Вибатив

Сложные инфекции структуры кожи и кожи

Вибатив показан для лечения взрослых пациентов со сложными инфекциями структуры кожи и кожи (cSSSI), вызванными восприимчивыми изолятами следующих грамположительных микроорганизмов: Золотистый стафилококк (включая метициллин-восприимчивые и устойчивые изоляты) Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus группа (включает S. anginosus, S. intermediaus, а также S. consellatus) или Enterococcus faecalis (только восприимчивые к ванкомицину изоляты).

HABP / VABP

Вибатив показан для лечения взрослых пациентов с внутрибольничной и вентиляторской бактериальной пневмонией (HABP / VABP), вызванной восприимчивыми изолятами Золотистый стафилококк (как метициллин-восприимчивые, так и устойчивые изоляты). Вибатив должен быть зарезервирован для использования, когда альтернативные методы лечения не подходят.

Использование

Комбинированная терапия может быть клинически показана, если документированные или предполагаемые патогены включают грамотрицательные организмы.

Должны быть получены соответствующие образцы для бактериологического исследования, чтобы изолировать и идентифицировать возбудителей и определить их восприимчивость к телаванцину. Вибатив может быть начат как эмпирическая терапия, прежде чем станут известны результаты этих тестов.

Чтобы уменьшить развитие лекарственно-устойчивых бактерий и сохранить эффективность Вибатива и других антибактериальных препаратов, Вибатив следует использовать только для лечения инфекций, которые, как доказано или сильно подозреваются, вызваны восприимчивыми бактериями. Когда информация о культуре и восприимчивости доступна, их следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. При отсутствии таких данных местная эпидемиология и паттерны восприимчивости могут способствовать эмпирическому выбору терапии.

Сложные инфекции структуры кожи и кожи

Рекомендуемая доза для Вибатива составляет 10 мг / кг, вводимая в течение 60-минутного периода пациентам ≥18 лет путем внутривенной инфузии один раз каждые 24 часа в течение 7-14 дней. Продолжительность терапии должна руководствоваться тяжестью и местом заражения, а также клиническим прогрессом пациента.

Бактериальная пневмония, приобретенная в больнице / Бактериальная пневмония, связанная с вентилятором (HABP / VABP)

Рекомендуемая доза для Вибатива составляет 10 мг / кг, вводимая в течение 60-минутного периода пациентам в возрасте ≥18 лет путем внутривенной инфузии один раз каждые 24 часа в течение 7-21 дня. Продолжительность терапии должна руководствоваться тяжестью инфекции и клиническим прогрессом пациента.

Пациенты с почечной недостаточностью

Поскольку телаванцин выводится преимущественно почками, требуется корректировка дозы для пациентов, у которых клиренс креатинина составляет ≤50 мл / мин, как указано в таблице 1.

Таблица 1: Корректировка дозировки у взрослых пациентов с почечной недостаточностью

Недостаточно информации для вынесения конкретных рекомендаций по корректировке дозы для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CrCl <10 мл / мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе.

Подготовка и администрация

250 мг флакон

Восстановить содержимое флакона Вибатива 250 мг с 15 мл 5% инъекции декстрозы, USP; Стерильная вода для инъекций, USP; или 0,9% инъекция хлорида натрия, USP. Полученный раствор имеет концентрацию 15 мг / мл (общий объем приблизительно 17,0 мл).

750 мг флакон

Восстановить содержимое флакона Вибатива 750 мг с 45 мл 5% инъекции декстрозы, USP; Стерильная вода для инъекций, USP; или 0,9% инъекция хлорида натрия, USP. Полученный раствор имеет концентрацию 15 мг / мл (общий объем приблизительно 50,0 мл).

Чтобы свести к минимуму вспенивание во время восстановления продукта, дайте вакууму флакона вытащить разбавитель из шприца во флакон. Не форсируйте впрыскивание разбавителя во флакон. Не встряхивайте флакон и не встряхивайте конечный инфузионный раствор.

Следующая формула может быть использована для расчета объема восстановленного раствора Вибатива, необходимого для приготовления дозы:

Доза телаванцина (мг) = 10 мг / кг или 7,5 мг / кг х веса пациента (в кг) (см. таблицу 1)

Для доз от 150 до 800 мг соответствующий объем восстановленного раствора должен быть дополнительно разбавлен в 100-250 мл до инфузии. Дозы менее 150 мг или более 800 мг следует дополнительно разбавлять в объеме, что приводит к конечной концентрации от 0,6 до 8 мг / мл. Соответствующие инфузионные растворы включают: 5% инъекцию декстрозы, USP; 0,9% впрыска хлорида натрия, USP; или инъекция лактатного рингера, USP. Дозирующий раствор следует вводить внутривенно в течение 60 минут.

Время восстановления обычно составляет менее 2 минут, но иногда может занять до 20 минут. Тщательно перемешайте, чтобы восстановить, и проверьте, полностью ли растворилось содержимое. Парентеральные лекарственные препараты следует проверять визуально на наличие твердых частиц до администрации. Откажитесь от флакона, если вакуум не втянул разбавитель во флакон.

Поскольку в этом продукте нет консерванта или бактериостатического агента, при приготовлении конечного внутривенного раствора необходимо использовать асептическую технику. Исследования показали, что восстановленный раствор во флаконе следует использовать в течение 12 часов при хранении при комнатной температуре или в течение 7 дней при охлаждении при температуре от 2 до 8 ° C (от 36 до 46 ° F). Разбавленный (дозирующий) раствор в инфузионном пакете следует использовать в течение 12 часов при хранении при комнатной температуре или использовать в течение 7 дней при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° C (от 36 до 46 ° F). Однако общее время во флаконе плюс время в инфузионном пакете не должно превышать 12 часов при комнатной температуре и 7 дней при охлаждении при температуре от 2 до 8 ° C (от 36 до 46 ° F). Разбавленный (дозирующий) раствор в инфузионном пакете также можно хранить при температуре от -30 до -10 ° C (от -22 до 14 ° F) до 32 дней.

Вибатив вводится внутривенно. Поскольку имеются только ограниченные данные о совместимости Вибатива с другими веществами внутривенного вливания, добавки или другие лекарства не следует добавлять в одноразовые флаконы Вибатива или вводить одновременно через одну и ту же линию IV. Если одна и та же внутривенная линия используется для последовательной инфузии дополнительных лекарств, линию следует промыть до и после инфузии Вибатива с 5% инъекцией декстрозы, USP; 0,9% инъекция хлорида натрия, USP; или инъекция лактационного рингера, USP .

Внутривенный нефракционированный гепарин натрия

Применение внутривенного нефракционированного гепарина натрия противопоказано при введении Вибатива, поскольку ожидается, что результаты теста с активированным частичным временем тромбопластина (aPTT) будут искусственно продлены в течение 0-18 часов после введения Вибатива.

Известная гиперчувствительность к Вибативу

Вибатив противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к телаванцину.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Повышенная смертность у пациентов с HABP / VABP и ранее существовавшим умеренным или тяжелым почечным ухудшением (CrCl ≤50 мл / мин)

В анализе пациентов (классифицированном по полученному лечению) в двух комбинированных исследованиях HABP / VABP с ранее существовавшей умеренной / тяжелой почечной недостаточностью (CrCl ≤50 мл / мин) смертность от всех причин в течение 28 дней после начала лечения составила 95 / 241 (39%) в группе Вибатив, по сравнению с 72/243 в группе ванкоми. Смертность от всех причин в течение 28 дней у пациентов без ранее существовавшей умеренной / тяжелой почечной недостаточности (CrCl> 50 мл / мин) составила 86/510 (17%) в группе Вибатива и 92/510 (18%) в группе ванкомицина. ,. Следовательно, использование вибатива у пациентов с исходным уровнем CrCl ≤50 мл / мин следует рассматривать только тогда, когда ожидаемая польза для пациента превышает потенциальный риск.

Снижение клинического ответа у пациентов с цССИ и ранее существовавшим умеренным / сильным почечным ухудшением (CrCl ≤50 мл / мин)

В подгрупповом анализе комбинированных испытаний cSSSI частота клинического излечения у пациентов, получавших Вибатив, была ниже у пациентов с исходным уровнем CrCl ≤50 мл / мин по сравнению с пациентами с CrCl> 50 мл / мин (таблица 2). У пациентов, получавших ванкомицин, уменьшение этой величины не наблюдалось. Рассмотрите эти данные при выборе антибактериальной терапии для использования у пациентов с cSSSI и с базовой умеренной / тяжелой почечной недостаточностью.

Таблица 2: Клиническое лечение по ранее существовавшим нарушениям почек - клинически оцениваемое население

Нефротоксичность

Как в исследованиях HABP / VABP, так и в исследованиях cSSSI почечные побочные эффекты чаще встречались у пациентов с исходной коморбидностью, которая, как известно, предрасполагает пациентов к дисфункции почек (ранее существовавшая почечная недостаточность, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность или гипертония). Частота нежелательных явлений со стороны почек также была выше у пациентов, получавших сопутствующие препараты, которые, как известно, влияют на функцию почек (например,.нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы АПФ и петлевые диуретики).

Мониторинг почечной функции (т.е., креатинин сыворотки, клиренс креатинина) у всех пациентов, получающих Вибатив. Значения должны быть получены до начала лечения, во время лечения (с интервалом от 48 до 72 часов или чаще, если это клинически показано), и в конце терапии. Если почечная функция уменьшается, следует оценить пользу продолжения Вибатива от прекращения и начала терапии альтернативным агентом.

У пациентов с почечной дисфункцией может происходить накопление солюбилизатора гидроксипропилбета-циклодекстрина.

Беременные женщины и женщины с детородным потенциалом

Избегайте использования Вибатива во время беременности, если потенциальная польза для пациента не превышает потенциальный риск для плода. Вибатив вызывал неблагоприятные результаты развития у 3 видов животных в клинически значимых дозах. Это вызывает обеспокоенность по поводу потенциальных неблагоприятных последствий развития у людей.

Женщины с детородным потенциалом должны пройти тест на беременность в сыворотке до введения Вибатива. Если женщины с детородным потенциалом еще не беременны, им следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения Вибативом.

Коагуляционный тестовый помехи

Хотя телаванцин не влияет на коагуляцию, он мешал определенным тестам, используемым для мониторинга коагуляции (Таблица 3), при проведении с использованием образцов, отобранных через 0–18 часов после введения Вибатива пациентам, получающим лечение один раз каждые 24 часа. Образцы крови для этих тестов на коагуляцию следует собирать как можно ближе к следующей дозе Вибатива у пациента. Образцы крови для коагуляционных тестов, не затронутые Вибативом, могут быть собраны в любое время.

Для пациентов, которым требуется мониторинг АПТТ во время лечения Вибативом, может быть рассмотрен не зависящий от фосфолипидов коагуляционный тест, такой как анализ фактора Ха (хромогенный) или альтернативный антикоагулянт, не требующий мониторинга АПТТ.

Таблица 3: Тесты на коагуляцию, затронутые и не затронутые Телаванцином

Никаких доказательств повышенного риска кровотечения не наблюдалось в клинических испытаниях с Вибативом. Телаванцин не влияет на агрегацию тромбоцитов. Кроме того, не было обнаружено никаких признаков гиперкоагуляции, поскольку у здоровых субъектов, получающих Вибатив, нормальные уровни продуктов разложения D-димера и фибрина.

Реакции гиперчувствительности

Серьезные, а иногда и фатальные реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, могут возникать после первой или последующих доз. Прекратите Вибатив при первых признаках кожной сыпи или любых других признаков гиперчувствительности. Телаванцин является полусинтетическим производным ванкомицина; неизвестно, будут ли пациенты с реакциями гиперчувствительности к ванкомицину испытывать перекрестную реактивность к телаванцину. Вибатив следует использовать с осторожностью у пациентов с известной гиперчувствительностью к ванкомицину.

Инфузионные реакции

Вибатив является липогликоптидным антибактериальным средством и должен вводиться в течение 60 минут, чтобы снизить риск реакций, связанных с инфузией. Быстрые внутривенные вливания антимикробных препаратов класса гликопептидов могут вызывать реакции, подобные «синдрому красного человека», включая приливы верхней части тела, крапивницу, зуд или сыпь. Остановка или замедление инфузии может привести к прекращению этих реакций.

Clostridium Difficile-связанная диарея

Clostridium difficile-ассоциированная диарея (CDAD) была отмечена почти со всеми антибактериальными агентами и может варьироваться по степени тяжести от легкой диареи до смертельного колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет флору толстой кишки и может привести к чрезмерному росту C. difficile.

C. difficile производит токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Гипертоксинпродуцирующие штаммы C. difficile вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и могут потребовать колэктомии. CDAD следует учитывать у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Тщательная история болезни необходима, потому что CDAD, как сообщалось, происходит более чем через 2 месяца после введения антибактериальных средств.

Если CDAD подозревается или подтверждается, продолжающееся использование антибиотиков не направлено против C. difficile может потребоваться прекратить. Надлежащее управление жидкостью и электролитами, добавление белка, лечение антибиотиками C. difficileи хирургическая оценка должна быть начата, как указано клинически.

Развитие лекарственно-устойчивых бактерий

Назначение Вибатива при отсутствии доказанной или сильно подозреваемой бактериальной инфекции вряд ли принесет пользу пациенту и увеличит риск развития лекарственно-устойчивых бактерий. Как и в случае с другими антибактериальными препаратами, использование Вибатива может привести к чрезмерному росту невосприимчивых организмов, включая грибы. Пациенты должны тщательно контролироваться во время терапии. Если происходит суперинфекция, следует принять соответствующие меры.

QTc Продление

В исследовании с участием здоровых добровольцев дозы Вибатива 7,5 и 15 мг / кг продлевали интервал QTc. При назначении Вибатива пациентам, принимающим лекарства, известно, что они продлевают интервал QT, требуется осторожность. Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QTc, известным удлинением интервала QTc, некомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой гипертрофией левого желудочка не были включены в клинические испытания Вибатива. Следует избегать использования Вибатива у пациентов с этими состояниями.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам)

Использование во время беременности и женщинами детородного потенциала

Женщины детородного потенциала (те, кто имеет не имели: полное отсутствие менструаций в течение по крайней мере 24 месяцев или подтвержденную с медицинской точки зрения менопаузу, подтвержденную с медицинской точки зрения первичную недостаточность яичников, гистерэктомию, двустороннюю оофоректомию или перевязку маточных труб) должны:

• Будьте в курсе потенциального риска вреда для плода, если Вибатив используется во время беременности
• Пройдите тест на беременность до приема Вибатива
• Если не беременна, используйте эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения Вибативом
• Сообщите своему лечащему врачу / врачу, если они забеременеют во время лечения Вибативом

Реестр беременности

Существует реестр беременностей, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию Вибатива во время беременности. Врачам рекомендуется регистрировать беременных пациентов, или беременные женщины могут зарегистрироваться в реестре беременности, позвонив по номеру 1-855-633-8479.

Диарея

Диарея является распространенной проблемой, вызванной антибиотиками, которые обычно заканчиваются, когда антибиотик прекращается. Иногда после начала лечения антибиотиками у пациентов могут развиться водянистые и кровавые испражнения (с спазмами желудка или без них и лихорадкой) даже через 2 или более месяцев после получения последней дозы антибиотика. Если это происходит, пациенты должны связаться со своим врачом как можно скорее.

Правильное использование антибактериальных препаратов

Пациентам следует рекомендовать, чтобы антибактериальные препараты, включая Вибатив, использовались только для лечения бактериальных инфекций. Они не лечат вирусные инфекции (например,.простуда). Когда Вибативу назначают для лечения бактериальной инфекции, пациентам следует сказать, что, хотя в начале курса терапии принято чувствовать себя лучше, лекарства следует принимать точно так же, как указано. Пропуск доз или не завершение полного курса терапии может: (1) снизить эффективность немедленного лечения и (2) увеличить вероятность того, что бактерии будут развивать резистентность и не будут излечимы Вибативом или другими антибактериальными препаратами в будущем. ,.

Общие побочные эффекты

Пациенты должны быть проинформированы об общих побочных эффектах Вибатива, включая диарею, нарушение вкуса, тошноту, рвоту, головную боль и пенистую мочу. Пациентам следует дать указание сообщить своему врачу, если у них развивается какой-либо необычный симптом или если какой-либо известный симптом сохраняется или ухудшается. Пациентам следует дать указание информировать своего поставщика медицинских услуг о любых других лекарствах, которые они в настоящее время принимают с Вибативом, включая безрецептурные препараты.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных для определения канцерогенного потенциала телаванцина не проводились.

Ни мутагенный, ни кластогенный потенциал телаванцина не были обнаружены в серии тестов, включая: анализы на мутагенность (Ames бактериальная реверсия), an in vitro анализ хромосомной аберрации в лимфоцитах человека и др in vivo анализ микроядер мыши.

Телаванцин не влиял на фертильность или репродуктивную функцию взрослых самцов крыс (воздействующих на тлеванцин в течение не менее 4 недель до спаривания) или самок крыс (воздействующих на тлеванцин в течение не менее 2 недель до спаривания).

У самцов крыс, получавших телаванцин в течение 6 недель, при воздействиях, аналогичных тем, которые измерялись в клинических исследованиях, были измененные параметры сперматозоидов, которые были обратимы после 8-недельного периода восстановления.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Тератогенные эффекты: беременность, категория C

Реестр воздействия беременности

Существует реестр беременностей, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию Вибатива во время беременности. Врачам рекомендуется регистрировать беременных пациентов, или беременные женщины могут зарегистрироваться в Вибативском реестре беременности, позвонив по номеру 1-855-633-8479.

Резюме риска плода

Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов (около 3%), потери беременности (около 15%) или других неблагоприятных исходов независимо от воздействия препарата.

Нет данных о применении Вибатива у беременных. У 3 видов животных воздействие вибатива во время беременности в клинически значимых дозах вызывало снижение веса плода и увеличение частоты пороков развития у детей в цифровых и конечных конечностях. Эти данные вызывают обеспокоенность по поводу потенциальных неблагоприятных результатов развития у людей (см. Данные).

Клинические соображения

Учитывая отсутствие данных о людях и риски, связанные с данными о животных, избегайте использования Вибатива у беременных женщин, если польза для пациента не перевешивает потенциальные риски для плода.

Данные

Человеческие данные

Нет данных о человеческих беременностях, подвергшихся воздействию Вибатива.

Данные о животных

В исследованиях развития эмбриона и плода на крысах, кроликах и минипигах телаванцин продемонстрировал потенциал вызывать пороки развития конечностей и скелета при внутривенном введении в течение периода органогенеза в дозах до 150, 45 или 75 мг / кг / день соответственно. Эти дозы приводили к уровням воздействия, примерно в 1-2 раза превышающим воздействие на человека (AUC) при максимальной клинической рекомендуемой дозе. Пороки развития, наблюдаемые при <1% (но отсутствующие или с более низкими показателями в историческом или параллельном контроле), включали брахимелию (крысы и кролики), синдактилию (крысы, минипиги), адактилию (кролики) и полидактилию (минипиги). Дополнительные находки у кроликов включали изгибную переднюю лапу и отсутствующую локтевую кость, а в мини-свиней были включены деформированные цифры и деформированную переднюю ногу. Вес тела плода у крыс снижался.

В исследовании пренатального / перинатального развития беременные крысы получали внутривенный телаванцин в дозе до 150 мг / кг / день (приблизительно такой же AUC, как и при максимальной клинической дозе) с начала органогенеза через лактацию. Потомство показало снижение массы тела плода и увеличение количества мертворожденных щенков. Брахимелия также наблюдалась. Вехи развития и фертильность щенков не были затронуты.

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли телаванцин в материнском молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении Вибатива кормящей женщине.

Детская использования

Безопасность и эффективность Вибатива у педиатрических пациентов не изучалась.

Гериатрическое использование

Из 929 пациентов, получавших Вибатив в дозе 10 мг / кг один раз в день в клинических испытаниях cSSSI, 174 (19%) были ≥65 лет и 87 (9%) были ≥75 лет. В исследованиях cSSSI более низкие показатели клинического излечения наблюдались у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет. В целом, нежелательные явления, возникающие при лечении, возникали с одинаковыми частотами у пациентов ≥65 (75% пациентов) и <65 лет (83% пациентов). Пятнадцать из 174 (9%) пациентов ≥65 лет, получавших Вибатив, имели побочные эффекты, свидетельствующие о почечной недостаточности, по сравнению с 16 из 755 (2%) пациентов в возрасте до 65 лет.

Из 749 пациентов с HABP / VABP, получавших Вибатив в дозе 10 мг / кг один раз в день в клинических испытаниях HABP / VABP, 397 (53%) были ≥65 лет и 230 (31%) были ≥75 лет. ,. Неблагоприятные события, возникающие при лечении, а также смерти и другие серьезные нежелательные явления чаще встречались у пациентов в возрасте ≥65 лет, чем у пациентов в возрасте до 65 лет в обеих группах лечения.

Телаванцин в значительной степени выводится почками, и риск побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют пониженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы в этой возрастной группе.

Средние значения AUC в плазме телаванцина были одинаковыми у здоровых молодых и пожилых людей. Корректировка дозировки для пожилых пациентов должна основываться на почечной функции.

Пациенты с почечной недостаточностью

Испытания HABP / VABP и cSSSI включали пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Пациенты с основной почечной дисфункцией или факторами риска почечной дисфункции имели более высокую частоту почечных нежелательных явлений.

В исследованиях HABP / VABP более высокие показатели смертности наблюдались у пациентов, получавших вибатив, с исходным CrCl ≤50 мл / мин. Использование Вибатива у пациентов с ранее существовавшей умеренной / тяжелой почечной недостаточностью следует рассматривать только тогда, когда ожидаемая польза для пациента превышает потенциальный риск.

Пациенты, получавшие вибатив в исследованиях cSSSI с базовым клиренсом креатинина ≤50 мл / мин, имели более низкие показатели клинического излечения. Рассмотрите эти данные при выборе антибактериальной терапии у пациентов с базовой умеренной / тяжелой почечной недостаточностью (CrCl ≤50 мл / мин).

Коррекция дозировки требуется у пациентов с почечной недостаточностью ≤50 мл / мин. Недостаточно информации для вынесения конкретных рекомендаций по корректировке дозы для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CrCl <10 мл / мин), включая пациентов, получающих гемодиализ.

Гидроксипропилбета-циклодекстрин выводится с мочой и может накапливаться у пациентов с почечной недостаточностью. Креатинин сыворотки следует тщательно контролировать и, если есть подозрение на почечную токсичность, следует рассмотреть альтернативный агент.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Испытания HABP / VABP и cSSSI включали пациентов с нормальной функцией печени и печеночной недостаточностью. Не рекомендуется корректировка дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

Следующие серьезные побочные реакции также обсуждаются в других местах маркировки:

• Нефротоксичность
• Инфузионные реакции
• Clostridium difficile-ассоциированная диарея

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Опыт клинических испытаний

Сложные инфекции структуры кожи и кожи

Два клинических испытания cSSSI фазы 3 (Испытание 1 и Испытание 2) для Вибатива включали 929 взрослых пациентов, получавших Вибатив в дозе 10 мг / кг в / в один раз в день. Средний возраст пациентов, получавших Вибатив, составлял 49 лет (диапазон 18-96). У пациентов, получавших Вибатив, наблюдалось небольшое мужское преобладание (56%), а пациенты были преимущественно кавказцами (78%).

В клинических испытаниях cSSSI умерло <1% (8/929) пациентов, получавших Вибатив, и <1% (8/938) пациентов, получавших ванкомицин. О серьезных нежелательных явлениях сообщалось у 7% (69/929) пациентов, получавших Вибатив, и чаще всего это были почечные, респираторные или сердечные явления. О серьезных нежелательных явлениях сообщалось у 5% (43/938) пациентов, получавших ванкомицин, и чаще всего включали сердечные, респираторные или инфекционные явления. Прекращение лечения из-за нежелательных явлений произошло у 8% (72/929) пациентов, получавших Вибатив, наиболее распространенными событиями были тошнота и сыпь (~ 1% каждый). Прекращение лечения из-за нежелательных явлений произошло у 6% (53/938) пациентов, получавших ванкомицин, наиболее распространенными событиями являются сыпь и зуд (~ 1% каждый).

Наиболее частыми побочными эффектами, возникающими у ≥10% пациентов, получавших вибатив, которые наблюдались в исследованиях cSSSI фазы 3 вибатива, были нарушение вкуса, тошнота, рвота и пенистая моча.

В таблице 4 показана частота побочных реакций, возникающих при лечении, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших Вибатив, возможно, связанных с препаратом.

Таблица 4: Частота побочных реакций, вызванных лечением, о которых сообщалось у ≥2% пациентов с вибативом или ванкомицином, получавших лечение в исследовании 1 и исследовании 2 cSSSI

HABP / VABP

Два рандомизированных двойных слепых исследования фазы 3 (Испытание 1 и Испытание 2) для Вибатива включали 1503 взрослых пациента, получавших Вибатив в дозе 10 мг / кг внутривенно один раз в день или ванкомицин в дозе 1 г в / в два раза в день. Средний возраст пациентов, получавших Вибатив, составлял 62 года (диапазон 18-100). У пациентов, получавших Вибатив, 69% пациентов были белыми, а 65% - мужчинами. В объединенной группе Вибатив 29% были VAP и 71% были пациентами HAP.

В таблице 5 приведены данные о смертности с использованием оценок Каплана-Мейера на 28-й день, которые стратифицированы по базовому клиренсу креатинина, разделенному на четыре группы. Пациенты с ранее существовавшей умеренной / тяжелой почечной недостаточностью (CrCl ≤50 мл / мин), которых лечили вибативом при HABP / VABP, имели повышенную смертность по сравнению с ванкомицином в обоих исследованиях.

Таблица 5: Смертность в течение 28 дней (оценки Каплана-Мейера), стратифицированная по базовому клиренсу креатинина - полностью обработанный анализ населения

О серьезных нежелательных явлениях сообщалось у 31% пациентов, получавших Вибатив, и у 26% пациентов, получавших ванкомицин. Прекращение лечения из-за нежелательных явлений произошло у 8% (60/751) пациентов, получавших Вибатив, наиболее распространенными событиями являются острая почечная недостаточность и длительный интервал QTc электрокардиограммы (~ 1% каждый). Прекращение лечения из-за нежелательных явлений произошло у 5% (40/752) пациентов с ванкомицином, наиболее распространенными событиями являются септический шок и полиорганная недостаточность (<1%).

В таблице 6 показана частота побочных реакций, возникающих при лечении, о которых сообщалось у ≥ 5% пациентов с HABP / VABP, получавших Вибатив, возможно, связанный с препаратом.

Таблица 6: Частота побочных реакций, вызванных лечением, о которых сообщалось у ≥5% пациентов с вибативом или ванкомицином, получавших лечение в исследовании 1 и исследовании 2 HABP / VABP

Нефротоксичность

Сложные инфекции структуры кожи и кожи

В исследованиях cSSSI частота почечных нежелательных явлений, свидетельствующих о почечной недостаточности (повышение уровня креатинина в сыворотке, почечная недостаточность, почечная недостаточность и / или почечная недостаточность), составила 30/929 (3%) пациентов, получавших вибатив, по сравнению с 10/938 (1). %) пациентов, получавших ванкомицин. У 17 из 30 пациентов, получавших вибатив, эти побочные эффекты не были полностью разрешены к концу испытаний по сравнению с 6 из 10 пациентов, получавших ванкомицин. Серьезные побочные эффекты, свидетельствующие о почечной недостаточности, произошли у 11/929 (1%) пациентов, получавших вибатий, по сравнению с 3/938 (0,3%) пациентов, получавших ванкомицинтриру. Двенадцать пациентов, получавших Вибатив, прекратили лечение из-за нежелательных явлений, свидетельствующих о почечной недостаточности, по сравнению с 2 пациентами, получавшими ванкомицин.

Увеличение креатинина в сыворотке до 1,5-кратного исходного уровня происходило чаще среди пациентов, получавших вибатив, с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке (15%) по сравнению с пациентами, получавшими ванкомицин, с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке (7%).

Пятнадцать из 174 (9%) пациентов, получавших вибатив ≥65 лет, имели побочные эффекты, свидетельствующие о почечной недостаточности, по сравнению с 16 из 755 пациентов (2%) <65 лет.

Бактериальная пневмония, приобретенная больницей и вентилятором

В исследованиях HABP / VABP частота почечных нежелательных явлений (повышение уровня креатинина в сыворотке, почечная недостаточность, почечная недостаточность и / или почечная недостаточность) составила 10% для Вибатива против. 8% для ванкомицина. Из пациентов, у которых было по крайней мере одно почечное нежелательное явление, 54% в каждой группе лечения полностью выздоровели, выздоровели с последствиями или улучшили почечный АЕ при последнем посещении. Три процента пациентов, получавших вибатив, и 2% пациентов, получавших ванкомицин, испытали по крайней мере одно серьезное почечное нежелательное явление. Почечные побочные эффекты привели к прекращению приема исследуемого препарата у 14 пациентов, получавших вибатий (2%) и 7 пациентов, получавших ванкомицин (1%).

Увеличение уровня креатинина в сыворотке до 1,5-кратного исходного уровня происходило чаще среди пациентов, получавших вибатив (16%), по сравнению с пациентами, получавшими ванкомицин (10%).

Сорок четыре из 399 (11,0%) пациентов, получавших вибатив ≥65 лет, имели побочные эффекты, свидетельствующие о почечной недостаточности, по сравнению с 30 из 352 пациентов (8%) <65 лет.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Вибатива после утверждения. Поскольку об этих событиях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

О серьезных реакциях гиперчувствительности сообщалось после первых или последующих доз Вибатива, включая анафилактические реакции. Неизвестно, будут ли пациенты с реакциями гиперчувствительности к ванкомицину испытывать перекрестную реактивность к телаванцину.

В случае передозировки Вибатив следует прекратить, и рекомендуется поддерживающая помощь с поддержанием клубочковой фильтрации и тщательным мониторингом почечной функции. После введения однократной дозы Вибатива 7,5 мг / кг субъектам с терминальной стадией почечной недостаточности приблизительно 5,9% введенной дозы телаванцина было восстановлено в диализате после 4 часов гемодиализа. Однако нет информации об использовании гемодиализа для лечения передозировки.

Клиренс телаванцина путем непрерывной веновенозной гемофильтрации (CVVH) оценивали в in vitro изучение. Телаванцин был очищен CVVH, и клиренс телаванцина увеличился с увеличением скорости ультрафильтрации. Однако клиренс телаванцина с помощью CVVH не оценивался в клиническом исследовании; таким образом, клиническая значимость этого открытия и использования CVVH для лечения передозировки неизвестна.

Антимикробная активность телаванцина, по-видимому, лучше всего коррелирует с отношением площади под кривой концентрация-время к минимальной ингибирующей концентрации (AUC / MIC) для Золотистый стафилококк на основе животных моделей инфекции. Анализ воздействия и реакции клинических испытаний подтверждает дозу 10 мг / кг каждые 24 часа.

Сердечная электрофизиология

Влияние телаванцина на реполяризацию сердца оценивали в рандомизированном двойном слепом, многократном, положительно контролируемом и плацебо-контролируемом параллельном исследовании (n = 160). Здоровые субъекты получали Вибатив 7,5 мг / кг, Вибатив 15 мг / кг, положительный контроль или плацебо, вводимый в течение 60 минут один раз в день в течение 3 дней. На основании интерполяции данных из Вибатива 7,5 мг / кг и 15 мг / кг среднее максимальное скорректированное по базовой линии удлинение QTc с поправкой на точку в конце инфузии было оценено в 12-15 мсек для Вибатива 10 мг / кг и 22 мсек для положительного контроля (таблица 7). Через 1 час после инфузии максимальное удлинение QTc составляло 6-9 мсек для Вибатива и 15 мсек для положительного контроля.

Таблица 7: Средние и максимальные изменения QTcF от базовой линии относительно плацебо

ЭКГ были выполнены до и во время периода лечения у пациентов, получавших Вибатив 10 мг / кг в 3 исследованиях cSSSI для мониторинга интервалов QTc. В этих исследованиях 214 из 1029 (21%) пациентов, назначенных для лечения Вибативом, и 164 из 1033 (16%), выделенных на ванкомицин, получали сопутствующие препараты, которые, как известно, продлевают интервал QTc и, как известно, связаны с определенным или возможным риском torsades de pointes. Частота пролонгации QTc> 60 мсек составила 1,5% (15 пациентов) в группе Вибатива и 0,6% (6 пациентов) в группе ванкомицина. Девять из 15 пациентов с вибативом получали сопутствующие препараты, которые, как известно, продлевают интервал QTc и определенно или, возможно, связаны с риском возникновения пуантах де torsades, по сравнению с 1 из 6 пациентов, получавших ванкомицин. Аналогичное количество пациентов в каждой группе лечения (<1%), которые не получали сопутствующее лекарство, которое, как известно, продлевало интервал QTc, испытывало удлинение> 60 мсек от исходного уровня. В отдельном анализе 1 пациент в группе Вибатива и 2 пациента в группе ванкомицина испытали QTc> 500 мсек. Никаких побочных эффектов со стороны сердца не было приписано продлению интервала QTc. В исследованиях HABP / VABP фазы 3 частота пролонгации QTc> 60 мсек или среднее значение> 500 мсек составила 8% (52 пациента) в группе телаванцина и 7% (48 пациентов) в группе ванкомицина.

Средние фармакокинетические параметры телаванцина (10 мг / кг) после однократного и многократного 60-минутного внутривенного вливания (10 мг / кг каждые 24 часа) приведены в таблице 8.

Таблица 8: Фармакокинетические параметры телаванцина у здоровых взрослых, 10 мг / кг

У здоровых молодых людей фармакокинетика телаванцина, вводимого внутривенно, была линейной после однократного приема от 5 до 12,5 мг / кг и многократных доз от 7,5 до 15 мг / кг, вводимых один раз в день в течение 7 дней. Установившиеся концентрации были достигнуты третьей суточной дозой.

Распределение

Телаванцин связывается с белками плазмы человека, прежде всего с сывороточным альбумином, независимо от концентрации. Среднее связывание составляет приблизительно 90% и не зависит от почечной или печеночной недостаточности.

Концентрации телаванцина в подкладочной жидкости легочного эпителия (ELF) и альвеолярных макрофагах (AM) измеряли путем сбора бронхоальвеолярной жидкости для лаважа в разное время после введения Вибатива 10 мг / кг один раз в день в течение 3 дней здоровым взрослым. Концентрации телаванцина в ELF и AM превышали MIC90 для S. aureus (0,5 мкг / мл) в течение не менее 24 часов после дозирования.

Концентрации телаванцина в блистерной жидкости кожи составляли 40% от концентрации в плазме (отношение AUC0-2 4 часа) после 3 ежедневных доз 7,5 мг / кг Вибатива у здоровых молодых людей.

Метаболизм

В. Не было обнаружено метаболитов телаванцина in vitro исследования с использованием микросом печени человека, ломтиков печени, гепатоцитов и фракции S9 почек. Было показано, что ни одна из следующих рекомбинантных изоформ CYP 450 метаболизирует телаванцин в микросомах печени человека: CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 3A5, 4A11. Не ожидается, что клиренс телаванцина будет изменен ингибиторами любого из этих ферментов.

В исследовании баланса массы у субъектов с использованием радиоактивно меченного телаванцина 3 гидроксилированных метаболита были идентифицированы с преобладающим метаболитом (THRX-651540), на который приходилось <10% радиоактивности в моче и <2% радиоактивности в плазме. Метаболический путь для телаванцина не был идентифицирован.

Экскреция

Телаванцин в основном выводится почками. В исследовании баланса массы приблизительно 76% введенной дозы было извлечено из мочи, и <1% дозы было восстановлено из фекалий (собранных до 216 часов) на основе общей радиоактивности.