Vero-Stavudine

Vero-Stavudin, HIV ile enfekte yetişkinleri ve pediatrik hastaları (3 aydan fazla) tedavi etmek için kullanılan diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde sadece diğer antiretroviral ilaçlar kullanılamıyorsa endikedir. Vero-Stavudin ile tedavi süresi en kısa süre ile sınırlı olmalıdır.

Vero-Stavudin tedavisine başlayan hastalar en kısa süre ile sınırlandırılmalı, ardından mümkün olduğunda alternatif uygun tedaviye geçilmelidir. Vero-stavudin ile tedaviye devam eden hastalar sık sık incelenmeli ve mümkünse alternatif uygun bir tedaviye geçmelidir.

Pozoloji

Yetişkinler: önerilen oral dozajdır

Pediatrik popülasyon

3 aydan büyük gençler, çocuklar ve küçük çocuklar: önerilen oral dozajdır

Vero-stavudinin toz formülasyonu 3 aylıktan küçük bebekler için kullanılmalıdır. Kapsülleri yutmakta sorun yaşayan yetişkin hastalar, mümkünse doktorlarına bu ilacın toz formülasyonuna geçmelerini istemelidir.

Toz formülasyonunun ürün özelliklerinin özetine dikkat edin.

Doz ayarlamaları

Periferik nöropati: periferik nöropati belirtileri gelişirse (genellikle ayaklarda ve / veya ellerde kalıcı uyuşma, karıncalanma veya ağrı ile karakterize edilir), hastalar gerekirse alternatif bir tedavi rejimine geçirilmelidir. Bunun uygun olmadığı nadir durumlarda, periferik nöropati semptomlarını yakından izlerken ve tatmin edici virolojik baskıyı korurken stavudinde bir doz azalması düşünülebilir.

Doz azaltmanın olası faydaları, bu önlemden kaynaklanabilecek risklere (düşük hücre içi konsantrasyonlar) karşı tartılmalıdır.

özel popülasyonlar

yaşlı insanlar: Vero-Stavudin 65 yaşın üzerindeki hastalarda özel olarak çalışılmamıştır.

karaciğer fonksiyon bozukluğu : başlangıç dozu ayarlaması gerekmez.

Böbrek yetmezliği: aşağıdaki dozajlar önerilir

* Hemodiyaliz hastaları hemodiyalizden sonra ve aynı zamanda diyaliz olmayan günlerde vero-stavudin almalıdır.

Pediatrik hastalarda idrar atılımı stavudin için önemli bir eliminasyon yolu olduğundan, böbrek yetmezliği olan pediatrik hastalarda stavudin klerensi değiştirilebilir. Bu hasta popülasyonunda vero-stavudinin spesifik bir doz ayarlamasını önermek için yeterli veri olmamasına rağmen, dozda bir azalma ve / veya dozlar arasındaki aralıkta bir artış düşünülmelidir, bu da yetişkinler için azalma ile orantılıdır. 3 aylık böbrek yetmezliği altındaki pediatrik hastalar için doz önerisi yoktur.

Uygulama şekli

Optimal emilim için, vero-stavudin aç karnına alınmalıdır (yani yemeklerden en az 1 saat önce), ancak bu mümkün değilse, hafif bir yemekle alınabilir. Vero-Stavudin ayrıca sert kapsülün dikkatlice açılması ve içeriğin yiyecekle karıştırılmasıyla da uygulanabilir.

Ciddi ve / veya hayatı tehdit eden olayların, özellikle laktik asidoz, karaciğer fonksiyon bozukluğu, pankreatit ve periferik nöropati potansiyeli nedeniyle didanosin ile eşzamanlı kullanım.

Antiretroviral tedavi ile etkili viral supresyonun cinsel bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiş olsa da, artık risk göz ardı edilemez. İletimi önlemek için önlemler ulusal yönergelere uygun olarak alınmalıdır.

Stavudin tedavisi, potansiyel bir altta yatan mekanizmanın mitokondriyal toksisite olduğu laktik asidoz, lipoatrofi ve polinöropati gibi çeşitli ciddi yan etkilere sahiptir.).

Karaciğer hastalığı: bazı durumlarda ölümcül olan hepatit veya karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Stavudinin güvenliği ve etkinliği, altta yatan önemli karaciğer hastalığı olan hastalarda belirlenmemiştir. Kombine antiretroviral tedavi ile tedavi edilen kronik hepatit B veya C hastaları, karaciğerde ciddi ve potansiyel olarak ölümcül yan etki riski altındadır. Hepatit B veya C için eşzamanlı antiviral tedavi durumunda, lütfen bu tıbbi ürünler için ilgili ürün bilgilerine de dikkat edin.

Kronik olarak aktif hepatit dahil olmak üzere önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar, kombine antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon bozukluğu sıklığında artış gösterir ve normal uygulamaya göre izlenmelidir. Bu gibi hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme belirtileri varsa, tedavinin kesilmesi veya kesilmesi düşünülmelidir.

Transaminaz seviyeleri hızla yükselirse (ALT / AST, normal değerin üst sınırının 5 katı, ULN), vero-stavudin ve potansiyel olarak hepatotoksik tıbbi ürünlerin kesilmesi düşünülür.

Lipoatrofi: Mitokondriyal toksisite nedeniyle, stavudinin, en açık şekilde yüz, uzuvlar ve kalçalarda deri altı yağ kaybına neden olduğu gösterilmiştir.

Tedavi naif hastalarda yapılan randomize kontrollü çalışmalarda, stavudin ile tedavi edilen hastaların diğer nükleosidlere (tenofovir veya abakavir) göre daha yüksek bir oranda klinik lipoatrofi gelişmiştir. Çift enerjili X-ışını emilimi (DEXA) taramaları, stavudin ile tedavi edilen hastalarda uzuv yağ kazancına kıyasla toplam uzuv yağ kaybı gösterdi veya diğer NRTI'larla (abakavir, tenofovir veya zidovudin) tedavi edilen hastalarda değişiklik göstermedi. Lipoatrofinin insidansı ve şiddeti, stavudin içeren tedavilerle zaman içinde kümülatiftir. Klinik çalışmalarda, stavudinden diğer nükleosidlere (tenofovir veya abakavir) geçiş, klinik lipoatrofide mütevazı veya hiç iyileşme olmadan uzuv yağında bir artışa yol açtı. Lipoatrofi dahil vero-stavudin kullanmanın potansiyel riskleri göz önüne alındığında, her hasta için bir fayda-risk değerlendirmesi yapılmalı ve dikkatlice tartılmış alternatif bir antiretroviral ajan yapılmalıdır. Vero-stavudin alan hastalar sıklıkla lipoatrofi belirtileri açısından incelenmeli ve mülakat yapılmalıdır. Böyle bir gelişme tespit edilirse, vero-stavudinin kesilmesi düşünülmelidir.

Ağırlık ve metabolizma parametreleri: antiretroviral tedavi sırasında kilo alımı ve kan lipitlerinde ve glikozda bir artış meydana gelebilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalıkların kontrolü ve yaşam tarzı ile ilişkili olabilir. Bazı durumlarda, lipitlerin tedavi etkisi vardır, ancak kilo alımı bunun belirli bir tedaviden kaynaklandığına dair güçlü kanıt sağlamaz. Kan lipitlerinin ve glikozun izlenmesi için, belirlenmiş HIV tedavi kılavuzlarına atıfta bulunulmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Periferik nöropati: vero-stavudin ile tedavi edilen hastaların% 20'sine kadarı, genellikle birkaç aylık tedaviden sonra başlayan periferik nöropati geliştirir.).

Pankreatit : Pankreatit öyküsü olan hastalarda vero-stavudin insidansı yaklaşık% 5 iken, böyle bir geçmişi olmayan hastalarda yaklaşık% 2 idi. Pankreatit riski yüksek olan hastalar veya pankreatit ile ilişkili olduğu bilinen ürünleri alan kişiler bu durumun belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Bağışıklık reaktivasyon sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlatılması sırasında şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalan fırsatçı patojenlere karşı inflamatuar bir reaksiyon meydana gelebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların kötüleşmesine neden olabilir. Bu reaksiyonlar tipik olarak TEDAVİ'nin başlamasından sonraki ilk haftalar veya aylar içinde gözlenmiştir. İlgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genelleştirilmiş ve / veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis carinii pnömonisidir. Tüm enflamatuar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekirse tedavi başlatılmalıdır. Bağışıklık reaktivasyonu kesildiğinde otoimmün hastalıkların (Graves hastalığı gibi) da meydana geldiği bildirilmiştir; bununla birlikte, başlangıç için bildirilen süre daha değişkendir ve bu olaylar tedavinin başlamasından aylar sonra ortaya çıkabilir.

Osteonekroz: Etiyoloji çok faktörlü olarak kabul edilmesine rağmen (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, yüksek vücut kitle indeksi dahil), özellikle ileri HIV hastalığı olan hastalarda ve / veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruz kalma durumunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. ). Hastalara eklem ağrısı ve ağrısı, eklem sertliği veya hareket zorluğu varsa tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Laktoz intoleransı : sert kapsül laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

önerilen kombinasyon yok: Hidroksiüre ve didanosin ile ilişkili stavudin alan HIV ile enfekte hastalarda pankreatit (ölümcül ve ölümcül olmayan) ve periferik nöropati (bazı durumlarda ciddi) bildirilmiştir. Antiretroviral ajanlar ve hidroksiüre ile tedavi edilen HIV ile enfekte hastalarda pazarlama sonrası gözetim sırasında hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği bildirilmiştir; Stavudin, hidroksiüre ve didanosin ile tedavi edilen hastalarda ölümcül karaciğer olayları en sık bildirilmiştir. Bu nedenle, hidroksiüre HIV enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılmamalıdır.

yaşlı insanlar: Vero-Stavudin 65 yaşın üzerindeki hastalarda özel olarak çalışılmamıştır.

Pediatrik popülasyon

3 aydan küçük bebekler: Güvenlik verileri, 3 aylıktan küçük 179 yenidoğan ve bebekte 6 haftaya kadar klinik çalışmalardan elde edilebilir.

Antiretroviral tedavi öyküsüne ve annenin HIV suşunun direnç profiline özellikle dikkat edilmelidir.

Uteroda maruz kaldıktan sonra mitokondriyal disfonksiyon: nukomos (t) - ide analogları mitokondriyal fonksiyonu en çok stavudin, didanosin ve zidovudin ile telaffuz edilen farklı derecelerde etkileyebilir.); bunlar esas olarak zidovudin içeren tedavilerle ilgilidir. Bildirilen ana yan etkiler hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktaemi, hiperlipasemi). Bu olaylar genellikle geçiyordu. Geç nörolojik bozukluklar nadiren bildirilmiştir (hipertansiyon, kramplar, anormal davranış). Şu anda bu tür nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu bilinmemektedir. Bu bulgular, etiyolojinin bilinmediği ciddi klinik bulgulara, özellikle nörolojik bulgulara sahip olan utero nükleolara (t) maruz kalan herhangi bir çocuk için dikkate alınmalıdır. Bu sonuçların, HIV'in dikey geçişini önlemek için hamile kadınlarda antiretroviral tedavinin kullanımına ilişkin mevcut ulusal öneriler üzerinde hiçbir etkisi yoktur

Makinelerin tahriki ve çalışabilirliği üzerindeki etkileri konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Stavudin baş dönmesine ve / veya uyuşukluğa neden olabilir. Bu belirtiler ortaya çıktığında hastalara araç veya makine kullanmak gibi potansiyel olarak tehlikeli görevlerden kaçınmaları talimatı verilmelidir.

Güvenlik profilinin özeti

Stavudin tedavisi, potansiyel bir altta yatan mekanizmanın mitokondriyal toksisite olduğu laktik asidoz, lipoatrofi ve polinöropati gibi çeşitli ciddi yan etkilere sahiptir. Bu potansiyel riskler göz önüne alındığında, her hasta için bir fayda-risk değerlendirmesi yapılmalı ve dikkatle tartılmış alternatif bir antiretroviral ajan yapılmalıdır.

Stavudin alan hastaların diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde <% 1'inde, bazen ölümcül olan, genellikle şiddetli hepatomegali ve karaciğer steatozu ile ilişkili laktik asidoz vakaları bildirilmiştir.

Vero-stavudin dahil kombinasyon antiretroviral tedavi alan hastalarda motor zayıflığı nadiren bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu semptomatik hiperlaktaemi veya laktik asidoz ile ortaya çıktı. Motor zayıflığının gelişimi Guillain-Barrà © sendromunun (solunum yetmezliği dahil) klinik temsilini taklit edebilir. Semptomlar tedavinin kesilmesinden sonra devam edebilir veya kötüleşebilir.

Bazı durumlarda ölümcül olan hepatit veya karaciğer yetmezliği stavudin kullanılarak bildirilmiştir.

Stavudin ile tedavi edilen hastalarda diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde lipoatrofi sık bildirilmiştir.

Vero-stavudinin lamivudin artı efavirenz ile kombinasyon çalışmalarında periferik nöropati gözlenmiştir; periferik nörolojik semptomların sıklığı% 19 (orta ila şiddetli için% 6) idi ve nöropatiye bağlı olarak% 2'lik bir düşüş oranı vardı. Hastalar tipik olarak dozun azaltılması veya stavudin kesintisinden sonra semptomlar yaşadılar.

Klinik monoterapi çalışmalarına katılan hastaların% 2-3'üne kadar bazen ölümcül olan pankreatit bildirilmiştir. Vero-stavudin ile kombinasyon tedavisi çalışmalarında hastaların <% 1'inde pankreatit bildirilmiştir.

Yan etkilerin tablo halinde özeti

Tedavi rejimi ile en az bir olası bağlantı ile orta veya yüksek şiddetli yan etkiler (araştırmacının ilişkilendirmesine dayanarak) 467 hasta tarafından bildirilmiştir, iki randomize klinik çalışmada lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde vero-stavudin ile tedavi edildi ve uzun süreli bir çalışma takip edildi (takip: medyan 56 hafta ila 119 hafta) aşağıda listelenmiştir. Stavudin içeren antiretroviral tedavi ile bağlantılı olarak piyasaya sürüldükten sonra gözlenen yan etkiler de listelenmiştir. Aşağıda listelenen yan etkilerin sıklığı aşağıdaki kuralla tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100 ila <1/10); olağandışı (> 1/1, 000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10.000 - <1 / 1,000); çok nadir (0);. Olumsuz etkiler, her frekans grubunda şiddetli azalma sırasına göre gösterilir.

* Stavudin içeren antiretroviral tedavi ile bağlantılı olarak piyasaya sürüldükten sonra gözlenen yan etkiler

** Bkz. Bölüm Seçilen yan etkilerin açıklaması daha fazla ayrıntı için.

Seçilen yan etkilerin açıklaması

Bağışıklık reaktivasyon sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlatılması sırasında şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalan fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuar bir reaksiyon meydana gelebilir. Otoimmün hastalıklar (Graves hastalığı gibi) de bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlama zamanı daha değişkendir ve bu olaylar tedavinin başlamasından aylar sonra ortaya çıkabilir.

Lipoatrofi: Stavudin'in, en açık şekilde yüz, uzuvlar ve kalçalarda deri altı yağ kaybına neden olduğu gösterilmiştir. Lipoatrofinin sıklığı ve şiddeti kümülatif maruziyetle ilişkilidir ve stavudin tedavisi kesildiğinde genellikle geri dönüşümlü değildir. Vero-stavudin alan hastalar sıklıkla lipoatrofi belirtileri açısından incelenmeli ve mülakat yapılmalıdır. Böyle bir gelişme bulunursa, Vero-Stavudin ile tedaviye devam edilmemelidir.

Metabolizma parametreleri: Antiretroviral tedavi sırasında kan lipitleri ve glikozun ağırlığı ve seviyeleri artabilir.

Osteonekroz: Özellikle genel kabul görmüş risk faktörleri, ileri HIV hastalığı veya uzun süreli kombinasyon antiretroviral tedaviye (CART) maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Frekans bilinmiyor.

Laboratuvar anomalileri: bu iki çalışmada bildirilen laboratuvar anomalileri ve devam eden bir takip çalışması, ALT (> 5 x ULN) (% 3), AST (> 5 x ULN) (% 3), lipaz (> 2.1 üst normal değer) artışlarını içermiştir. vero-stavudin grubundaki hastaların% 3'ünde. Nötropeni (<750 hücre / mm₃)% 5, trombositopeni (trombositler <50,000 / mm) idi₃)% 2 oranında azalmış ve Vero-Stavudin alan hastaların hemoglobin (<8 g / dl) <% 1'inde azalmıştır.

Makrositoz bu çalışmalarda çalışılmamıştır, ancak daha önceki bir çalışmada olduğu bulunmuştur (vero-stavudin ile tedavi edilen hastaların% 30'unda MCV> 112 fl meydana gelmiştir).

Pediatrik popülasyon

Ergenler, çocuklar ve bebekler: Klinik çalışmalarda stavudin alan doğumdan ergenliğe kadar olan pediatrik hastalarda yan etkiler ve ciddi laboratuvar anormallikleri genellikle yetişkinlere benzer ve sıklıkta görülmüştür. Klinik olarak anlamlı periferik nöropati daha az yaygındır. Bu çalışmalar ACTG 240'ı içermektedir, 3 aydan 6 yaşına kadar olan 105 pediatrik hastaya medyan için 2 mg / kg / gün vero-stavudin verildi; kontrollü bir klinik çalışma, 185 yenidoğanın tek başına veya doğumdan 6 haftalık yaşına kadar didanosin ile kombinasyon halinde 2 mg / kg / gün vero-stavudin aldığı; ve klinik bir çalışma, doğumdan 4 haftaya kadar 8 yenidoğanda vero-stavudin, didanosin ve nelfinavir ile kombinasyon halinde 2 mg / kg / gün aldı.

Yenidoğan ve 3 aylık küçük çocuklar için HIV durumu negatifti ve daha büyük bebekler için pozitif olma eğilimindeydi. Yenidoğan ve küçük çocuklar için advers olayların profili - 3 ¤ 3 aylık laktik asit seviyelerinde, nötropeni, anemi, trombositopeni, hepatik transaminaz arttı ve hipertrigliseridemi dahil olmak üzere artmış lipitlerde artış gösterdi. Daha büyük bebeklerde rapor sayısı bir patern tanımlamak için çok azdı.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir.

önerilen günlük dozun 12 katına kadar tedavi edilen yetişkinlerde yaşanan deneyim akut toksisite göstermemiştir. Kronik aşırı doz komplikasyonları periferik nöropati ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olabilir. Stavudinin ortalama hemodiyaliz klerensi 120 ml / dakikadır. Bunun aşırı doz durumunda eliminasyonun tamamlanmasına katkısı bilinmemektedir. Stavudinin periton diyalizi ile çıkarılıp çıkarılmadığı bilinmemektedir.

Farmakoterapötik grup: sistemik kullanım için antiviraller, nükleosid ve nükleotit ters transkriptaz inhibitörleri, ATC kodu: J05AF04

Etki mekanizması

Bir timidin analogu olan stavudin, hücresel kinazlar tarafından stavudintrifosfata fosforile edilir, bu da doğal substrat timidin trifosfat ile rekabet ederek HIV ters transkriptazını inhibe eder. Ayrıca DNA uzaması için gerekli olan 3 'hidroksil grubunun olmaması nedeniyle DNA zinciri sonlandırmasına neden olarak viral DNA sentezini inhibe eder. Hücresel DNA polimeraz Î3 ayrıca stavudin trifosfat tarafından inhibisyona duyarlıdır, hücresel polimerazlar ± ± ve Î2 4.000 kat veya konsantrasyonlarda inhibe edilir. HIV ters transkriptazını inhibe etmek için gerekli olanlardan 40 kat daha fazla.

Direnç

Stavudin tedavisi, zidovudin direnci ile bağlantılı olarak timidin analog mutasyonlarını (TAM) seçebilir ve / veya koruyabilir. Duyarlılıktaki azalma in vitro ince ve stavudin duyarlılığı azaltılmadan önce (> 1.5 kez) iki veya daha fazla TAM (genellikle M41L ve T215Y) gerektirir.

Bu TAM'lar virolojik tedavide stavudin ve zidovudin ile benzer bir sıklıkta görülür. Bu sonuçların klinik önemi, stavudinin genellikle TAM'ların, özellikle M41L ve T215Y'nin varlığında kaçınılması gerektiğini düşündürmektedir

Stavudin aktivitesi, Q151M gibi çoklu direnç mutasyonlarından da etkilenir. K65R, stavudin / didanosin veya stavudin / lamivudin alan hastalarda da bildirilmiştir, ancak stavudin monoterapisi alan hastalarda bildirilmemiştir. V75T olur in vitro stavudin tarafından seçilir ve stavudine duyarlılığı iki kez azaltır. Stavudin alan hastaların ~% 1'inde görülür.

Klinik etkililik ve güvenlik

Vero-Stavudine, diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde çalışılmıştır, örn. didanosin, lamivudin, ritonavir, indinavir, sakinavir, efavirenz ve nelfinavir.

saf antiretroviral hastalarda

AI455-099 çalışması, lamivudin (günde iki kez 150 mg) artı efavirenz (günde bir kez 600 mg) ile kombinasyon halinde vero-stavudin (günde iki kez 40 mg) ile 48 haftalık randomize çift kör bir çalışmadır. medyan CD4 hücre sayısı 27₃ (61 ila 1.215 hücre / mm arasında değişir₃) ve 4.80 log'luk bir medyan plazma HIV-1 RNA'sı.₁₀ Kopyalar / ml (aralık 2.6 ila 5.9 log ₁₀ Kopyalar / ml) çalışmanın başlangıcında. Hastalar çoğunlukla erkek (% 70) ve beyaz olmayan (% 58) olup ortalama yaşı 33'tür (aralık 18 ila 68 yıl).

AI455-096 çalışması, lamivudin (günde iki kez 150 mg) artı efavirenz (günde bir kez 600 mg) ile kombinasyon halinde vero-stavudin (günde iki kez 40 mg) ile 48 haftalık randomize çift kör bir çalışmadır. medyan CD4 hücre sayısı 261₃ (63 ila 962 hücre / mm arasında değişir₃) ve 4.63 log'luk bir medyan plazma HIV-1 RNA'sı₁₀ Kopyalar / ml (aralık 3.0 ila 5.9 log₁₀ Kopyalar / Ml) çalışmanın başında. Hastalar çoğunlukla erkek (% 76) ve beyaz (% 66) olup ortalama yaşı 34'tür (aralık 22 ila 67 yıl).

AI455-099 ve AI455-096 sonuçları Tablo 1'de gösterilmektedir. Her iki çalışma da, biri şu anda ürün etiketlemesinde onaylandığı şekilde dozlanan pazarlanan formülasyon olan iki vero-stavudin formülasyonunu karşılaştırmak için geliştirilmiştir. Sadece pazarlanan formülasyondan elde edilen veriler sunulmaktadır.

Tablo 1: 48. haftadaki etkinlik sonuçları (AI455-099 ve AI455-096 çalışmaları)

_a Hasta sayısı değerlendirilebilir.

Pediatrik popülasyon

Emilim

Mutlak biyoyararlanım% 86 ± 18'dir. 0.5-0.67 mg / kg'lık çoklu oral dozlardan sonra, bir C_Maks - 810 ± 175 ng / ml değer elde edin. C_Maks ve EAA doz aralıklarındaki dozla orantılı olarak, intravenöz olarak 0.0625-0.75 mg / kg ve oral olarak 0.033-4.0 mg / kg artmıştır.

Günde iki kez oruç tutarken 40 mg alan sekiz hastada, yatarak tedavi gören EAA hileli idi_0-12h 1284 ± 227 ng · h / ml (% 18) (ortalama  ± SD [% CV]), C_Maks 536â ± 146 ng / ml (% 27) ve C_min 9 ± 8 ng / ml (% 89). Asemptomatik hastalarda yapılan bir çalışma, sistemik maruziyetin benzer olduğunu gösterirken, C_Maks daha düşük ve T_Maks stavudin, açlık koşullarına kıyasla standart, yüksek yağlı bir yemekle uygulandığında uzatılır. Bunun klinik önemi bilinmemektedir.

Dağıtım

Görünür kararlı durum dağılım hacmi 46 ± 21 L'dir. Stavudin, beyin omurilik sıvısında oral uygulamadan sadece 2 saat sonra tespit edilebilir. Uygulamadan dört saat sonra, CSF / plazma oranı 0.39 ± 0.06 idi. Her 6, 8 veya 12 saatte bir tekrarlanan uygulama ile önemli bir stavudin birikimi gözlenmez.

Stavudinin serum proteinlerine bağlanması, 0.01 ila 11.4 ug / ml konsantrasyon aralığında ihmal edilebilir düzeydeydi. Stavudin, kırmızı kan hücreleri ve plazma arasında eşit olarak dağılır.

Metabolizma

Değişmeyen stavudin, oral 80 mg'lık bir dozdan sonra toplam plazma radyoaktivitesinin ilaca bağlı ana bileşeniydi ₁₄C-Stavudin sağlıklı gönüllülerde dolaştı. AUC (inf) stavudin sahtekarlığı için auc'un% 61'i (inf) toplam dolaşımdaki radyoaktivitenin. Metabolitler arasında oksitlenmiş stavudin, stavudinin glukuronid konjugatları ve oksitlenmiş metaboliti ve bir tane bulunur N-timinin aynı zamanda stavudinin bir metaboliti olduğunu gösteren glikozidik bölünme sonrası ribozun asetilsistein konjugatı.

Eliminasyon

Oral 80 mg dozdan sonra ₁₄Sağlıklı bireylere C-Stavudin yaklaşık% 95 veya idi. İdrardaki toplam radyoaktivitenin% 3'ü veya. Oral stavudin dozunun yaklaşık% 70'i değişmemiş bir ilaç olarak idrarla atılmıştır. Ana bileşiğin ortalama renal klerensi yaklaşık 272 ml / dakikadır, bu da glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyonu gösteren görünür oral klerensin yaklaşık% 67'sidir.

HIV ile enfekte hastalarda, stavudinin toplam klerensi 594 ± 164 ml / dak ve böbrek klerensi 237 ± 98 ml / dakikadır. HIV ile enfekte hastalarda stavudinin genel klerensi daha yüksek gibi görünürken, böbrek klerensi sağlıklı gönüllüler ve HIV ile enfekte hastalar arasında benzerdir. Bu farkın mekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir. İntravenöz uygulamadan sonra, dozun% 42'si (aralık:% 13 ila% 87) değişmeden idrarla atılır. Oral tek ve çoklu dozlardan sonra karşılık gelen değerler% 35'tir (aralık:% 8 ila% 72) veya. % 40 (aralık:% 12 ila% 82). Stavudinin ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü, tek veya çoklu dozlardan sonra ve dozdan bağımsız olarak 1.3 ila 2.3 saattir. in vitro stavudin trifosfat, CEM-T hücrelerinde (bir insan T-lenfoblastoid hücre çizgisi) ve günde iki kez dozlanan periferik mononükleer kan hücrelerinde 3.5 saatlik bir hücre içi yarılanma ömrüne sahiptir.

Stavudinin farmakokinetiği, AUC arasındaki ilişki nedeniyle zamandan bağımsızdı_(ss) kararlı durumda ve AUC_(0-t) ilk dozdan sonra yaklaşık 1 aldatmaca. Stavudinin farmakokinetik özelliklerinde bireyler arası ve bireyler arası varyasyon düşüktür, yaklaşık% 15 ve.

özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği: kreatinin klerensi azaldığında stavudinin klerensi azalır; bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalarda vero-stavudin dozunun ayarlanması önerilir.

karaciğer fonksiyon bozukluğu : karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda stavudinin farmakokinetiği, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlarla benzerdi.

Pediatrik popülasyon

Ergenler, çocuklar ve bebekler: toplam stavudine maruz kalma, 2 mg / kg / gün doz alan 14 gün boyunca ergenler, çocuklar ve bebekler ile 1 mg / kg / gün alan yetişkinler arasında karşılaştırılabilirdi. Dolandırıcılık için görünen boşluk, 5 hafta ila 15 yaş arası bebekler için yaklaşık 14 ml / dakika / kg'dır, Doğum günü bebekler için 14 ila 28 günlük bebekler için 12 ml / dak / kg ve doğum günü bebekler için 5 ml / dak / kg. Dozdan iki ila üç saat sonra, stavudinin CSF / plazma oranları% 16 ila% 125 arasında değişir (ortalama% 59 Â ±% 35).

Hayvan verileri çok yüksek maruziyet seviyelerinde embriyo-fetal toksisite göstermiştir. A ex vivo - İnsan plasental modeli kullanılarak yapılan çalışma, stavudinin fetal döngüye basit difüzyon yoluyla girdiğini gösterdi. Bir sıçan çalışması ayrıca stavudinin plasental transferini gösterdi, fetal doku konsantrasyonu maternal plazma konsantrasyonunun yaklaşık% 50'sini aldattı.

Stavudin genotoksikti in vitro - trifosforilasyon aktivitesi olan (etki seviyesi bulunmayan) insan lenfositlerinde, fare fibroblastlarında ve birinde testler in vivo - kromozomal anormallikler için test. Diğer nükleosid analoglarında da benzer etkiler gözlenmiştir.

Stavudin, farelerde (karaciğer tümörleri) ve sıçanlarda (karaciğer tümörleri: kolanjiyoselüler, hepatosellüler, karışık hepatokolanjiyosellüler ve / veya vasküler; ve idrar kesesi karsinomu) çok yüksek maruziyette kanserojendi. Farelerde 400 mg / kg / gün ve sıçanlarda 600 mg / kg / gün dozlarında kanserojenlik bulunmadı, bu da ~ 39 veya maruziyetle sonuçlandı. klinik tedavide stavudinin önemsiz kanserojen potansiyelini gösteren beklenen insan maruziyetinin 168 katına karşılık gelir.

Uygulanamaz.

kullanılmayan ilaç veya atık malzeme yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.