BiDil

БиДил

Лекарственные Формы И Сильные Стороны

Таблетки Бидила (20 мг изосорбида динитрата и 37,5 мг гидралазина гидрохлорида) оранжевого цвета, двояковыпуклые, диаметром около 8 мм , забитые, покрытые пленкой, с надписью “20” на одной стороне над счетом и “N” на другой.

Хранение И Обработка

БиДил Таблетки содержат 20 мг изосорбида динитрата и 37,5 мг гидрохлорида гидралазина. Они двояковыпуклые, примерно 8 мм в диаметре, забитые, покрытые пленкой, оранжевые таблетки с надписью “20” на одной стороне над счетом и “N” на другой.

НДЦ 24338-010-18: Бутылки по 180

Хранить при температуре 25°C (77°F), экскурсии разрешены до 15-30°C (59-86°F). Держите бутылки плотно закрытыми.

Беречь от света. Дозировать в светостойкий, герметичный контейнер.

Изготовлено для: Arbor Pharmaceuticals, LLC, Atlanta, GA 30328. Производитель: Kremers Urban Pharmaceuticals Inc., Seymour, IN 47274 USA. Пересмотрено: март 2015 г.

Лечение Сердечной Недостаточности У Самоидентифицированных Черных Пациенты

БиДил показан для лечения сердечной недостаточности в качестве дополнения к стандартной терапии у самоидентифицированных чернокожих пациентов для улучшения выживаемости, продления времени до госпитализации по поводу сердечной недостаточности и улучшения функционального состояния пациента.

Ограничения использования

Имеется небольшой опыт лечения пациентов с сердечной недостаточностью IV класса по NYHA.

БиДил следует начинать в дозе одной таблетки Бидила три раза в день. Титруйте максимум до двух таблеток три раза в день, если это допустимо.

Хотя титрование бидила может быть быстрым (3-5 дней), некоторые пациенты могут испытывать побочные эффекты и могут занять больше времени, чтобы достичь своей максимальной переносимой дозы. Дозировка может быть уменьшена до половины

БиДил по таблетке три раза в день при возникновении невыносимых побочных эффектов. Следует приложить усилия для титрования, как только побочные эффекты утихнут.

БиДил противопоказан пациентам с аллергией на органические нитраты.

Не используйте БиДил у пациентов, принимающих ФДЭ-5 ингибиторы, такие как аванафил, силденафил, тадалафил или варденафил. Одновременное применение может вызвать тяжелую гипотензию, обморок или ишемию миокарда.

Не следует применять БиДил у пациентов, принимающих стимулятор растворимой гуанилатциклазы (сГК) риоцигуат. Одновременное применение может вызвать гипотензию.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Гипотензия

Симптоматическая гипотензия, особенно при вертикальном положении, может возникать даже при небольших дозах бидила. Гипотензия чаще всего возникает у пациентов, которые были истощены объемом или солевым дефицитом, корректным до начала приема Бидила.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что гидрохлорид гидралазина вызывает медикаментозный синдром системной красной волчанки (СКВ). Симптомы и признаки обычно регрессируют при прекращении приема гидрохлорида гидралазина.

Ухудшение - Это химическое Заболевание Сердца

Гидрохлорид гидралазина может вызывать тахикардию и гипотензию, потенциально приводящие к ишемии миокарда и стенокардии, особенно у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией.

Периферический неврит

Гидрохлорид гидралазина был связан с периферическим невритом, о чем свидетельствуют парестезии, онемение и покалывание, которые могут быть связаны с эффектом антипиридоксина. При развитии таких симптомов к терапии бидилом следует добавить пиридоксин.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Гидрохлорид гидралазина: В ходе прижизненного исследования у швейцарских мышей-альбиносов, которым постоянно вводили гидрохлорид гидралазина в питьевой воде в дозе около 250 мг/кг в сутки (в 6 раз больше МРГД, обеспечиваемой бидилом на основе площади поверхности тела), наблюдалась повышенная частота опухолей легких (аденомы и аденокарциномы). ). В 2-летнего исследования канцерогенности на крысах учитывая, гидралазин гидрохлорид через зонд в дозах от 15, 30, и 60 мг/кг/сут (до 3 раза превышает МРДЧ в BiDil на поверхности тела, площади), при микроскопическом исследовании печени выявлено небольшое, но статистически значительный рост доброкачественных опухолевых узелков у мужчин (в высоких дозах) и самки (как высокой, так и средней групп, дозировки ). Доброкачественные интерстициально-клеточные опухоли яичек также были значительно увеличены в группе высоких доз

Гидрохлорид гидралазина является мутагенным в бактериальных системах и положительным в исследованиях репарации ДНК гепатоцитов крыс и кроликов искусственный. Дополнительные in vivo и искусственный исследования с использованием клеток лимфомы, зародышевых клеток, фибробластов мышей, клеток костного мозга китайских хомяков и фибробластов клеточных линий человека не продемонстрировали какого-либо мутагенного или кластогенного потенциала гидрохлорида гидралазина.

Изосорбид динитрат: Долгосрочные исследования на животных для оценки мутагенного или канцерогенного потенциала изосорбида динитрата не проводились. Модифицированное исследование размножения двух пометов среди крыс, получавших изосорбид динитрат в дозе 25 или 100 мг/кг/сут (до 9 раз превышающее максимально рекомендуемое для человека Доза бидила на основе площади поверхности тела) не выявила никаких признаков измененной фертильности или беременности.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория С

Нет никаких исследований с использованием Бидила у беременных женщин.

Было показано, что изосорбид динитрат вызывает дозозависимое увеличение эмбриотоксичности (избыток мумифицированных щенков) у кроликов в дозе 70 мг/кг (в 12 раз больше МРГД бидила на основе площади поверхности тела).

Гидрохлорид гидралазина является тератогенным у мышей в дозе 66 мг/кг и, возможно, у кроликов в дозе 33 мг/кг (в 2 и 3 раза больше МРГД бидила по площади поверхности тела). Исследования на животных, оценивающие тератогенность Бидила, отсутствуют .

Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих гидралазин гидрохлорид с другими антигипертензивными средствами при тяжелой артериальной гипертензии во время беременности, показал, что гидралазин гидрохлорид ассоциирован со значительно большей материнской гипотензией, отслойкой плаценты, кесаревым сечением и олигурией, с более неблагоприятным влиянием на частоту сердечных сокращений плода и с более низкими показателями Апгар.

Комбинация пропранолола и гидрохлорида гидралазина была назначена 13 пациенткам с длительной артериальной гипертензией в течение 15 беременностей. Эти беременности привели к 14 живорождениям и одному необъяснимому мертворождению. Единственными неонатальными осложнениями были два случая легкой гипогликемии. Гидрохлорид гидралазина и его метаболиты были обнаружены с помощью неселективного анализа в материнской и пуповинной плазме у пациенток, получавших препарат во время беременности.

Изосорбид динитрат был использован для эффективного острого и субхронического контроля артериальной гипертензии у беременных женщин, но нет исследований, использующих его в хроническом режиме и оценивающих его влияние на беременных женщин и/или плод.

Кормящие Матери

Никаких исследований с Бидилом не проводилось. Неизвестно , выделяется ли гидралазин или изосорбид динитрат с человеческим молоком.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: дискразии крови, агранулоцитоз, пурпура, эозинофилия, спленомегалия.

Глазные расстройства: Слезотечение, конъюнктивит.

Желудочно-кишечные расстройства: Паралитический илеус.

Гепатобилиарные нарушения: Гепатит.

Психические расстройства: Психотические реакции, дезориентация.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: Затруднение мочеиспускания.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность применения Бидила у детей не установлены.

Гериатрическое использование

Клинические исследования Бидила не включали достаточное количество испытуемых в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли они по реакции от более молодых испытуемых. Другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в реакции между пожилыми и молодыми пациентами. Как правило, выбор дозы для пожилого пациента должен начинаться с нижнего конца диапазона дозирования , отражающего большую частоту снижения функции печени и почек, а также сопутствующих заболеваний или других видов лекарственной терапии.

Изосорбид динитрат, его активные метаболиты и гидралазин могут выводиться более медленно у пожилых пациентов.

Нарушение функции почек

Исследований нарушений функции почек при применении Бидила не проводилось. Для гидралазина или изосорбида динитрита коррекция дозы не требуется.

Диализируемость гидралазина не была определена. Диализ не является эффективным методом выведения из организма изосорбида динитрата или его метаболита изосорбида-5-мононитрата.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику только гидралазина не установлено. Концентрация изосорбида динитрата повышается у пациентов с циррозом печени. Исследований печеночной недостаточности при применении Бидила не проводилось.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические исследования проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях одного препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

БиДил был оценен на безопасность у 517 пациентов с сердечной недостаточностью в A-HeFT. В общей сложности 317 из этих пациентов получали БиДил в течение не менее 6 месяцев, а 220-в течение не менее 12 месяцев. В А-Хефте 21% пациентов прекратили прием Бидила из-за побочных реакций по сравнению с 12%, которые прекратили прием плацебо. В целом побочные реакции чаще встречались у Бидила -лечился лучше, чем у пациентов, получавших плацебо. В таблице 1 перечислены побочные реакции , о которых сообщалось с частотой, после округления, ≥ 2% выше на Бидиле, чем на плацебо в А-Хефте, независимо от причинно-следственной связи. Наиболее распространенной причиной прекращения приема Бидила в исследовании A-HeFT была головная боль (7%).

Таблица 1: Реакции Advers e, возникающие в исследовании A-HeFT у ≥ 2% пациентов, получавших БиДил.

В клинических исследованиях V-HeFT I и II в общей сложности 587 пациентов с сердечной недостаточностью получали комбинацию изосорбида динитрата и гидралазина гидрохлорида. Тип, характер, частота и тяжесть побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, были аналогичны тем, о которых сообщалось в A-HeFT, описанных выше, и никаких необычных побочных реакций не сообщалось.

Опыт Постмаркетинга

При использовании Бидила после одобрения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Применение Бидила

При применении Бидила были выявлены следующие побочные реакции .

Сердечные расстройства: Учащенное сердцебиение

Нарушения слуха и лабиринта: Шум в ушах, головокружение

Глазные расстройства: Отек век, помутнение зрения

Желудочно-кишечные расстройства: Дискомфорт в животе, запор

Общие расстройства и Условия места введения: Лицевая боль, покраснение, дискомфорт в груди, боль в груди, периферический отек

Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Боль в конечностях, миалгия

Нервные расстройства: Дисгевзия, гипоэстезия, мигрень, обморок

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: Хроматурия, легочно-почечный синдром

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения: Одышка

Нарушения репродуктивной системы и молочной железы: Эректильная дисфункция

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: Эритема, гипергидроз, зуд, отек лица

Применение Гидралазина гидрохлорида или изосорбида Динитрат: Сообщалось о следующих реакциях при применении гидралазина гидрохлорида или изосорбида динитрата.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Ингибиторы фосфодиэстеразы

БиДил противопоказан пациентам, использующим селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), ингибиторы ФДЭ5, такие как аванафил, силденафил, варденафил и тадалафил, как было показано, потенцируют гипотензивные эффекты органических нитратов. Не следует применять БиДил у пациентов, принимающих стимулятор растворимой гуанилатциклазы (сГК) риоцигуат. Одновременное применение может вызвать гипотензию.

Беременность Категория С

Нет никаких исследований с использованием Бидила у беременных женщин.

Было показано, что изосорбид динитрат вызывает дозозависимое увеличение эмбриотоксичности (избыток мумифицированных щенков) у кроликов в дозе 70 мг/кг (в 12 раз больше МРГД бидила на основе площади поверхности тела).

Гидрохлорид гидралазина является тератогенным у мышей в дозе 66 мг/кг и, возможно, у кроликов в дозе 33 мг/кг (в 2 и 3 раза больше МРГД бидила по площади поверхности тела). Исследования на животных, оценивающие тератогенность Бидила, отсутствуют .

Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих гидралазин гидрохлорид с другими антигипертензивными средствами при тяжелой артериальной гипертензии во время беременности, показал, что гидралазин гидрохлорид ассоциирован со значительно большей материнской гипотензией, отслойкой плаценты, кесаревым сечением и олигурией, с более неблагоприятным влиянием на частоту сердечных сокращений плода и с более низкими показателями Апгар.

Комбинация пропранолола и гидрохлорида гидралазина была назначена 13 пациенткам с длительной артериальной гипертензией в течение 15 беременностей. Эти беременности привели к 14 живорождениям и одному необъяснимому мертворождению. Единственными неонатальными осложнениями были два случая легкой гипогликемии. Гидрохлорид гидралазина и его метаболиты были обнаружены с помощью неселективного анализа в материнской и пуповинной плазме у пациенток, получавших препарат во время беременности.

Изосорбид динитрат был использован для эффективного острого и субхронического контроля артериальной гипертензии у беременных женщин, но нет исследований, использующих его в хроническом режиме и оценивающих его влияние на беременных женщин и/или плод.

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические исследования проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях одного препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

БиДил был оценен на безопасность у 517 пациентов с сердечной недостаточностью в A-HeFT. В общей сложности 317 из этих пациентов получали БиДил в течение не менее 6 месяцев, а 220-в течение не менее 12 месяцев. В А-Хефте 21% пациентов прекратили прием Бидила из-за побочных реакций по сравнению с 12%, которые прекратили прием плацебо. В целом побочные реакции чаще встречались у Бидила -лечился лучше, чем у пациентов, получавших плацебо. В таблице 1 перечислены побочные реакции , о которых сообщалось с частотой, после округления, ≥ 2% выше на Бидиле, чем на плацебо в А-Хефте, независимо от причинно-следственной связи. Наиболее распространенной причиной прекращения приема Бидила в исследовании A-HeFT была головная боль (7%).

Таблица 1: Реакции Advers e, возникающие в исследовании A-HeFT у ≥ 2% пациентов, получавших БиДил.

В клинических исследованиях V-HeFT I и II в общей сложности 587 пациентов с сердечной недостаточностью получали комбинацию изосорбида динитрата и гидралазина гидрохлорида. Тип, характер, частота и тяжесть побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, были аналогичны тем, о которых сообщалось в A-HeFT, описанных выше, и никаких необычных побочных реакций не сообщалось.

Опыт Постмаркетинга

При использовании Бидила после одобрения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Применение Бидила

При применении Бидила были выявлены следующие побочные реакции .

Сердечные расстройства: Учащенное сердцебиение

Нарушения слуха и лабиринта: Шум в ушах, головокружение

Глазные расстройства: Отек век, помутнение зрения

Желудочно-кишечные расстройства: Дискомфорт в животе, запор

Общие расстройства и Условия места введения: Лицевая боль, покраснение, дискомфорт в груди, боль в груди, периферический отек

Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Боль в конечностях, миалгия

Нервные расстройства: Дисгевзия, гипоэстезия, мигрень, обморок

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: Хроматурия, легочно-почечный синдром

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения: Одышка

Нарушения репродуктивной системы и молочной железы: Эректильная дисфункция

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: Эритема, гипергидроз, зуд, отек лица

Применение Гидралазина гидрохлорида или изосорбида Динитрат: Сообщалось о следующих реакциях при применении гидралазина гидрохлорида или изосорбида динитрата.

Ожидается, что признаки и симптомы передозировки Бидила будут иметь чрезмерный фармакологический эффект, то есть расширение сосудов, снижение сердечного выброса и гипотензия, а признаки и симптомы включают головную боль, спутанность сознания, тахикардию и генерализованное покраснение кожи. Осложнения могут включать ишемию миокарда и последующий инфаркт миокарда, сердечную аритмию и глубокий шок. Обморок, кома и смерть могут наступить без соответствующего лечения.

Человеческий Опыт

Документированных случаев передозировки Бидилом нет. Сообщений о смерти от острого отравления не поступало.

Лечение

Специфического противоядия не существует. Поддержка сердечно -сосудистой системы имеет первостепенное значение. Шок следует лечить с помощью плазменных экспандеров, вазопрессоров и положительных инотропных агентов. Содержимое желудка следует эвакуировать, принимая надлежащие меры предосторожности для предотвращения аспирации. Эти манипуляции должны проводиться после стабилизации сердечно-сосудистого статуса, так как они могут вызвать сердечные аритмии или увеличить глубину шока.

У пациентов с почечной недостаточностью или застойной сердечной недостаточностью терапия, приводящая к расширению центрального объема, не лишена опасности. Лечение передозировки изосорбида динитрата у этих пациентов может быть затруднено, и может потребоваться инвазивный мониторинг.

Нет данных, позволяющих предположить физиологические маневры (например, маневры по изменению рН мочи), которые могли бы ускорить выведение компонентов бидила. Диализ не эффективен при удалении циркулирующего изосорбида динитрата. Диализируемость гидралазина не была определена.

Метгемоглобинемия

Нитрат-ионы, высвобождающиеся при метаболизме изосорбида динитрата, могут окислять гемоглобин в метгемоглобин. Имеются сообщения о случаях значительной метгемоглобинемии в сочетании с умеренной передозировкой органических нитратов. Уровень метгемоглобина измеряется в большинстве клинических лабораторий. Метгемоглобинемия может быть серьезной у пациентов с хронической сердечной недостаточностью из-за уже нарушенной динамики газообмена между сосудистым руслом и тканями. Классически метгемоглобинемическая кровь описывается как шоколадно-коричневая, без изменения цвета при воздействии воздуха. Когда диагностируется метгемоглобинемия, лечение выбора-метиленовый синий, 1-2 мг/кг внутривенно

Основа благотворного клинического действия Бидила неизвестна. В небольшом исследовании пациентов с хронической сердечной недостаточностью, которым вводили однократные дозы гидралазина 75 мг, изосорбида динитрата 20 мг и их комбинацию, комбинация вызывала статистически значимое снижение давления клина легочных капилляров по сравнению с одним только гидралазином. Однако увеличение сердечного выброса, почечного кровотока и кровотока в конечностях при применении комбинации было не больше, чем при применении только гидралазина. Исследование гемодинамических эффектов после многократного приема препарата не проводилось.

Поглощение

БиДил: После однократного приема внутрь 75 мг гидралазина плюс 40 мг изосорбида динитрата 19 здоровым взрослым пиковые концентрации гидралазина (88 нг/мл/65 кг) и изосорбида динитрата (76 нг/мл/65 кг) в плазме крови достигались через 1 час. Период полураспада составлял около 4 часов для гидралазина и около 2 часов для изосорбида динитрата. Пиковые концентрации в плазме двух активных метаболитов, изосорбида-2 - мононитрата и изосорбида-5-мононитрата, составили 98 и 364 нг/мл/65 кг соответственно, примерно при 2 часы. В настоящее время нет никакой информации о влиянии пищи на биодоступность гидралазина или изосорбида динитрата из таблеток Бидила.

Гидрохлорид гидралазина: Около 2/3 дозы 50 мг гидрохлорида С-гидралазина, введенной в желатиновых капсулах, всасывалось у пациентов с артериальной гипертензией. У пациентов с сердечной недостаточностью средняя абсолютная биодоступность однократной пероральной дозы гидралазина 75 мг колеблется от 10 до 26%, причем более высокие проценты наблюдаются у медленных ацетиляторов. Введение доз, возрастающих от 75 мг до 1000 мг три раза в день пациентам с застойной сердечной недостаточностью приводили к 9-кратному увеличению дозы нормализованного AUC, что указывало на нелинейную кинетику гидралазина, вероятно отражающую насыщаемый метаболизм первого прохода.

Изосорбид динитрат: Абсорбция изосорбида динитрата из таблеток после перорального приема практически завершена. Средняя биодоступность изосорбида динитрата составляет около 25%, но сильно варьирует (10% -90%) из-за метаболизма первого прохода и прогрессивно увеличивается во время хронической терапии. Концентрация в сыворотке крови достигает максимума примерно через час после приема внутрь.

Распределение

Гидрохлорид гидралазина: После внутривенного введения гидралазина в дозе 0,3 мг/кг установившийся объем распределения у больных с застойной сердечной недостаточностью составил 2,2 л/кг.

Изосорбид динитрат: Объем распределения изосорбида динитрата составляет от 2 до 4 л/кг. Около 28% циркулирующего изосорбида динитрата связано с белками.

В стационарных условиях изосорбид динитрат значительно накапливается в мышечной (грудной) и венозной (подкожной) стенках по сравнению с одновременными концентрациями в плазме.

Метаболизм

Гидралазин метаболизируется путем ацетилирования, окисления колец и конъюгации с эндогенными соединениями, включая пировиноградную кислоту. Ацетилирование происходит преимущественно в течение первого прохода после перорального приема, что объясняет зависимость абсолютной биодоступности от фенотипа ацетилятора. Около 50% пациентов являются быстрыми ацетиляторами и имеют более низкую экспозицию.

После перорального приема гидралазина основными циркулирующими метаболитами являются гидразон пирувата гидралазина и метилтриазолофталазин. Гидралазин является основным фармакологически активным веществом, гидразон пирувата гидралазина обладает лишь минимальной гипотензивной и тахикардической активностью. Фармакологическая активность метилтриазолофталазина не определена. Основным идентифицированным метаболитом гидралазина , выделяемым с мочой, является ацетилгидразинофталазинон.

Изосорбид динитрат подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения в печени и очищается со скоростью от 2 до 4 л/мин с периодом полувыведения сыворотки около 1 часа. Клиренс изосорбида динитрата происходит главным образом путем денитрации до 2-мононитрата (15-25%) и 5-мононитрата (75-85%). Оба метаболита обладают биологической активностью, особенно 5-мононитрат, который имеет общий период полураспада около 5 часов. 5 - мононитрат очищается денитрацией до изосорбида, глюкуронидацией до 5-мононитратных глюкуронидов и денитрацией/гидратацией до сорбита. 2-мононитрат , по-видимому, участвует в тех же метаболических путях с периодом полураспада около 2 часа.

Устранение

Гидралазин: Метаболизм является основным путем выведения гидралазина. Незначительное количество неизмененного гидралазина выводится с мочой.

Изосорбид динитрат: Большая часть изосорбида динитрата выводится почками в виде конъюгированных метаболитов.

Март 2015 года