Арисепт

Деменция при болезни Альцгеймера (легкой и средней степени тяжести) у взрослых, включая пожилых (симптоматическое лечение).

Внутрь, вечером (непосредственно перед сном); в начальной дозе — 5 мг 1 раз в сутки в течение 1 мес; при необходимости в дальнейшем дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза — 10 мг. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

Гиперчувствительность (в т.ч. к др. производным пиперидина), беременность, детский возраст.

Тошнота, рвота, диспептические расстройства ЖКТ, диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, бессонница, судороги, обмороки, брадикардия, синоатриальная и AV блокада, повышение сывороточной фракции креатинкиназы.

По существующим оценкам, медиана летальной дозы донепезила гидрохлорида после однократного приема внутрь у мышей и крыс равна соответственно 45 и 32 мг/кг, что примерно в 225 и 160 раз выше максимальной рекомендованной для человека дозы 10 мг/кг/сут. У животных наблюдались дозозависимые признаки стимуляции холинергической системы, к числу которых относились снижение спонтанной подвижности, положение тела ничком, пошатывающаяся походка, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, миоз, фасцикуляции и снижение температуры поверхности тела.

Симптомы: передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, характеризующемуся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, потоотделением, брадикардией, гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Может усилиться мышечная слабость, что может привести к смерти при поражении дыхательных мышц.

Лечение: как и в любом случае передозировки, следует назначать общее поддерживающее лечение. Третичные антихолинергические препараты, например атропин, могут применяться в качестве антидотов при передозировке препарата A Rui Si^®. Рекомендуется внутривенное введение атропина сульфата в возрастающих дозах до достижения эффекта: сначала вводят 1–2 мг/кг в/в, после чего дополнительные дозы в зависимости от клинического ответа. Атипичные реакции АД и ЧСС были зарегистрированы при введении других холиномиметиков совместно с четвертичными антихолинергическими препаратами, например гликопирролатом. Неизвестно, возможно ли выведение донепезила гидрохлорида и/или его метаболитов при помощи диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации).

Донепезил — селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, которая является основным преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу — фермент, который находится в основном вне пределов ЦНС.

Однократный прием 5 или 10 мг в равновесном состоянии сопровождается угнетением активности холинэстеразы (оценивается на модели мембран эритроцитов) на 63,6 и 77,3% соответственно. Способность донепезила гидрохлорида угнетать активность холинэстеразы эритроцитов коррелирует с изменениями результатов по шкале ADAS-Cog, которая является чувствительным инструментом для оценки изменений когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение сопутствующих неврологических изменений не исследована. Таким образом, нельзя считать, что донепезил влияет на прогрессирование заболевания.

Эффективность донепезила была исследована в четырех плацебо-контролируемых испытаниях, двух шестимесячных и двух одногодичных.

В шестимесячном клиническом испытании анализ был выполнен с применением трех критериев эффективности после завершения введения донепезила. Применяли шкалу ADAS-cog (показатель когнитивной функции); шкалу впечатлений клинициста об изменениях на основе интервью и данных, полученных от лиц, ухаживающих за пациентом (показатель общего уровня функции); подшкалу ежедневной активности клинической шкалы оценки деменции (показатель способности пациента участвовать в жизни общества, выполнять домашние дела, любимые дела, обслуживать себя).

Пациенты, достигшие указанных ниже критериев, считались ответившими на лечение. Ответ — улучшение по шкале ADAS-Cog, не менее чем на 4 пункта, отсутствие ухудшения по шкале CIBIS, отсутствие ухудшения по подшкале ежедневной активности клинической шкалы оценки деменции.

*р<0,05.

** р<0,01.

Донепезила гидрохлорид вызывал дозозависимое, статистически достоверное повышение процента пациентов, которые были признаны отвечающими на лечение.

Всасывание. C_max донепезила в плазме крови после перорального приема достигается примерно через 3–4 ч. Концентрации в плазме и AUC повышаются пропорционально дозе. T_1/2 составляет примерно 70 ч и систематическое применение однократных доз приводит к достижению равновесного состояния, которое достигается в течение 3 нед после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно меняются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.

Распределение. Связь с белками плазмы — 95%. О связи с белками плазмы активного метаболита — 6-О-десметилдонепезила — неизвестно.

Распределение донепезила в тканях специально не изучалось. В одном исследовании с участием здоровых мужчин-добровольцев было установлено, что после введения однократной дозы 5 мг меченого ¹⁴С-донепезила гидрохлорида, примерно 28% дозы определялось в организме через 240 ч после ведения. Это указывает на то, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Биотрансформация/выведение. Донепезил выводится почками как в неизменном виде, так и в форме многочисленных метаболитов, образованных ферментами цитохрома Р450, не все из которых идентифицированы. После однократного введения дозы 5 мг меченого ¹⁴С-донепезила гидрохлорида концентрация неизменного донепезила в плазме — 30% от принятой дозы, 6-О-десметилдонепезила — 11% (единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезила гидрохлоридом), донепезил-цис-N-оксида — 9%, 5-О-десметилдонепезила — 7% и глюкуронида конъюгата 5-О-десметилдонепезила — 3 %. Примерно 57% введенной дозы обнаружено в моче (17% в неизменном виде) и 14,5% — в кале, на основании чего был сделан вывод о том, что биотрансформация и выведение почками является первичным путем элиминации. Отсутствуют данные, подтверждающие энтерогепатическую рециркуляцию донепезила и/или его метаболитов.

T_1/2 донепезила составляет около 70 ч.

Пол, этническая принадлежность и курение не оказывают существенное влияние на концентрации донепезила в плазме. Фармакокинетика донепезила формально не исследовалась ни у здоровых пожилых, ни у пациентов с деменцией Альцгеймеровского типа или сосудистой деменцией. Однако средняя концентрация донепезила в плазме крови у этих пациентов соответствовала концентрации, определяемой у здоровых добровольцев.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени могут наблюдаться повышенные равновесные концентрации донепезила в плазме крови.

• м-, н-Холиномиметики, в т.ч. антихолинэстеразные средства

Ингибиторы цитохрома P450 (кетоконазол, хинидин) увеличивают (подавляют биотрансформацию), а индукторы (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, алкоголь) снижают уровень в крови. Эффект непрогнозируемо повышается др. антихолинэстеразными средствами, холиномиметиками, ослабляется — холиноблокаторами.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит донепезила гидрохлорида 5 и 10 мг (свободного донепезила 4,56 мг и 9,12 мг соответственно); во флаконах по 28, 30 и 100 шт., или в блистерной упаковке 7, 14 и 15 шт.

• F00 Деменция при болезни Альцгеймера (G30+)
• G30 Болезнь Альцгеймера