Aclotin

Тиклопидин

Таблетка, покрытая оболочкой

Показан аклотин (тиклопидин hcl)

• снизить риск тромботического инсульта (фатального или нефатального) у пациентов, перенесших предвестники инсульта, а также у пациентов, перенесших завершенный тромботический инсульт. Поскольку Аклот (тиклопидин гидрохлорид) связан с риском опасных для жизни дискразий крови, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), нейтропению/агранулоцитоз и апластическую анемию (см. КОРОБОЧНОЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ и ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ), Аклотин (тиклопидин hcl) следует зарезервировать для пациентов ,которые имеют непереносимость или аллергию на терапию аспирином или которые потерпели неудачу в терапии аспирином.
• в качестве дополнительной терапии аспирином для снижения частоты подострого тромбоза стента у пациентов, перенесших успешную имплантацию коронарного стента (см. Клинические испытания).

Инсульт: Рекомендуемая доза аклотина (тиклопидина hcl) составляет 250 мг при приеме с пищей. Другие дозы не были изучены в контролируемых испытаниях для этих показаний.

Стентирование коронарных артерий: Рекомендуемая доза Аклотина (тиклопидина hcl) составляет 250 мг бид, принимаемого с пищей вместе с антитромбоцитарными дозами аспирина в течение 30 дней терапии после успешной имплантации стента.

Применение Аклотина (тиклопидина hcl) противопоказано при следующих состояниях:

• Повышенная чувствительность к препарату
• Наличие нарушений кроветворения, таких как нейтропения и тромбоцитопения, или наличие в анамнезе ТТП или апластической анемии
• Наличие нарушения гемостаза или активного патологического кровотечения (например, кровотечение язвенной болезни или внутричерепное кровотечение)
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Гематологические Побочные Реакции: Нейтропения: Нейтропения может возникнуть внезапно. Исследование костного мозга обычно показывает снижение количества предшественников лейкоцитов. После отмены тиклопидина количество нейтрофилов обычно повышается до 1200/мм3 в течение 1-3 недель.

Тромбоцитопения: Редко тромбоцитопения может возникать изолированно или вместе с нейтропенией.

Тромботическая Тромбоцитопеническая пурпура (ТТП): ТТП характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией (шистоциты [фрагментированные эритроциты] видны на периферическом мазке), неврологическими данными, почечной дисфункцией и лихорадкой. Признаки и симптомы могут проявляться в любом порядке, в частности, клинические симптомы могут предшествовать лабораторным данным на часы или дни. С срочный лечение (часто включающее плазмаферез), от 70% до 80% пациентов выживут с минимальными последствиями или без них. Поскольку переливание тромбоцитов может ускорить тромбоз у пациентов с ТТП на тиклопидине, их следует по возможности избегать.

Апластическая анемия: Апластическая анемия характеризуется анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией вместе с исследованием костного мозга, которое показывает снижение количества клеток-предшественников эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. У пациентов могут наблюдаться признаки или симптомы, указывающие на инфекцию, в сочетании с низким содержанием лейкоцитов и тромбоцитов. Незамедлительный лечение, которое может включать использование препаратов для стимуляции костного мозга, может свести к минимуму смертность, связанную с апластической анемией.

Мониторинг гематологических побочных реакций: Начиная непосредственно перед началом лечения и продолжая в течение третьего месяца терапии, пациенты, получающие Аклотин (тиклопидин hcl), должны находиться под наблюдением каждые 2 недели. Из-за прекращения приема тиклопидина в течение этого 3-месячного периода следует продолжать наблюдение в течение 2 недель после прекращения приема. Более частое наблюдение и наблюдение после первых 3 месяцев терапии необходимо только у пациентов с клиническими признаками (например, признаками или симптомами, указывающими на инфекцию) или лабораторными признаками (например, количество нейтрофилов менее 70% от исходного уровня, снижение гематокрита или количества тромбоцитов), которые предполагают зарождающиеся гематологические побочные реакции.

Клинически лихорадка может указывать на нейтропению, ТТП или апластическую анемию, а также на слабость, бледность, петехии или пурпуру, темную мочу (из-за крови, желчных пигментов или гемоглобина), желтуху или неврологические изменения. Пациентам следует посоветовать прекратить прием Аклотина (тиклопидина hcl) и немедленно обратиться к врачу при появлении любого из этих результатов.

Лабораторный контроль должен включать полный анализ крови с особым вниманием к абсолютному количеству нейтрофилов (WBC x % нейтрофилов), количеству тромбоцитов и внешнему виду периферического мазка. Тиклопидин иногда ассоциируется с тромбоцитопенией, не связанной с ТТП или апластической анемией. Любое острое, необъяснимое снижение гемоглобин или подсчет тромбоцитов должен побудить к дальнейшему исследованию для постановки диагноза ТТП, а также к появлению шистоциты (фрагментированные эритроциты) на мазке следует рассматривать как предположительное свидетельство ТТП. Одновременное снижение количества тромбоцитов и количества лейкоцитов должно побудить к дальнейшему исследованию для диагностики апластической анемии. Если имеются лабораторные признаки ТТП или апластической анемии, или если количество нейтрофилов подтверждено на уровне < 1200/мм3, то прием аклотина (тиклопидина hcl) следует немедленно прекратить.

Другие Гематологические Эффекты: В постмаркетинговом опыте сообщалось о редких случаях агранулоцитоза, панцитопении или лейкоза, некоторые из которых были смертельными. Все формы гематологических побочных реакций потенциально смертельны.

Повышение уровня холестерина: Терапия аклотином (тиклопидином hcl) вызывает повышение уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Уровень общего холестерина в сыворотке крови повышается на 8-10% в течение 1 месяца терапии и сохраняется на этом уровне. Соотношение субфракций липопротеинов остается неизменным.

Антикоагулянтные Препараты: Переносимость и долгосрочная безопасность одновременного применения Аклотина (тиклопидина hcl) с гепарином, пероральными антикоагулянтами или фибринолитическими средствами не установлены. В исследованиях по стентированию сердца пациенты получали гепарин и Аклот (тиклопидин hcl) одновременно в течение примерно 12 часов. Если пациент переключается с антикоагулянта или фибринолитического препарата на Аклот (тиклопидин hcl) , то первый препарат следует прекратить до введения Аклот (тиклопидин hcl).

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Общие: Аклотин (тиклопидин hcl) следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут подвергаться риску повышенного кровотечения в результате травмы, операции или патологических состояний.. Если необходимо устранить антитромбоцитарные эффекты Аклотина (тиклопидина hcl) до плановой операции, прием препарата следует прекратить за 10-14 дней до операции. В нескольких контролируемых клинических исследованиях было обнаружено увеличение хирургической кровопотери у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство во время лечения тиклопидином. В ТАСС и КОШКАХ пациентам было рекомендовано прекратить прием тиклопидина до плановой операции. Несколько сотен пациентов были прооперированы во время испытаний, и никаких чрезмерных хирургических кровотечений не было зарегистрировано

Длительное время кровотечения нормализуется в течение 2 часов после введения 20 мг метилпреднизолона внутривенно. Переливание тромбоцитов также может быть использовано для обратного воздействия Аклотина (тиклопидина hcl) на кровотечение. Поскольку переливание тромбоцитов может ускорить тромбоз у пациентов с ТТП на тиклопидине, их следует по возможности избегать.

Желудочно-кишечное кровотечение: Аклотин (тиклопидин hcl) продлевает время кровотечения шаблона. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих поражения со склонностью к кровотечению (например, язвы). Препараты, которые могут вызвать такие поражения, следует применять с осторожностью у пациентов, получающих Аклотин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Применение у пациентов с нарушениями функции печени: Поскольку тиклопидин метаболизируется печенью, дозировка аклотина (ticlopidine hcl) или других препаратов, метаболизируемых в печени, может потребовать корректировки при начале или прекращении сопутствующей терапии. Из-за ограниченного опыта лечения пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, у которых могут быть кровоточащие диатезы, применение Аклотина (тиклопидина hcl) в этой популяции не рекомендуется (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Применение у пациентов с нарушением функции почек: Имеется ограниченный опыт лечения пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции почек может наблюдаться снижение плазменного клиренса, повышение значений AUC и увеличение времени кровотечения. В контролируемых клинических исследованиях не было обнаружено никаких неожиданных проблем у пациентов с легкой почечной недостаточностью, и нет никакого опыта коррекции дозы у пациентов с большей степенью почечной недостаточности. Тем не менее, для пациентов с нарушением функции почек может потребоваться уменьшить дозу тиклопидина или полностью прекратить его прием при возникновении геморрагических или кроветворных проблем (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ).

Информация для пациента

(См. Листовку Пациента) Пациентам следует сообщить , что при применении аклотина (тиклопидина hcl) может наблюдаться снижение количества лейкоцитов (нейтропения) или тромбоцитов (тромбоцитопения), особенно в течение первых 3 месяцев лечения, и что нейтропения, если она тяжелая, может привести к повышенному риску инфицирования.. Им следует сказать, что крайне важно получить запланированные анализы крови для выявления нейтропении или тромбоцитопении. Пациентам также следует напомнить, что они должны связаться со своими врачами, если у них есть какие-либо признаки инфекции, такие как лихорадка, озноб или боль в горле, любая из которых может быть следствием нейтропении. Тромбоцитопения может быть частью синдрома, называемого ТТП. Симптомы и признаки ТТП, такие как лихорадка, слабость, затруднение речи, судороги, пожелтение кожи или глаз, темная или кровавая моча, бледность или петехии (точечные геморрагические пятна на коже), должны быть сообщены немедленно

Всем пациентам следует сказать, что им может потребоваться больше времени, чем обычно, чтобы остановить кровотечение, когда они принимают Аклотин (тиклопидин hcl), и что они должны сообщать о любом необычном кровотечении своему врачу. Пациенты должны сообщить врачам и стоматологам, что они принимают Аклотин (тиклопидин hcl) перед любой запланированной операцией и перед назначением любого нового препарата.

Пациентам следует незамедлительно сообщать о побочных эффектах Аклотина (тиклопидина hcl), таких как тяжелая или стойкая диарея, кожная сыпь или подкожное кровотечение или любые признаки холестаза, такие как желтая кожа или склера, темная моча или светлый стул.

Пациентам следует посоветовать принимать Аклотин (тиклопидин hcl) во время еды или сразу после еды, чтобы свести к минимуму желудочно-кишечный дискомфорт.

Лабораторные Исследования: Функция печени: Терапия аклотином (тиклопидином hcl) была связана с повышением уровня щелочной фосфатазы, билирубина и трансаминаз, что обычно происходило в течение 1-4 месяцев после начала терапии. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с инсультом частота повышенного уровня щелочной фосфатазы (более чем в два раза превышающего верхнюю границу нормы) составила 7.6% у пациентов с тиклопидином, 6% у пациентов с плацебо и 2.5% у пациентов с аспирином. Частота повышенного АСТ (СГОТ) (превышающего в два раза верхнюю границу нормы) составила 3.1% у пациентов с тиклопидином, 4% у пациентов с плацебо и 2.1% у пациентов с аспирином. В тщательно контролируемых клинических исследованиях не наблюдалось прогрессирующего повышения уровня трансаминаз (например, не наблюдалось трансаминаз, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 10 раз), но большинство пациентов с этими отклонениями были прекращены. Иногда у пациентов наблюдалось незначительное повышение уровня билирубина

Постмаркетинговый опыт включает в себя редких людей с повышением уровня трансаминаз и билирубина до > 10 РАЗ выше верхних пределов нормы. Основываясь на постмаркетинговом и клиническом опыте, тестирование функции печени, включая АЛТ, АСТ и ГГТ, следует рассматривать при подозрении на дисфункцию печени, особенно в течение первых 4 месяцев лечения.

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение фертильности: В 2-летнем исследовании пероральной канцерогенности у крыс тиклопидин в суточных дозах до 100 мг/кг (610 мг/м2) не был туморогенным. Для человека весом 70 кг (площадь поверхности тела 1,73 м2) эта доза в 14 раз превышает рекомендуемую клиническую дозу в мг/кг и в два раза-клиническую дозу в расчете на площадь поверхности тела. В 78-недельном исследовании пероральной канцерогенности у мышей тиклопидин в суточных дозах до 275 мг/кг (1180 мг/м2) не был тумориг-нен. Эта доза в 40 раз превышает рекомендуемую клиническую дозу на основе мг/кг и в четыре раза-клиническую дозу на основе площади поверхности тела.

Тиклопидин не был мутагенным in vitro в тесте Эймса, тесте репарации ДНК гепатоцитов крыс, тесте хромосомных аберраций фибробластов китайского хомяка, тесте морфологии сперматозоидов мыши, тесте микроядер китайского хомяка или тесте обмена сестринских хроматид клеток костного мозга китайского хомяка. Установлено, что тиклопидин не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс в пероральных дозах до 400 мг/кг/сут.

Беременность:Тератогенные эффекты: Тератологические исследования проводились на мышах (дозы до 200 мг/кг/сут), крысах (дозы до 400 мг/кг/сут) и кроликах (дозы до 200 мг/кг/сут). Дозы 400 мг/кг у крыс, 200 мг/кг/сут у мышей и 100 мг/кг у кроликов вызывали материнскую токсичность, а также фетальную токсичность, но не было никаких доказательств тератогенного потенциала тиклопидина. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, этот препарат следует применять во время беременности только в случае явной необходимости.

Кормящие Матери: Исследования на крысах показали, что тиклопидин выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли этот препарат с человеческим молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей, получающих тиклопидин, следует принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении приема препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Педиатрическое применение: Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.

Гериатрическое использование: Клиренс тиклопидина несколько ниже у пожилых пациентов, а его уровни повышены. Основные клинические испытания Аклотина (тиклопидина hcl) у больных инсультом проводились в пожилом возрасте со средним возрастом 64 года. Из общего числа пациентов, участвовавших в терапевтических испытаниях, 45% пациентов были старше 65 лет и 12% - старше 75 лет. Никаких общих различий в эффективности или безопасности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось, и другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но большая чувствительность некоторых пожилых людей не может быть исключена

Побочные реакции у пациентов с инсультом были относительно частыми: более 50% пациентов сообщали по крайней мере об одной из них. Больше всего (от 30% до 40%) поражается желудочно-кишечный тракт. Большинство побочных эффектов являются умеренными, но 21% пациентов прекратили терапию из-за нежелательных явлений, главным образом диареи, сыпи, тошноты, рвоты, боли в желудочно-кишечном тракте и нейтропении. Большинство побочных эффектов возникают в начале курса лечения, но новое начало побочных эффектов может наступить через несколько месяцев.

Частота нежелательных явлений, перечисленных в следующей таблице , была получена из многоцентровых контролируемых клинических исследований у пациентов с инсультом, описанных выше, сравнивающих Аклотин (тиклопидин hcl), плацебо и аспирин в течение периодов исследования до 5,8 лет. Побочные явления, которые, по мнению исследователя, вероятно, связаны с лекарственными препаратами и которые имели место по крайней мере у 1% пациентов, получавших Аклот (тиклопидин hcl), показаны в следующей таблице:

Процент пациентов с Нежелательными явлениями в Контролируемых исследованиях (ТАСС и КОШКИ)

Частота прекращения лечения, независимо от отношения к терапии, показана в скобках.

Гематологические: Нейтропения/тромбоцитопения, ТТП, апластическая анемия (см. КОРОБОЧНОЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ и ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ), лейкоз, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, тромбоцитоз и депрессия костного мозга.

Желудочно-кишечный: Терапия аклотином (тиклопидином hcl) была связана с различными желудочно-кишечными жалобами, включая диарею и тошноту. Большинство случаев протекают в легкой форме, но около 13% пациентов прекратили терапию из-за них. Они обычно возникают в течение 3 месяцев после начала терапии и обычно разрешаются в течение 1-2 недель без прекращения терапии. Если эффект выраженный или стойкий, терапию следует прекратить. В некоторых случаях тяжелой или кровавой диареи позже диагностировали колит.

Геморрагический: Аклотин (тиклопидин hcl) был связан с повышенным кровотечением, спонтанным посттравматическим кровотечением и периоперационным кровотечением, включая, но не ограничиваясь этим, желудочно-кишечное кровотечение. Он также был связан с рядом осложнений кровотечения, таких как экхимоз, эпистаксис, гематурия и кровоизлияние в конъюнктиву.

Внутримозговое кровотечение было редким в клинических исследованиях у пациентов с инсультом , получавших Аклот (тиклопидин hcl), с частотой не большей, чем при применении препаратов сравнения (тиклопидин 0,5%, аспирин 0,6%, плацебо 0,75%). Также сообщалось о постмаркетинге.

Сыпь: Тиклопидин был связан с макулопапулезной или крапивничной сыпью (часто с зудом). Сыпь обычно возникает в течение 3 месяцев после начала терапии со средним временем начала заболевания 11 дней. При прекращении приема препарата выздоровление наступает в течение нескольких дней. Многие высыпания не повторяются при повторном приеме лекарств. Были редкие сообщения о тяжелых высыпаниях, включая синдром Стивенса-Джонсона, многоформную эритему и эксфолиативный дерматит.

Менее Частые Побочные Реакции (Вероятно, Связанные С): Клинические неблагоприятные переживания, возникающие у 0,5-1,0% пациентов с инсультом в контролируемых исследованиях, включают: Пищеварительная Система: Полнота ЖКТ

Кожа и придатки: крапивница

Нервная Система: головная боль

Тело в целом: астения, боль

Система Гемостаза: эпистаксис

Особые Чувства: шум в ушах

Кроме того, из постмаркетингового опыта также сообщалось о более редких, относительно серьезных и потенциально смертельных случаях, связанных с применением Аклотина (тиклопидина hcl): Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, иммунная тромбоцитопения, гепатит, гепатоцеллюлярная желтуха, холестатическая желтуха, некроз печени, печеночная недостаточность, язвенная болезнь, почечная недостаточность, нефротический синдром, гипонатриемия, васкулит, сепсис, аллергические реакции (включая ангионевротический отек)., аллергический пневмонит и анафилаксия), системная волчанка (положительная АНА), периферическая невропатия, сывороточная болезнь, артропатия и миозит.

Один случай преднамеренной передозировки Аклотином (тиклопидин hcl) был зарегистрирован зарубежной программой постмаркетингового надзора. 38-летний мужчина принял однократную дозу аклотина в 6000 мг (тиклопидин hcl) (эквивалентную 24 стандартным таблеткам по 250 мг). Единственными аномалиями, о которых сообщалось, были увеличение времени кровотечения и увеличение СГПТ. Никакой специальной терапии не было назначено, и пациент выздоровел без последствий.

Однократные пероральные дозы тиклопидина в дозах 1600 мг/кг и 500 мг/кг были летальными для крыс и мышей соответственно. Симптомами острой токсичности были кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт, судороги, переохлаждение, одышка, потеря равновесия и ненормальная походка.

-

-

-

-

-