen bis zu 24 Wochen aufrechterhalten. Im Letrozol-Arm waren sterben Gesamtcholesterinspiegel im Laufe der Zeit relativ stabil, war zu jedem Zeitpunkt einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen ergab.
Erweiterte adjuvante Behandlung (MA-17)
In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (MA-17) wurden mehr als 5.100 postmenopausale Frauen mit rezeptorpositivem oder unbekanntem primärem Brustkrebs, die eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen (4,5 bis 6 Jahre) abgeschlossen hatten, randomisiert entweder zu Teva-Letrozol oder Placebo für 5 Jahre.
Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben, definiert als das Intervall zwischen Randomisierung und dem frühesten Auftreten von lokoregionalem Rezidiv, Fernmetastasen oder kontralateralem Brustkrebs.
Die erste geplante Zwischenanalyse bei einem medianen Follow-up von etwa 28 Monaten (25% der Patienten wurden mindestens 38 Monate lang verfolgt) zeigte, dass Teva-Letrozol das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zu der Placebo-Gruppe (HR 0, 58) signifikant reduzierteP=0.00003). Der Vorteil zugunsten von Letrozol wurde unabhängig vom Knotenstatus beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben: (Teva-Letrozol 51 Todesfälle
Folglich wurde die Studie nach der ersten Zwischenanalyse freigegeben und offen fortgesetzt, und Patienten im Placebo-Arm durften bis zu 5 Jahre lang auf Teva-Letrozol umsteigen. Über 60% der berechtigten Patienten (krankheitsfrei bei Unblind) entschieden sich für den Wechsel zu Teva-Letrozol. Sterben endgültige Analyse umfasste 1.551 Frauen, die nach Abschluss der adjuvanten Tamoxifen-Therapie im Median von 31 Monaten (Bereich 12 bis 106 Monate) von Placebo zu Teva-Letrozol wechselten. Sterben mittlere Dauer für Teva-Letrozol nach dem Wechsel betrug 40 Monate.
Sterben abschließende Analyse, die bei einem medianen Follow-up von 62 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte sterben signifikante Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens von Brustkrebs mit Teva-Letrozol.
Tabelle 8 krankheitsfreies und Gesamtüberleben (Modifizierte ITT-population)
In der MA-17-Knochensubstanz, in der begleitendes Kalzium und Vitamin D verabreicht wurden, trat im Vergleich zum Ausgangswert bei Teva-Letrozol eine stärkere Abnahme der Knochendichte auf als bei Placebo. Der einzige statistisch signifikante Unterschied trat nach 2 Jahren auf und lag bei der gesamten BMD der Hüfte (Letrozol-mediane Abnahme von 3, 8% gegenüber Placebo-mediane Abnahme von 2, 0%).
In der MA-17-Lipid-Substudy gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Letrozol und Placebo im Gesamtcholesterin oder in einer Lipidfraktion.
In der aktualisierten Lebensqualität substudy es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen in physical component summary score oder geistigen component summary score, oder in einer beliebigen domain-score im SF-36-Skala. In der MENQOL-Skala wurden signifikant mehr Frauen im Teva - Letrozol-Arm als im Placebo-Arm (im Allgemeinen im ersten Behandlungsjahr) durch die Symptome, die sich aus Östrogenentzug ergeben, am meisten gestört-Hitzewallungen und Trockenheit vaginale sse. Das Symptom, das die meisten Patienten in beiden Behandlungsarmen störte, waren schmerzende Muskeln mit einem statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Placebo
Neoadjuvante Behandlung
Eine Doppelblindstudie (P024) wurde ein 337 postmenopausalen Brustkrebspatientinnen durchgeführt, denen entweder Teva-Letrozol 2, 5 mg für 4 Monate oder Tamoxifen für 4 Monate zufällig zugewiesen wurde. Zu Studienbeginn hatten alle Patienten Tumorstadien T2-T4c, N0-2, M0, ER-und/oder PgR-positiv und keiner der Patienten hätte sich für eine brustschonende Betrieb qualifiziert. Basierend auf der klinischen Beurteilung gab es 55% objektive Antworten im Teva-Letrozol-Arm gegenüber 36% für den Tamoxifen-Arm (P<0.001). Dieser Befund wurde durchgängig bestätigt durch Ultraschall (Teva-Letrozol 35% vs. tamoxifen 25%, P=0,.04) und Mammographie (Teva-Letrozol 34% vs. tamoxifen 16%, P<0.001). Insgesamt 45% der Patienten in der Teva-Letrozol-Gruppe gegenüber 35% der Patienten in der Tamoxifen-Gruppe (P=0.02) unterzog sich einer brustschonenden Therapie). Während des 4-monatigen präoperativen Behandlungszeitraums hatten 12% der mit Teva-Letrozol behandelten Patienten und 17% der mit Tamoxifen behandelten Patienten ein Fortschreiten der Erkrankung bei klinischer Beurteilung
Erstbehandlung
Eine kontrollierte Doppelblindstudie wurde durchgeführt, in der Teva-Letrozol (Letrozol) 2,5 mg mit Tamoxifen 20 mg als Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurde. Bei 907 Frauen, die Letrozol überlegen Krieg tamoxifen in der Zeit bis zur progression (primärer Endpunkt) und im Allgemeinen Objektive Antwort, Zeit bis zum Therapieversagen und dem klinischen nutzen.
Sterben Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst:
Tabelle 9 Ergebnisse bei einer medianen Nachbeobachtung von 32 Monaten
Die Zeit bis zum Fortschreiten Krieg signifikant länger und die Ansprechrate für Letrozol signifikant höher, unabhängig davon, ob eine adjuvante Antiöstrogentherapie verabreicht worden-Krieg oder nicht. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Krieg für Letrozol unabhängig von der dominanten Stelle der Erkrankung signifikant länger. Sterben mediane Zeit bis zum Fortschreiten betrug 12,1 Monate für Teva-Letrozol und 6,4 Monate für Tamoxifen bei Patienten mit Weichteilerkrankungen und 8,3 Monate für Teva-Letrozol und 4,6 Monate für Tamoxifen bei Patienten mit viszeralen Metastasen.
Das Studiendesign ermöglichte es den Patienten, bei Fortschreiten der anderen Therapie zu wechseln oder die Studie abzubrechen. Also ungefähr 50% der Patienten überquerten den gegenüberliegenden Behandlungsarm und Crossover wurde praktisch um-36 Monate abgeschlossen. Sterben mediane Zeit bis zum Crossover betrug 17 Monate (Teva-Letrozol zu Tamoxifen) und 13 Monate (Tamoxifen zu Teva-Letrozol).
Sterben Teva-Letrozol-Behandlung in der Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs führte zu einem medianen Gesamtüberleben von 34 Monaten im Vergleich zu 30 Wochen bei Tamoxifen (Logrank-Test P=0, 53, nicht signifikant). Das Fehlen eines Vorteils für Teva-Letrozol für das Gesamtüberleben könnte durch das Crossover-Design der Studie erklärt werden.
Zweitlinienbehandlung
Zwei gut kontrollierte klinische Studien wurden durchgeführt, in denen zwei Letrozol-Dosen (0, 5 mg und 2, 5 mg) mit Megestrolacetat bzw. Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurden, die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.
Die Zeit bis zum Fortschreiten unterschied sich nicht signifikant zwischen Letrozol 2,5 mg und Megestrolacetat (P=0,07). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zugunsten von Letrozol 2.5 mg im Vergleich zu Megestrolacetat in der objektiven Gesamtantwortrate des Tumors (24% gegenüber 16%, P=0.04) und in der Zeit bis zum Behandlungsversagen (P=0.04) beobachtet. Das Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Armen (P=0.2).
In der zweiten Studie unterschied sich die Ansprechrate zwischen Letrozol 2,5 mg und Aminoglutethimid nicht signifikant (P=0,06). Letrozol 2, 5 mg war Aminoglutethimid statistisch über die Zeit bis zum Fortschreiten (P=0, 008), die Zeit bis zum Versagen der Behandlung (P=0, 003) und das Gesamtüberleben (P=0, 002) hinaus überlegen.
Männlicher Brustkrebs
Sterben Anwendung von Teva-Letrozol bei Männern mit Brustkrebs wurde nicht untersucht.
Absorption
Letrozol wird schnell und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (mittlere absolute Bioverfügbarkeit: 99,9%). Nahrung verringert leicht sterben Absorptionsrate (Mediane tmax 1 Stunden gefastet versus 2 Stunden gefüttert
Verteilung
Sterben Plasmaproteinbindung von Letrozol beträgt etwa 60%, hauptsächlich ein albumin (55%). Sterben Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% davon im Plasma. Nach der Verabreichung von 2,5 mg 14C-markiertem Letrozol waren etwa 82% der Radioaktivität im Plasma unverändert. Die systemische Exposition gegenüber Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird schnell und umfassend auf Gewebe verteilt. Sein scheinbares Verteilungsvolumen im stationären Zustand beträgt etwa 1,87 ± 0,47 l / kg.
Biotransformation
Sterben metabolische Clearance zu einem pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten ist der Hauptausscheidungsweg von Letrozol (CLm = 2.1 l/ h), ist aber im Vergleich zum hepatischen Blutfluss relativ langsam (etwa 90 l/h). Es wurde festgestellt, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2A6 Letrozol in diesen Metaboliten umwandeln können. Die Bildung geringfügiger nicht identifizierter Metaboliten und die direkte Ausscheidung von Nieren und Fäkalien spielen bei der Gesamtausscheidung von Letrozol nur eine untergeordnete Rolle. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertes Letrozol an gesunde Freiwillige nach der Menopause, 88.2 ± 7.6% der Radioaktivität wurde im Urin zurückgewonnen und 3.8 ± 0.9% im Kot. Mindestens 75% der Radioaktivität im Urin bis zu 216 Stunden (84.7± 7.8% der Dosis) wurde dem Glucuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% zwei nicht identifizierten Metaboliten und 6% unverändertem Letrozol zugeschrieben
Beseitigung
Sterben scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage. Nach täglicher Vereinbarung von 2.5 mg steady-state-Niveaus erreicht werden innerhalb von 2 bis 6 Wochen. Plasmakonzentrationen im Steady-State sind also ungefähr 7-mal höher als Konzentrationen, die nach einer Einzeldosis von 2 gemessen wurden.5 mg, während Sie 1.5-bis 2-mal höher als die aus den nach einer Einzeldosis gemessenen Konzentrationen vorhergesagten Steady-State-Werte, wurde auf eine leichte Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol bei täglicher Verabreichung von 2 hinweist.5 mg. Da die Steady-State-Spiegel im Laufe der Zeit aufrechterhalten werden, kann gefolgert werden, dass keine kontinuierliche Akkumulation von Letrozol-auftritt
Linearität/Nichtlinearität
Sterben Pharmakokinetik von Letrozol Krieg dosisproportional nach oralen Einzeldosen bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0,01 bis 30 mg) und nach täglichen Dosen bis zu 1,0 mg (Dosisbereich: 0,1 bis 5 mg). Nach einer oralen Einzeldosis von 30 mg ergab sich ein geringfügig dosisüberproportionaler Anstieg des AUC-Wertes. Sterben Überproportionalität der Dosis ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Sättigung metabolischer Eliminationsprozesse. Bei allen getesteten Dosierungsschemata (0,1-5,0 mg täglich) wurden nach 1 bis 2 Wochen stetige Spiegel erreicht.
Besondere Populationen
Ältere
Das Alter hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letrozol.
Nierenfunktionsstörung
In einer Studie mit 19 Freiwilligen mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad (24-Stunden-Kreatinin-Clearance 9-116 ml/min) wurde nach einer Einzeldosis von 2, 5 mg keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt. Zusätzlich zu der obigen Studie zur Beurteilung des Einflusses der Nierenfunktionsstörung auf Letrozol wurde eine kovariate Analyse der Daten zweier zulassungsrelevanter Studien (Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt. Berechnete Kreatinin-Clearance (CRCL) [Studie AR / BC2 Bereich: 19 bis 187 ml / min
Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (CRCL >10 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CRCL <10 ml/min) liegen wenig Informationen vor.
Leberfunktionsstörung
In einer ähnlichen Studie mit Probanden mit unterschiedlichem Leberfunktionsgrad waren sterben mittleren AUC-Werte der Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) um 37% höher als bei normalen Probanden, lagen jedoch immer noch im Bereich von Probanden ohne eingeschränkte Funktion. In einer Studie, in der die Pharmakokinetik von Letrozol nach einer oralen Einzeldosis bei acht männlichen Probanden mit Leberzirrhose und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) mit denen bei gesunden Probanden (N=8) verglichen wurde, AUC und t½ erhöht durch 95 und 187% bzw.. Daher sollte Teva-Letrozol Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und nach Berücksichtigung des Risikos/Nutzens bei dem einzelnen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden
Endokrine Therapie. Hormon-Antagonisten und Verwandte Wirkstoffe: Aromatasehemmer, ATC-code: L02BG04.
In einer Vielzahl von präklinischen Sicherheitsstudien, die an Standardtierarten durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf systemische oder Zielorgantoxizität.
Letrozol zeigte einen geringen Grad ein akuter Toxizität bei Nagetieren, die bis zu 2000 mg/kg ausgesetzt waren. Bei Hunden verursachte Letrozol Anzeichen einer mäßigen Toxizität bei 100 mg / kg.
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosis bei Ratten und Hunden bis zu 12 Wochen können die wichtigsten beobachteten Ergebnisse auf die pharmakologische Wirkung der Verbindung zurückgeführt werden. Das No-Adverse-Effect-Niveau betrug 0,3 mg / kg bei beiden Arten.
Sterben orale Verabreichung von Letrozol eine weibliche Ratten führte zu einer Abnahme der Paarungs-und Schwangerschaftsverhältnisse und zu einem Anstieg des Präimplantationsverlusts.
Beide in vitro und in vivo Untersuchungen des mutagenen Potentials von Letrozol ergaben keine Hinweise auf eine Genotoxizität.
In einer 104-wöchigen Rattenkarzinogenitätsstudie wurden bei männlichen Ratten keine behandlungsbedingten Tumore festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurde eine verringerte Inzidenz von gutartigen und bösartigen Brusttumoren in allen Letrozol-Dosen gefunden.
In einer 104-wöchigen Maus-Karzinogenitätsstudie wurden bei männlichen Mäusen keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt. Bei weiblichen Mäusen wurde bei allen getesteten Letrozol-Dosen ein im Allgemeinen dosisbedingter Anstieg der Inzidenz von gutartigen Ovarialgranulosa-Theca-Zelltumoren beobachtet. Es wurde angenommen, dass diese Tumoren mit der pharmakologischen Hemmung der Östrogensynthese zusammenhängen und auf einen erhöhten LH zurückzuführen sein können, der sich aus der Abnahme des zirkulierenden Östrogens ergibt.
Letrozol Krieg bei schwangeren Ratten und Kaninchen nach oraler Verabreichung in klinisch relevanten Dosen embryotoxisch und fetotoxisch. Bei Ratten, die lebende Föten hatten, gab es eine Zunahme der Inzidenz von fetalen Fehlbildungen einschließlich gewölbtem Kopf und zervikaler/zentraler Wirbelkörperfusion. Eine erhöhte Inzidenz fetaler Fehlbildungen wurde beim Kaninchen nicht beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob stirbt eine indirekte Folge der pharmakologischen Eigenschaft (Hemmung der Östrogenbiosynthese) oder eine direkte Arzneimittelwirkung Krieg.
Präklinische Beobachtungen beschränkten sich auf diejenigen, die mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung verbunden waren, die das einzige Sicherheitsrisiko für den menschlichen Gebrauch darstellt, das aus Tierversuchen abgeleitet wurde.
Nicht anwendbar.
Keine besonderen Anforderungen an die Entsorgung.
However, we will provide data for each active ingredient