Uloric

Дозировка форм и сильных сторон

• Таблетки по 40 мг, от светло-зеленого до зеленого, круглые, с тиснением «TAP» и «40»
• Таблетки по 80 мг, от светло-зеленого до зеленого, в форме слезинки с тиснением «TAP» и «80»

Хранение и обработка

УЛОРИЧЕСКИЙ 40 мг таблетки легкие от зеленого до зеленого цвета, круглый, с нанесенным надписью «TAP» на одной стороне и «40» с другой стороны и поставляется как:

УЛОРИЧЕСКИЙ 80 мг таблетки легкие от зеленого до зеленого цвета, в форме слезинки, с одной стороны нанесено «TAP» и «80» с другой стороны и поставляется как:

Беречь от света. Хранить в 25 ° C (77 ° F); экскурсии разрешены до 15 ° до 30 ° C (от 59 ° до 86 ° F).

Распространяется: Takeda Pharmaceuticals America, Inc.Дирфилд, IL 60015. Пересмотрено: август 2017 г

ULORIC - ксантиноксидаза (XO) ингибитор показан для хронического лечения гиперурикемии у пациенты с подагрой.

ULORIC не рекомендуется для лечение бессимптомной гиперурикемии.

Рекомендуемая доза

Для лечения гиперурикемии у пациентов с подагрой ULORIC рекомендуется при 40 мг или 80 мг один раз в день.

Рекомендуемая начальная доза ULORIC составляет 40 мг один раз ежедневно. Для пациентов, которые не достигают сывороточной мочевой кислоты (sUA) менее 6 мг / дл через две недели с 40 мг рекомендуется ULORIC 80 мг.

ULORIC можно принимать независимо от употребления пищи или антацидов .

Особые группы населения

При введении ULORIC коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Рекомендуемый старт доза ULORIC составляет 40 мг один раз в день. Для пациентов, которые не достигают sUA меньше чем 6 мг / дл через две недели с 40 мг, рекомендуется ULORIC 80 мг.

Доза ULORIC ограничена 40 мг один раз в день пациенты с тяжелой почечной недостаточностью.

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой до умеренная печеночная недостаточность.

Уровень мочевой кислоты

Тестирование на уровень мочевой кислоты в целевой сыворотке ниже 6 мг / дл можно проводить уже через две недели после начала терапии ULORIC.

Вспышки подагры

Вспышки подагры могут возникнуть после начала ULORIC из-за изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, приводящее к мобилизации урата из ткани депозиты. Профилактика вспышек нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП) или колхицин рекомендуется при начале ULORIC. Профилактическая терапия может быть полезным до шести месяцев.

Если во время ULORIC-обработки возникает подагра, ULORIC не нужно прекращать. Вспышка подагры должна управляться одновременно, как подходит для отдельного пациента.

ULORIC противопоказан пациентам, которых лечат азатиоприн или меркаптопурин.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Подагра Flare

После начала ULORIC увеличение вспышек подагры происходит часто наблюдается. Это увеличение связано с уменьшением сывороточной мочевой кислоты уровни, приводящие к мобилизации урата из отложений тканей.

Чтобы предотвратить вспышки подагры при запуске ULORIC, рекомендуется одновременное профилактическое лечение НПВП или колхицином.

Сердечно-сосудистые события

В рандомизированных контролируемых исследованиях было выше частота сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений (сердечно-сосудистые смерти, не смертельные инфаркт миокарда и нефатальные инсульты) у пациентов, получавших ULORIC (0,74 на 100 P-Y [95% доверительный интервал (CI) 0,36-1,37]), чем аллопуринол (0,60 на 100 P-Y [95% ДИ 0,16-1,53]). Причинно отношения с ULORIC не установлены. Мониторинг для знаков и симптомы инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта.

Печеночные эффекты

Были постмаркетинговые сообщения о смертельных и нефатальная печеночная недостаточность у пациентов, принимающих ULORIC, хотя отчеты содержать недостаточно информации, необходимой для установления вероятной причины. Во время рандомизированных контролируемых исследований повышение трансаминаз больше, чем в три раза превышал верхний предел нормы (ULN) (AST: 2%, 2% и ALT: 3%, 2% у пациентов, получавших ULORIC и аллопуринол, соответственно). Нет была отмечена зависимость доза-эффект для этих повышений трансаминаз.

Получить панель для анализа печени (сывороточная аланинаминотрансфераза [ALT], аспартатаминотрансфераза [AST], щелочная фосфатаза и всего билирубин) в качестве базовой линии до начала ULORIC .

Измерьте тесты печени быстро у пациентов, которые сообщают симптомы, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, верно дискомфорт в верхней части живота, темная моча или желтуха. В этом клиническом контексте если у пациента обнаружены аномальные анализы печени (ALT больше трех умноженный на верхний предел контрольного диапазона), лечение ULORIC должно быть прервано и проведено расследование, чтобы установить вероятную причину. ULORIC не следует перезапускать у этих пациентов без другого объяснения нарушения теста печени.

Пациенты, у которых уровень АЛТ в сыворотке превышает три раза контрольный диапазон с общим билирубином в сыворотке крови более чем в два раза выше контрольного диапазон без альтернативных этиологий находится под угрозой для тяжелой лекарственной печени травмы и не следует перезапускать на ULORIC. Для пациентов с меньшим повышение уровня АЛТ или билирубина в сыворотке и с альтернативной вероятной причиной лечение ULORIC можно использовать с осторожностью.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать FDA-одобренная маркировка пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ) Пациентам следует рекомендовать о потенциальных преимуществах и рисках ULORIC. Пациенты должны быть проинформированы о потенциале вспышек подагры, повышенных ферментов печени и неблагоприятных сердечно-сосудистые события после начала терапии ULORIC.

Сопутствующая профилактика с NSAID или колхицин для вспышек подагры должны быть рассмотрены.

Пациенты должны быть проинструктированы сообщить своему медицинскому работнику, если у него появилась сыпь, боль в груди одышка или неврологические симптомы, свидетельствующие о инсульте. Пациенты должны быть проинструктированным информировать своего медицинского работника о любых других лекарствах в настоящее время они принимают с ULORIC, включая безрецептурные препараты.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Двухлетние исследования канцерогенности были проведены на F344 крысы и мыши B6C3F1. Увеличение папилломы переходных клеток и карциномы мочевой пузырь наблюдался в дозе 24 мг / кг (в 25 раз больше MRHD на основе AUC и 18,75 мг / кг (в 12,5 раза больше MRHD на основе AUC) у самцов крыс и самок мыши соответственно. Новообразования мочевого пузыря были вторичными по отношению к исчислению образование в почках и мочевом пузыре.

Фебуксостат показал положительный кластогенный ответ в а анализ хромосомной аберрации в фибробластной клеточной линии легкого китайского хомячка с и без метаболической активации in vitro. Фебуксостат был отрицательным в следующие анализы генотоксичности: анализ Эймса in vitro, хромосома in vitro анализ аберрации в периферических лимфоцитах человека, лимфома мыши L5178Y анализ клеточной линии, анализ микроядер мыши in vivo и внеплановая крыса Анализ синтеза ДНК.

Плодородие и репродуктивная способность не были затронуты в самцы или самки крыс, получавших фебуксостат в пероральных дозах до 48 мг / кг / день (приблизительно в 31 и 40 раз больше MRHD на основе AUC у мужчин и женщин соответственно).

Токсикология животных

12-месячное исследование токсичности у собак-оленей показало осаждение кристаллов ксантина и исчислений в почках в дозе 15 мг / кг (приблизительно в 4 раза больше MRHD на основе AUC). Аналогичный эффект исчисления образование было отмечено у крыс в шестимесячном исследовании из-за осаждения ксантина кристаллы в дозе 48 мг / кг (приблизительно в 31 и 40 раз больше MRHD на основе AUC в мужчины и женщины соответственно).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Ограниченные доступные данные с использованием ULORIC у беременных женщин недостаточны для информирования о риске неблагоприятного развития, связанном с наркотиками Результаты. Никаких неблагоприятных эффектов развития не наблюдалось у эмбриона-плода исследования развития с пероральным введением фебуксостата беременным крысам и кролики во время органогенеза в дозах, которые вызывали материнское воздействие до 40 и в 51 раз соответственно воздействие при максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD). Никаких неблагоприятных эффектов развития не наблюдалось в до и послеродовом периоде исследование развития с введением фебуксостата беременным крысам от органогенез в результате лактации при воздействии примерно в 11 раз больше MRHD (см Данные).

Расчетный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, потери или других неблагоприятных исходов. В США население в целом, предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш при клинически распознанной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Данные

Данные о животных

В исследовании развития эмбриона и плода у беременных крыс дозируется в период органогенеза из дней беременности 7 - 17, фебуксостат не был тератогенным и не влиял на развитие или выживание плода в воздействия примерно в 40 раз больше MRHD (на основе AUC у матери пероральные дозы до 48 мг / кг / день). В исследовании развития эмбриона и плода в беременным кроликам, дозированным в период органогенеза из дней беременности 6 - 18, фебуксостат не был тератогенным и не влиял на развитие плода при воздействии примерно в 51 раз больше MRHD (на основе AUC при пероральных дозах для матери до 48 мг / кг / день).

В до- и постнатальном исследовании развития на беременных самки крыс, которым вводили перорально от беременности 7-го дня до 20-го дня лактации фебуксостат не оказывал влияния на роды, рост и развитие потомства доза примерно в 11 раз больше MRHD (на основе AUC при пероральной дозе для матери 12 мг / кг / день). Однако возросла неонатальная смертность и снизилась увеличение массы тела новорожденных наблюдалось при наличии материнской токсичности при доза примерно в 40 раз больше MRHD (на основе AUC при пероральной дозе для матери 48 мг / кг / день).

Фебуксостат пересек плацентарный барьер после орального приема введение беременным крысам и был обнаружен в тканях плода.

Лактация

Сводка рисков

Нет данных о наличии фебуксостата у человека молоко, влияние на грудного ребенка или влияние на выработку молока. Фебуксостат присутствует в крысином молоке. Преимущества развития и здоровья грудное вскармливание следует рассматривать вместе с клинической потребностью матери ULORIC и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на ребенка на грудном вскармливании от ULORIC или из основного материнского состояния.

Данные

Данные о животных

Перорально вводимый фебуксостат был обнаружен в молоке кормящих крыс примерно в 7 раз выше концентрации в плазме.

Детская использования

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов до 18 лет возраст не был установлен.

Гериатрическое использование

Коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов. Из общее количество пациентов в клинических исследованиях ULORIC, 16% были 65 и более 4% были 75 и более. Сравнивая пациентов в разных возрастных группах, нет клинически значимые различия в безопасности или эффективности наблюдались, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей. Cmax и AUC24 фебуксостата после многократных пероральных доз ULORIC в гериатрической пациенты (≥65 лет) были аналогичны пациентам более молодого возраста (от 18 до 40 лет) лет).

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой до умеренная почечная недостаточность (Clcr от 30 до 89 мл / мин). Рекомендуемая начальная доза ULORIC составляет 40 мг один раз в день. Для пациентов, которые не достигают sUA меньше, чем 6 мг / дл через две недели с 40 мг, рекомендуется ULORIC 80 мг. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Clcr 15-29 мл / мин) доза ULORIC составляет ограничено 40 мг один раз в день.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или легкой формой умеренная печеночная недостаточность (класс А или В по Чайлд-Пью). Никаких исследований не было проводится у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс Чайлд-Пью C); поэтому следует проявлять осторожность у этих пациентов.

Вторичная гиперурикемия

Не было проведено исследований у пациентов с вторичной гиперурикемия (включая реципиентов органов); ULORIC нет рекомендуется для использования у пациентов, у которых скорость образования урата очень высока увеличено (например,.злокачественное заболевание и его лечение, синдром Леша-Нихана). Концентрация ксантина в моче может в редких случаях повышаться в достаточной степени разрешить осаждение в мочевых путях.

БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ

Опыт клинических испытаний

Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Всего было 2757 пациентов с гиперурикемией и подагрой лечили ULORIC 40 мг или 80 мг ежедневно в клинических исследованиях. Для ULORIC 40 мг 559 пациентов получали лечение в течение ≥6 месяцев. Для ULORIC 80 мг 1377 пациентов лечились в течение ≥6 месяцев, 674 пациента лечились в течение ≥1 года и 515 пациентов получали лечение в течение ≥2 лет.

Наиболее распространенные побочные реакции

В трех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (исследования 1, 2 и 3), продолжительностью от шести до 12 месяцев, следующие неблагоприятные лечащий врач сообщил о реакциях, связанных с исследуемым препаратом. Таблица 1 суммирует побочные реакции, зарегистрированные в размере не менее 1% ULORIC группы лечения и по крайней мере на 0,5% больше, чем плацебо.

Таблица 1: Неблагоприятные реакции, происходящие в ≥1% пациентов, получавших ULORIC и по меньшей мере на 0,5% больше, чем у пациентов Получение плацебо в контролируемых исследованиях

Наиболее распространенный неблагоприятный реакцией, приводящей к прекращению терапии, была функция печени отклонения в 1,8% от ULORIC 40 мг, 1,2% от ULORIC 80 мг и в 0,9% от пациенты, получавшие аллопуринол.

В дополнение к неблагоприятным реакции, представленные в таблице 1, головокружение было зарегистрировано более чем в 1% пациенты, получавшие ULORIC, хотя и не более чем на 0,5% плацебо.

Менее распространенные побочные реакции

На Фазе 2 и 3 клинический исследования следующих побочных реакций произошли менее чем у 1% пациентов и более чем у одного субъекта, получающего дозы в диапазоне от 40 до 240 мг ULORIC. Этот список также включает побочные реакции (менее 1% пациентов) связан с системами органов от предупреждений и мер предосторожности.

Кровь и лимфатическая система Расстройства: анемия, идиопатическая тромбоцитопеника пурпура, лейкоцитоз / лейкопения, нейтропения, панцитопения, спленомегалия, тромбоцитопения.

Сердечные расстройства: стенокардия, мерцательная аритмия / трепетание, сердечные бормотание, аномальная ЭКГ, сердцебиение, синусовая брадикардия, тахикардия.

Расстройства уха и лабиринта: глухота, шум в ушах, головокружение.

Нарушения зрения: зрение размыто.

Желудочно-кишечные расстройствавздутие живота, боль в животе, запор, сухость рот, диспепсия, метеоризм, частый стул, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечный дискомфорт, боль в десне, гематемезис, гиперхлоргидрия гематохезия, изъязвление рта, панкреатит, язвенная болезнь, рвота.

Общие расстройства и Администрирование условий сайта: астения, боль в груди / дискомфорт, отек, усталость, ненормальное чувство, нарушение походки гриппоподобные симптомы, масса, боль, жажда.

Гепатобилиарные расстройства: холелитиаз / холецистит, стеатоз печени, гепатит, гепатомегалия.

Расстройство иммунной системы: гиперчувствительность.

Инфекции и заражения: опоясывающий лишай.

Процедурные осложнения: контузия.

Метаболизм и питание Расстройства: анорексия, аппетит снижение / увеличение, обезвоживание, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, вес уменьшился / увеличился.

Скелетно-мышечная и соединительная Нарушения тканей: артрит, скованность суставов отек суставов, мышечные спазмы / подергивание / герметичность / слабость, скелетно-мышечная система боль / шероховатость, миалгия.

Расстройства нервной системы: измененный вкус, нарушение баланса, цереброваскулярная авария Синдром Гийена-Барре, головная боль, гемипарез, гипестезия, гипосмия, лакунар инфаркт, вялость, психические нарушения, мигрень, парестезия, сонливость транзиторная ишемическая атака, тремор.

Психические расстройства: возбуждение, беспокойство, депрессия, бессонница, раздражительность снижение либидо, нервозность, приступ паники, изменение личности.

Почечные и мочевые расстройства: гематурия, нефролитиаз, поллакиурия, протеинурия почечная недостаточность, почечная недостаточность, срочность, недержание мочи.

Репродуктивная система и грудь Изменения: боль в груди, эректильная дисфункция гинекомастия.

Респираторный, грудной и Нарушения средостения: бронхит, кашель, одышка, носовое кровотечение, сухость носа, гиперсекреция околоносового пазуха, глотка отек, заложенность дыхательных путей, чихание, раздражение горла, верх инфекция дыхательных путей.

Кожа и подкожная ткань Расстройства: алопеция, ангиоэдема, дерматит дермографизм, экхимоз, экзема, изменение цвета волос, ненормальный рост волос гипергидроз, шелушение кожи, петехии, светочувствительность, зуд, пурпура изменение цвета кожи / изменение пигментации, поражение кожи, ненормальный запах кожи, крапивница.

Сосудистые нарушения: приливы, приливы, гипертония, гипотония.

Лабораторные параметры: активированный частичный тромбопластин, длительное время, креатин увеличился, бикарбонат уменьшился, натрий увеличился, ЭЭГ ненормальный, глюкоза повышенный уровень холестерина, повышенный уровень триглицеридов, повышение уровня амилазы калий увеличился, ТТГ увеличился, количество тромбоцитов уменьшилось, гематокрит снизился, гемоглобин снизился, MCV увеличился, РБК снизился, креатинин увеличился, мочевина в крови увеличилась, соотношение БУН / креатинин увеличилось, креатин фосфокиназа (КФК) увеличилась, щелочная фосфатаза увеличилась, ЛДГ увеличилась PSA увеличился, выход мочи увеличился / уменьшился, количество лимфоцитов уменьшилось количество нейтрофилов уменьшилось, WBC увеличился / уменьшился, тест на коагуляцию ненормальный липопротеины низкой плотности (ЛПНП) увеличены, протромбиновое время продлено, мочеиспускание отливки, моча положительна для лейкоцитов и белка.

Сердечно-сосудистая безопасность

Сердечно-сосудистые события и смерти были вынесены на один из заранее определенных конечных пунктов от Сотрудничество триалистов против Platelet (APTC) (сердечно-сосудистая смерть, не смертельная инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) в рандомизированном контролируемом и долгосрочные исследования расширения. В Фазе 3 рандомизированные контролируемые исследования случаи предполагаемых событий APTC на 100 пациенто-лет воздействия были: плацебо 0 (95% ДИ 0,00-6,16), ULORIC 40 мг 0 (95% ДИ 0,00-1,08), ULORIC 80 мг 1,09 (95% ДИ 0,44-2,24) и аллопуринол 0,60 (95% ДИ 0,16-1,53).

В долгосрочных исследованиях по расширению, случаи оцененные события APTC были: ULORIC 80 мг 0,97 (95% ДИ 0,57-1,56), и аллопуринол 0,58 (95% ДИ 0,02-3,24).

В целом, более высокий уровень событий APTC наблюдался в УЛОРИЧЕСКИЙ, чем у пациентов, получавших аллопуринол. Причинная связь с ULORIC не был создан. Мониторинг признаков и симптомов ИМ и инсульт.

Опыт постмаркетинга

Были выявлены следующие побочные реакции при пост-одобрении использования ULORIC. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с наркотиком экспозиция.

Гепатобилиарные расстройства: печеночная недостаточность (некоторые смертельные) желтуха, серьезные случаи нарушения функции печени, результаты теста печени расстройство.

Расстройства иммунной системы: анафилаксия, анафилактика реакция.

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: рабдомиолиз.

Психические расстройства: психотическое поведение в том числе агрессивные мысли.

Почечные и мочевые расстройства: tubulointerstitial нефрит.

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: генерализованная сыпь Синдром Стивенса Джонсона, гиперчувствительность кожных реакций.

НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Препараты Xanthine Oxidase

ULORIC является ингибитором XO. На основе взаимодействия наркотиков Исследование у здоровых пациентов фебуксостат изменил метаболизм теофиллина (а субстрат XO) у людей. Поэтому используйте с осторожностью при одновременном назначении ULORIC с теофиллином.

Исследования взаимодействия лекарств ULORIC с другими препаратами, которые метаболизируются XO (например,.меркаптопурин и азатиоприн) не было проводится. Ингибирование XO ULORIC может вызвать повышение концентрации в плазме из этих препаратов, приводящих к токсичности. ULORIC противопоказан пациентам, получающим азатиоприн или меркаптопурин.

Цитотоксические препараты для химиотерапии

Исследования взаимодействия лекарств ULORIC с цитотоксическим химиотерапия не проводилась. Нет данных относительно безопасность ULORIC при цитотоксической химиотерапии.

В исследованиях взаимодействия лекарств Vivo

На основании исследований взаимодействия лекарств у здоровых пациентов ULORIC не имеет клинически значимых взаимодействий с колхицином напроксен, индометацин, гидрохлоротиазид, варфарин или дезипрамин. Поэтому ULORIC может использоваться одновременно с ними лекарства.

Опыт клинических испытаний

Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Всего было 2757 пациентов с гиперурикемией и подагрой лечили ULORIC 40 мг или 80 мг ежедневно в клинических исследованиях. Для ULORIC 40 мг 559 пациентов получали лечение в течение ≥6 месяцев. Для ULORIC 80 мг 1377 пациентов лечились в течение ≥6 месяцев, 674 пациента лечились в течение ≥1 года и 515 пациентов получали лечение в течение ≥2 лет.

Наиболее распространенные побочные реакции

В трех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (исследования 1, 2 и 3), продолжительностью от шести до 12 месяцев, следующие неблагоприятные лечащий врач сообщил о реакциях, связанных с исследуемым препаратом. Таблица 1 суммирует побочные реакции, зарегистрированные в размере не менее 1% ULORIC группы лечения и по крайней мере на 0,5% больше, чем плацебо.

Таблица 1: Неблагоприятные реакции, происходящие в ≥1% пациентов, получавших ULORIC и по меньшей мере на 0,5% больше, чем у пациентов Получение плацебо в контролируемых исследованиях

Наиболее распространенный неблагоприятный реакцией, приводящей к прекращению терапии, была функция печени отклонения в 1,8% от ULORIC 40 мг, 1,2% от ULORIC 80 мг и в 0,9% от пациенты, получавшие аллопуринол.

В дополнение к неблагоприятным реакции, представленные в таблице 1, головокружение было зарегистрировано более чем в 1% пациенты, получавшие ULORIC, хотя и не более чем на 0,5% плацебо.

Менее распространенные побочные реакции

На Фазе 2 и 3 клинический исследования следующих побочных реакций произошли менее чем у 1% пациентов и более чем у одного субъекта, получающего дозы в диапазоне от 40 до 240 мг ULORIC. Этот список также включает побочные реакции (менее 1% пациентов) связан с системами органов от предупреждений и мер предосторожности.

Кровь и лимфатическая система Расстройства: анемия, идиопатическая тромбоцитопеника пурпура, лейкоцитоз / лейкопения, нейтропения, панцитопения, спленомегалия, тромбоцитопения.

Сердечные расстройства: стенокардия, мерцательная аритмия / трепетание, сердечные бормотание, аномальная ЭКГ, сердцебиение, синусовая брадикардия, тахикардия.

Расстройства уха и лабиринта: глухота, шум в ушах, головокружение.

Нарушения зрения: зрение размыто.

Желудочно-кишечные расстройствавздутие живота, боль в животе, запор, сухость рот, диспепсия, метеоризм, частый стул, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечный дискомфорт, боль в десне, гематемезис, гиперхлоргидрия гематохезия, изъязвление рта, панкреатит, язвенная болезнь, рвота.

Общие расстройства и Администрирование условий сайта: астения, боль в груди / дискомфорт, отек, усталость, ненормальное чувство, нарушение походки гриппоподобные симптомы, масса, боль, жажда.

Гепатобилиарные расстройства: холелитиаз / холецистит, стеатоз печени, гепатит, гепатомегалия.

Расстройство иммунной системы: гиперчувствительность.

Инфекции и заражения: опоясывающий лишай.

Процедурные осложнения: контузия.

Метаболизм и питание Расстройства: анорексия, аппетит снижение / увеличение, обезвоживание, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, вес уменьшился / увеличился.

Скелетно-мышечная и соединительная Нарушения тканей: артрит, скованность суставов отек суставов, мышечные спазмы / подергивание / герметичность / слабость, скелетно-мышечная система боль / шероховатость, миалгия.

Расстройства нервной системы: измененный вкус, нарушение баланса, цереброваскулярная авария Синдром Гийена-Барре, головная боль, гемипарез, гипестезия, гипосмия, лакунар инфаркт, вялость, психические нарушения, мигрень, парестезия, сонливость транзиторная ишемическая атака, тремор.

Психические расстройства: возбуждение, беспокойство, депрессия, бессонница, раздражительность снижение либидо, нервозность, приступ паники, изменение личности.

Почечные и мочевые расстройства: гематурия, нефролитиаз, поллакиурия, протеинурия почечная недостаточность, почечная недостаточность, срочность, недержание мочи.

Репродуктивная система и грудь Изменения: боль в груди, эректильная дисфункция гинекомастия.

Респираторный, грудной и Нарушения средостения: бронхит, кашель, одышка, носовое кровотечение, сухость носа, гиперсекреция околоносового пазуха, глотка отек, заложенность дыхательных путей, чихание, раздражение горла, верх инфекция дыхательных путей.

Кожа и подкожная ткань Расстройства: алопеция, ангиоэдема, дерматит дермографизм, экхимоз, экзема, изменение цвета волос, ненормальный рост волос гипергидроз, шелушение кожи, петехии, светочувствительность, зуд, пурпура изменение цвета кожи / изменение пигментации, поражение кожи, ненормальный запах кожи, крапивница.

Сосудистые нарушения: приливы, приливы, гипертония, гипотония.

Лабораторные параметры: активированный частичный тромбопластин, длительное время, креатин увеличился, бикарбонат уменьшился, натрий увеличился, ЭЭГ ненормальный, глюкоза повышенный уровень холестерина, повышенный уровень триглицеридов, повышение уровня амилазы калий увеличился, ТТГ увеличился, количество тромбоцитов уменьшилось, гематокрит снизился, гемоглобин снизился, MCV увеличился, РБК снизился, креатинин увеличился, мочевина в крови увеличилась, соотношение БУН / креатинин увеличилось, креатин фосфокиназа (КФК) увеличилась, щелочная фосфатаза увеличилась, ЛДГ увеличилась PSA увеличился, выход мочи увеличился / уменьшился, количество лимфоцитов уменьшилось количество нейтрофилов уменьшилось, WBC увеличился / уменьшился, тест на коагуляцию ненормальный липопротеины низкой плотности (ЛПНП) увеличены, протромбиновое время продлено, мочеиспускание отливки, моча положительна для лейкоцитов и белка.

Сердечно-сосудистая безопасность

Сердечно-сосудистые события и смерти были вынесены на один из заранее определенных конечных пунктов от Сотрудничество триалистов против Platelet (APTC) (сердечно-сосудистая смерть, не смертельная инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) в рандомизированном контролируемом и долгосрочные исследования расширения. В Фазе 3 рандомизированные контролируемые исследования случаи предполагаемых событий APTC на 100 пациенто-лет воздействия были: плацебо 0 (95% ДИ 0,00-6,16), ULORIC 40 мг 0 (95% ДИ 0,00-1,08), ULORIC 80 мг 1,09 (95% ДИ 0,44-2,24) и аллопуринол 0,60 (95% ДИ 0,16-1,53).

В долгосрочных исследованиях по расширению, случаи оцененные события APTC были: ULORIC 80 мг 0,97 (95% ДИ 0,57-1,56), и аллопуринол 0,58 (95% ДИ 0,02-3,24).

В целом, более высокий уровень событий APTC наблюдался в УЛОРИЧЕСКИЙ, чем у пациентов, получавших аллопуринол. Причинная связь с ULORIC не был создан. Мониторинг признаков и симптомов ИМ и инсульт.

Опыт постмаркетинга

Были выявлены следующие побочные реакции при пост-одобрении использования ULORIC. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с наркотиком экспозиция.

Гепатобилиарные расстройства: печеночная недостаточность (некоторые смертельные) желтуха, серьезные случаи нарушения функции печени, результаты теста печени расстройство.

Расстройства иммунной системы: анафилаксия, анафилактика реакция.

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: рабдомиолиз.

Психические расстройства: психотическое поведение в том числе агрессивные мысли.

Почечные и мочевые расстройства: tubulointerstitial нефрит.

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: генерализованная сыпь Синдром Стивенса Джонсона, гиперчувствительность кожных реакций.

ULORIC был изучен у здоровых пациентов в дозах до 300 мг ежедневно в течение семи дней без признаков дозозависимой токсичности. Нет передозировка ULORIC была зарегистрирована в клинических исследованиях. Пациенты должны управляться при симптоматической и поддерживающей терапии должна быть передозировка.

Сводка рисков

Ограниченные доступные данные с использованием ULORIC у беременных женщин недостаточны для информирования о риске неблагоприятного развития, связанном с наркотиками Результаты. Никаких неблагоприятных эффектов развития не наблюдалось у эмбриона-плода исследования развития с пероральным введением фебуксостата беременным крысам и кролики во время органогенеза в дозах, которые вызывали материнское воздействие до 40 и в 51 раз соответственно воздействие при максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD). Никаких неблагоприятных эффектов развития не наблюдалось в до и послеродовом периоде исследование развития с введением фебуксостата беременным крысам от органогенез в результате лактации при воздействии примерно в 11 раз больше MRHD (см Данные).

Расчетный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, потери или других неблагоприятных исходов. В США население в целом, предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш при клинически распознанной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Данные

Данные о животных

В исследовании развития эмбриона и плода у беременных крыс дозируется в период органогенеза из дней беременности 7 - 17, фебуксостат не был тератогенным и не влиял на развитие или выживание плода в воздействия примерно в 40 раз больше MRHD (на основе AUC у матери пероральные дозы до 48 мг / кг / день). В исследовании развития эмбриона и плода в беременным кроликам, дозированным в период органогенеза из дней беременности 6 - 18, фебуксостат не был тератогенным и не влиял на развитие плода при воздействии примерно в 51 раз больше MRHD (на основе AUC при пероральных дозах для матери до 48 мг / кг / день).

В до- и постнатальном исследовании развития на беременных самки крыс, которым вводили перорально от беременности 7-го дня до 20-го дня лактации фебуксостат не оказывал влияния на роды, рост и развитие потомства доза примерно в 11 раз больше MRHD (на основе AUC при пероральной дозе для матери 12 мг / кг / день). Однако возросла неонатальная смертность и снизилась увеличение массы тела новорожденных наблюдалось при наличии материнской токсичности при доза примерно в 40 раз больше MRHD (на основе AUC при пероральной дозе для матери 48 мг / кг / день).

Фебуксостат пересек плацентарный барьер после орального приема введение беременным крысам и был обнаружен в тканях плода.

Влияние на уриновую кислоту и ксантин Концентрации

У здоровых пациентов УЛОРИЧЕСКИЙ привело к дозозависимому снижению средней сывороточной мочевой кислоты за 24 часа концентрации и увеличение средней концентрации ксантина в сыворотке крови за 24 часа. Кроме того, наблюдалось уменьшение общего суточного мочевого мочевого пузыря экскреция. Также наблюдалось увеличение общего ежедневного ксантина мочи экскреция. Процентное снижение средних концентраций мочевой кислоты в сыворотке было 24 часа от 40% до 55% при уровнях воздействия 40 мг и 80 мг в сутки.

Эффект на кардиологов Реполяризация

Влияние ULORIC на сердце реполяризация, оцененная интервалом QTc, оценивалась в нормальном состоянии здоровья пациенты и у пациентов с подагрой. ULORIC в дозах до 300 мг в день, при установившийся, не продемонстрировал влияния на интервал QTc.

У здоровых пациентов максимум концентрации в плазме (Cmax) и AUC фебуксостата увеличились в дозе пропорциональный способ после однократного и многократного приема от 10 до 120 мг. Нет накопления при назначении терапевтических доз каждые 24 года часов. Febuxostat имеет кажущийся средний период полувыведения терминального выведения (t½) примерно от 5 до 8 часов. Фармакокинетические параметры Febuxostat для пациентов с гиперурикемией и подагрой, оцененными популяционным фармакокинетическим анализом были аналогичны тем, которые были оценены у здоровых пациентов.

Поглощение

Поглощение радиоактивной метки фебуксостат после перорального приема оценивался как минимум в 49% (на основе общей радиоактивности, восстановленной в моче). Максимальная плазма концентрации фебуксостата происходили между 1 и 1,5 часами после введения дозы. После многократные пероральные дозы 40 мг и 80 мг один раз в день, Cmax составляет приблизительно 1,6 ± 0,6 мкг / мл (N = 30) и 2,6 ± 1,7 мкг / мл (N = 227) соответственно. Абсолют биодоступность таблетки фебуксостата не изучалась.

После нескольких 80 мг один раз в день дозы с высоким содержанием жира во время еды Cmax снизился на 49%, а AUC снизился на 18% соответственно. Тем не менее, нет клинически значимых изменений в процентном снижении в сыворотке наблюдалась концентрация мочевой кислоты (58% в сравнении с. 51% поста). Таким образом, ULORIC можно принимать независимо от пищи.

Одновременный прием антацида, содержащего магний гидроксид и гидроксид алюминия с однократной дозой ULORIC 80 мг показано, чтобы задержать поглощение фебуксостата (приблизительно один час) и вызвать a Снижение Cmax на 31% и снижение AUC∞ на 15%. Как AUC, а не Cmax был В связи с лекарственным эффектом изменение, наблюдаемое в AUC, клинически не рассматривалось значительный. Следовательно, ULORIC может приниматься без учета антацидного использования.

Распределение

Средний кажущийся объем распределения в установившемся режиме (Vss / F) фебуксостата составлял приблизительно 50 л (CV ~ 40%). Связывание с белками плазмы фебуксостат составляет приблизительно 99,2% (в основном, для альбумина) и постоянно заканчивается диапазон концентраций достигается при дозах 40 мг и 80 мг.

Метаболизм

Фебуксостат интенсивно метаболизируется при обоих конъюгациях через ферменты уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT), включая UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 и UGT2B7 и окисление ферментами цитохрома P450 (CYP) включая ферменты CYP1A2, 2C8 и 2C9 и не P450. Относительный вклад каждого фермента изоформы в метаболизме фебуксостата не ясно. окисление изобутиловой боковой цепи приводит к образованию четырех фармакологически активные метаболиты гидрокси, все из которых встречаются в плазме люди в гораздо меньшей степени, чем фебуксостат.

В моче и кале метаболиты ацилглюкуронида фебуксостат (~ 35% от дозы) и окислительные метаболиты, 67М-1 (~ 10% от доза), 67M-2 (~ 11% от дозы) и 67M-4, вторичный метаболит от 67M-1 (~ 14% от дозы), по-видимому, являются основными метаболитами фебуксостата in vivo.

Ликвидация Febuxostat устраняется как печеночной, так и печеночной почечные пути. После пероральной дозы 80 мг ¹⁴C-помечено фебуксостат, примерно 49% дозы, был восстановлен в моче как неизмененный фебуксостат (3%), ацилглюкуронид препарата (30%), его известно окислительные метаболиты и их конъюгаты (13%) и другие неизвестные метаболиты (3%). В дополнение к экскреции с мочой, приблизительно 45% дозы было выздоровел в кале как неизмененный фебуксостат (12%), ацилглюкуронид лекарственного средства (1%), его известных окислительных метаболитов и их конъюгатов (25%) и другие неизвестные метаболиты (7%).

Очевидный средний конечный период полувыведения (t½) фебуксостата было примерно от 5 до 8 часов.