Wetlia

неоваскулярная (влажная форма) возрастная макулярная дегенерация;

снижение остроты зрения, вызванного макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены или ее ветвей );

снижение остроты зрения, вызванное диабетическим макулярным отеком;

снижение остроты зрения, вызванное миопической хориоидальной неоваскуляризацией.

Метастатический колоректальный рак (взрослые пациенты), резистентный к оксалиплатинсодержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Wetlia^® в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат FOLFIRI).

Метастатический колоректальный рак (взрослые пациенты), резистентный к оксалиплатинсодержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап^® в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат FOLFIRI).

Интравитреально. Препарат Wetlia^® предназначен только для введения в стекловидное тело.

Содержимое флакона следует использовать только для одной инъекции.

Препарат Wetlia^® должен вводить только врач, имеющий соответствующую квалификацию и опыт интравитреальных инъекций.

Неоваскулярная (влажная форма) ВМД (влажная форма ВМД)

Рекомендованная доза препарата Wetlia^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

Лечение препаратом Wetlia^® начинают с введения 3 последовательных ежемесячных инъекций, затем выполняют по 1 инъекции каждые 2 мес. Контроль между инъекциями не требуется.

Через 12 мес лечения препаратом Wetlia^® интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов изменения остроты зрения и анатомических показателей; при лечении в режиме «лечить и увеличивать интервал» интервалы между введениями доз препарата постепенно увеличиваются для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей, однако данных для установления длины таких интервалов недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены. В этом случае лечащий врач должен составить график контрольных обследований, которые могут быть более частыми, чем инъекции.

Макулярный отек, развившийся вследствие ОЦВС или ОВЦВС

Рекомендованная доза препарата Wetlia^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

После начальной инъекции лечение проводится ежемесячно. Интервал между 2 инъекциями должен быть не менее 1 мес.

Если не наблюдается улучшения остроты зрения и анатомических показателей после непрерывного лечения, лечение препаратом Wetlia^® должно быть прекращено.

Ежемесячные инъекции продолжают до достижения максимально возможной остроты зрения в отсутствие признаков активности заболевания. Для этого необходимо проведение 3 и более последовательных ежемесячных инъекций.

Терапия может быть продолжена в режиме «лечить и увеличивать интервал» при постепенном увеличении интервала между инъекциями для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и анатомических показателей, однако данных, позволяющих установить длительность интервалов, недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены.

Мониторинг и выбор схемы лечения осуществляются лечащим врачом на основании индивидуального ответа пациента. Мониторинг проявлений активности заболевания может включать в себя стандартный офтальмологический осмотр, функциональную диагностику или проведение визуальных методов исследования (оптической когерентной томографии или флюоресцентной ангиографии).

ДМО

Рекомендованная доза препарата Wetlia^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

Терапию препаратом Wetlia^® начинают с одной ежемесячной инъекции в течение первых 5 мес, после чего инъекции проводят каждые 2 мес. Мониторинг между инъекциями не требуется.

Через 12 мес лечения препаратом Wetlia^® интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов изменения остроты зрения и анатомических показателей, например при терапии в режиме «лечить и увеличивать интервал», при котором интервалы между введениями доз препарата постепенно увеличиваются для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей, однако данных для установления длины таких интервалов недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены. В этом случае лечащий врач должен составить график контрольных обследований, которые могут быть более частыми, чем инъекции.

Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на отсутствие эффекта от проводимого лечения, терапию препаратом Wetlia^® следует прекратить.

Миопическая ХНВ

Рекомендованная доза препарата Wetlia^® — однократная интравитреальная инъекция 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на сохранение заболевания, возможно введение дополнительных доз. Рецидивы должны лечиться как новое проявление заболевания.

График контрольных обследований составляется лечащим врачом. Интервал между двумя дозами должен составлять не менее 1 мес.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени и/или почек. Никаких специальных исследований с участием пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью, получающих препарат Wetlia^®, не проводилось. На основании доступных данных, коррекции дозы у таких пациентов не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пожилой возраст. Соблюдения каких-либо специальных условий не требуется. Опыт лечения пациентов старше 75 лет с ДМО ограничен.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Wetlia^® не изучалась у детей и подростков. Препарат Wetlia^® не показан к применению у данной группы пациентов.

Способ введения

Интравитреальные инъекции должны проводиться в соответствии с медицинскими стандартами и действующими рекомендациями квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения таких инъекций. В целом необходимо обеспечить адекватную анестезию и асептические условия, включая применение местных бактерицидных средств широкого спектра действия (например, наносить повидон-йод на кожу вокруг глаза, веко и поверхность глаза). Рекомендуется дезинфекция рук хирурга, применение стерильных перчаток и салфеток и стерильного расширителя век (или его эквивалента).

Инъекционную иглу следует вводить на 3,5–4 мм кзади от лимба в полость стекловидного тела, избегая горизонтального меридиана и направляя иглу в центр глазного яблока. Объем вводимого раствора 0,05 мл (50 мкл). Следующая инъекция проводится в другой участок склеры.

Сразу после интравитреальной инъекции состояние пациента необходимо контролировать на предмет повышения ВГД. Адекватный мониторинг может включать проверку перфузии диска зрительного нерва или офтальмотонометрию. При необходимости следует обеспечить доступность стерильного оборудования для парацентеза.

После проведения интравитреальной инъекции пациента следует предупредить о необходимости безотлагательно сообщать о любых симптомах, которые могут свидетельствовать о развитии эндофтальмита (в т.ч. боль в глазу, конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, светобоязнь, затуманивание зрения).

Каждый флакон следует использовать только для одной интравитреальной инъекции.

Флакон содержит дозу афлиберцепта, превышающую рекомендованную дозу 2 мг. Объем флакона не используется полностью. Избыточный объем должен быть удален до инъекции. Введение полного объема флакона может привести к передозировке. Для удаления пузырьков воздуха и избыточного объема лекарственного препарата следует медленно нажать на поршень шприца и передвинуть цилиндрическое основание купола поршня до черной метки на шприце (эквивалентной 50 мкл, т.е. 2 мг афлиберцепта).

После инъекции весь неиспользованный препарат должен быть утилизирован.

Перед применением следует внимательно осмотреть флакон. При нарушении целостности флакона, значительном изменении цвета, помутнении, обнаружении видимых частиц препарат нельзя применять.

Инструкции по использованию флакона

1. Удаляют пластиковый колпачок и дезинфицируют внешнюю часть резиновой пробки флакона.

2. Присоединяют фильтровальную иглу 18G, 5 микрон, вложенную в картонную пачку, к стерильному шприцу на 1 мл с люэровским наконечником.

3. Фильтровальную иглу вводят через центр пробки флакона до тех пор, пока она полностью не войдет во флакон и ее конец не коснется дна или нижнего края флакона.

4. Соблюдая правила асептики, набирают содержимое флакона с препаратом Wetlia^® в шприц, держа флакон вертикально, немного наклоняя его для полного извлечения препарата. Для предотвращения попадания воздуха необходимо убедиться, что скошенный конец иглы погружен в жидкость. При отборе раствора продолжают наклонять флакон, следя за тем, чтобы конец иглы был погружен в жидкость.

5. Убедившись, что шток поршня достаточно оттянут назад при заборе раствора из флакона, фильтровальную иглу полностью опустошают.

6. Фильтровальную иглу снимают и утилизируют.

Примечание: фильтровальная игла не используется для интравитреальной инъекции.

7. Соблюдая правила асептики, иглу для инъекции 30G×1/2 дюйма плотно присоединяют к кончику шприца с люэровским наконечником.

8. Держа шприц иглой вверх, проверяют раствор на наличие пузырьков. Если они имеются, осторожно встряхивают шприц пальцем до тех пор, пока все пузырьки не поднимутся наверх.

9. Медленно надавливая на поршень так, чтобы его край достиг метки 0,05 мл на шприце, удаляют все пузырьки и избыточный объем препарата.

10. Флакон предназначен только для однократного использования. Весь неиспользованный объем лекарственного препарата или отходы должны быть утилизированы.

В/в, в виде 1-часовой инфузии с последующим введением химиотерапевтического режима FOLFIRI. Рекомендованная доза препарата Wetlia^®, применяемого в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI, составляет 4 мг/кг.

Химиотерапевтическая схема FOLFIRI

В первый день цикла — одновременная в/в инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м² в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м² в течение 2 ч, с последующим в/в (болюсное) введением фторурацила в дозе 400 мг/м², с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м² в течение 46 ч.

Циклы химиотерапии повторяются каждые 2 нед.

Лечение с препаратом Wetlia^® должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения

Лечение препаратом Wetlia^® следует прекратить в следующих случаях:

- развитие тяжелых кровотечений;

- развитие перфорации стенок ЖКТ;

- образование свища;

- развитие гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;

- развитие артериальных тромбоэмболических осложнений;

- развитие нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;

- развитие тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию);

- нарушение заживления ран, требующее медицинского вмешательства;

- развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

По крайней мере за 4 нед до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Wetlia^®.

Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены.

В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст — 12,9 года) с сóлидными опухолями получал препарат Wetlia^®в дозах от 2 до 3 мг/кг в/в каждые 2 нед. Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет) [см. «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»]. Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2,5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы препарата Wetlia^® не требуется.

Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Wetlia^® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.

Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Wetlia^® у пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция начальной дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Рекомендации по приготовлению растворов и их введению

Препарат должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить в/в струйно (ни быстро, ни медленно).

Препарат Wetlia^® не предназначен для введения в стекловидное тело.

Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Wetlia^® должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.

Разведенные растворы препарата Wetlia^® следует вводить с помощью наборов для в/в инфузий, изготовленных из ПВХ, содержащего диэтилгексилфталат (ДЭГФ); ПВХ, не содержащего ДЭГФ, но содержащего триоктилтримеллитат (ТОТМ); полипропилена; ПЭ, покрытого изнутри ПВХ; полиуретана.

Наборы для в/в инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0,2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.

В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Wetlia^® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.

Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом

Инфузионный раствор препарата Wetlia^® должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.

Нельзя использовать флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.

Следует использовать инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).

Только для в/в инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мосмоль/кг) концентрата препарата Wetlia^®.

Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.

Концентрат препарата Wetlia^® необходимо развести. Извлечь необходимое количество концентрата препарата Wetlia^® и развести до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций.

Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Wetlia^® должна находиться в диапазоне 0,6–8 мг/мл.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Wetlia^® должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре 2–8 °C и до 8 ч при температуре 25 °C.

Утилизация

Флаконы препарата Wetlia^® предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона, после того как в нее уже вводилась игла.

В/в, в виде 1-часовой инфузии с последующим введением химиотерапевтического режима FOLFIRI. Рекомендованная доза препарата Залтрап^®, применяемого в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI, составляет 4 мг/кг.

Химиотерапевтическая схема FOLFIRI

В первый день цикла — одновременная в/в инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м² в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м² в течение 2 ч, с последующим в/в (болюсное) введением фторурацила в дозе 400 мг/м², с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м² в течение 46 ч.

Циклы химиотерапии повторяются каждые 2 нед.

Лечение с препаратом Залтрап^® должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения

Лечение препаратом Залтрап^® следует прекратить в следующих случаях:

- развитие тяжелых кровотечений;

- развитие перфорации стенок ЖКТ;

- образование свища;

- развитие гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;

- развитие артериальных тромбоэмболических осложнений;

- развитие нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;

- развитие тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию);

- нарушение заживления ран, требующее медицинского вмешательства;

- развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

По крайней мере за 4 нед до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Залтрап^®.

Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены.

В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст — 12,9 года) с сóлидными опухолями получал препарат Залтрап^®в дозах от 2 до 3 мг/кг в/в каждые 2 нед. Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет) [см. «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»]. Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2,5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы препарата Залтрап^® не требуется.

Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап^® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.

Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап^® у пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция начальной дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Рекомендации по приготовлению растворов и их введению

Препарат должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить в/в струйно (ни быстро, ни медленно).

Препарат Залтрап^® не предназначен для введения в стекловидное тело.

Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап^® должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.

Разведенные растворы препарата Залтрап^® следует вводить с помощью наборов для в/в инфузий, изготовленных из ПВХ, содержащего диэтилгексилфталат (ДЭГФ); ПВХ, не содержащего ДЭГФ, но содержащего триоктилтримеллитат (ТОТМ); полипропилена; ПЭ, покрытого изнутри ПВХ; полиуретана.

Наборы для в/в инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0,2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.

В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап^® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.

Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом

Инфузионный раствор препарата Залтрап^® должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.

Нельзя использовать флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.

Следует использовать инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).

Только для в/в инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мосмоль/кг) концентрата препарата Залтрап^®.

Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.

Концентрат препарата Залтрап^® необходимо развести. Извлечь необходимое количество концентрата препарата Залтрап^® и развести до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций.

Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Залтрап^® должна находиться в диапазоне 0,6–8 мг/мл.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Залтрап^® должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре 2–8 °C и до 8 ч при температуре 25 °C.

Утилизация

Флаконы препарата Залтрап^® предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона, после того как в нее уже вводилась игла.

повышенная чувствительность к афлиберцепту или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

активная или подозреваемая интра- или периокулярная инфекция;

активное тяжелое внутриглазное воспаление;

беременность, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

возраст до 18 лет.

С осторожностью: лечение пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не следует вводить препарат Wetlia^® при ВГД ≥30 мм рт.ст.) (см. «Особые указания»); пациенты, перенесшие инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда в течение последних 6 мес (при лечении окклюзии центральной вены сетчатки, окклюзии ветвей центральной вены сетчатки, диабетического макулярного отека или миопической хориоидальной неоваскуляризации) (см. «Особые указания»); пациенты с факторами риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки (см. «Особые указания»).

гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата Wetlia^®;

тяжелые кровотечения;

артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции;

хроническая сердечная недостаточность III–IV класса (по классификации NYHA);

тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению);

офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Wetlia^®);

беременность;

период грудного вскармливания;

детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).

Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

С осторожностью: тяжелая степень почечной недостаточности; артериальная гипертензия; клинически значимые заболевания ССС (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I–II класса по классификации NYHA); пожилой возраст; общее состояние ≥2 баллов по оценочной шкале общего состояния пациента ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная группа онкологов).

гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата Залтрап^®;

тяжелые кровотечения;

артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции;

хроническая сердечная недостаточность III–IV класса (по классификации NYHA);

тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению);

офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап^®);

беременность;

период грудного вскармливания;

детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).

Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

С осторожностью: тяжелая степень почечной недостаточности; артериальная гипертензия; клинически значимые заболевания ССС (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I–II класса по классификации NYHA); пожилой возраст; общее состояние ≥2 баллов по оценочной шкале общего состояния пациента ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная группа онкологов).

3102 пациента, принимавших участие в восьми исследованиях III фазы, составили популяцию по оценке безопасности. Из них 2501 пациент получал рекомендованную дозу 2 мг.

Серьезные глазные нежелательные реакции, возникшие в исследуемом глазу и связанные с процедурой введения, отмечались менее чем в 1 случае на 1900 интравитреальных инъекций препарата Wetlia^® и включали слепоту, эндофтальмит, отслойку сетчатки, ятрогенную травматическую катаракту, катаракту, кровоизлияние в стекловидное тело, отслойку стекловидного тела и повышение ВГД (см. «Особые указания»).

Наиболее распространенные нежелательные реакции (по крайней мере у 5% пациентов, получавших терапию препаратом Wetlia^®) включали субконъюнктивальное кровоизлияние (25%), снижение остроты зрения (11%), боль в глазу (10%), катаракту (8%), повышение ВГД (8%), отслойку стекловидного тела (7%) и плавающие помутнения стекловидного тела (7%).

Данные по безопасности, приведенные ниже, включают все нежелательные реакции, отмеченные в восьми исследованиях III фазы при лечении по показаниям влажная форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ с указанием возможности наличия причинно-следственной связи с процедурой введения или лекарственным препаратом.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях и с системно-органным классом. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).

В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность¹.

Со стороны органа зрения: очень часто — снижение остроты зрения, субконъюнктивальное кровоизлияние, боль в глазу; часто — разрыв пигментного эпителия сетчатки², отслойка пигментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело, катаракта, кортикальная катаракта, ядерная катаракта, субкапсулярная катаракта, эрозия роговицы, микроэрозии роговицы, повышение ВГД, затуманивание зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, боль в месте введения, чувство инородного тела в глазу, слезотечение, отек века, кровоизлияния в месте введения, точечный кератит, инъекция конъюнктивы век, инъекция конъюнктивы глазного яблока; нечасто — эндофтальмит³, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, ирит, увеит, иридоциклит, помутнение хрусталика, дефект эпителия роговицы, раздражение в месте введения, аномальная чувствительность тканей глаза, раздражение века, взвесь форменных элементов крови в передней камере, отек роговицы; редко — слепота, ятрогенная травматическая катаракта, воспалительная реакция со стороны стекловидного тела (витреит), гипопион.

Описание отдельных нежелательных реакций

В исследованиях III фазы при влажной форме ВМД отмечено повышение частоты возникновения субконъюнктивальных кровоизлияний у пациентов, получающих антитромботические препараты. Повышение частоты возникновения данного явления было сопоставимым у пациентов, получающих ранибизумаб и препарат Wetlia^®.

АТС являются нежелательными явлениями, потенциально связанными с системным ингибированием VEGF. Теоретически существует риск АТС, включая инсульт и инфаркт миокарда, после интравитреального введения ингибиторов VEGF.

В клинических исследованиях препарата Wetlia^® у пациентов с влажной формой ВМД, ДМО, ОЦВС, ОВЦВС и миопической ХНВ наблюдалась низкая частота возникновения АТС. По каждому из показаний не наблюдалось значительной разницы между группами пациентов, получавшими афлиберцепт, и пациентами соответствующих контрольных групп.

Как и все терапевтические белки, препарат Wetlia^® обладает иммуногенным потенциалом.

¹В пострегистрационном периоде сообщения о реакциях гиперчувствительности включали сыпь, зуд, крапивницу и в отдельных случаях — тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции.

²Состояния, связанные, как известно, с влажной формой ВМД. Наблюдались только в исследованиях с влажной формой ВМД.

³Эндофтальмит с высевающейся и невысевающейся культурой.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Wetlia^®/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

Наиболее часто встречающимися HP 3–4-й степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Wetlia^®/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Wetlia^®/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Wetlia^®/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

Коррекция дозы препарата Wetlia^® (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Wetlia^®/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

Смерть от других причин, кроме прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Wetlia^®/FOLFIRI, и у 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтра^®/FOLFIRI, были: инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Wetlia^®/FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Представленные ниже HP определялись как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% бóльшую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.

Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто — ≥10%; часто — ≥1–<10%; нечасто — ≥0,1–<1%; редко — ≥0,01–<0,1%; очень редко — <0,001%; частота неизвестна — по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера, зубные инфекции; часто — нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести,в т.ч. ≥3-й степени тяжести).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто — фебрильная нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (≥3-й степени тяжести).

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто — реакции гиперчувствительности (≥3-й степени тяжести).

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита (всех степеней тяжести); часто — дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3-й степени тяжести), снижение аппетита (≥3-й степени тяжести).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (всех степеней тяжести); часто — головная боль (≥3-й степени тяжести); нечасто — СОЗЛ.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов, у которых наблюдалось повышение АД (≥3-й степени тяжести), повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения), кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1–2-й степени тяжести); часто — артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения (≥3-й степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; частота неизвестна — у пациентов, получавших препарат Wetlia^®, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто — боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1–2-й степени тяжести); нечасто — одышка (≥3-й степени тяжести), носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести), дисфония (≥3-й степени тяжести), боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто — абдоминальные боли ≥3-й степени тяжести, боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести), геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анальный, тонкокишечно-мочепузырный, наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный), толстокишечно-влагалищный, межкишечный) (всех степеней тяжести); нечасто — образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести), перфорации стенок ЖКТ (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести), афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести), боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто — гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто — протеинурия (≥3-й степени тяжести); нечасто — нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Wetlia^®/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести); часто — астенические состояния (≥3-й степени тяжести); нечасто — нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто — повышение активности ACT, АЛТ (≥3-й степени тяжести), снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).

Частота HP у особых групп пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Wetlia^® частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Wetlia^®. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением >10% превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).

Иммуногенность. Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований, ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

Постмаркетинговое применение препарата

Со стороны сердца: частота неизвестна — сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап^®/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

Наиболее часто встречающимися HP 3–4-й степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап^®/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

Коррекция дозы препарата Залтрап^® (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

Смерть от других причин, кроме прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI, и у 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтра^®/FOLFIRI, были: инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Представленные ниже HP определялись как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% бóльшую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.

Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто — ≥10%; часто — ≥1–<10%; нечасто — ≥0,1–<1%; редко — ≥0,01–<0,1%; очень редко — <0,001%; частота неизвестна — по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера, зубные инфекции; часто — нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести,в т.ч. ≥3-й степени тяжести).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто — фебрильная нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (≥3-й степени тяжести).

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто — реакции гиперчувствительности (≥3-й степени тяжести).

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита (всех степеней тяжести); часто — дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3-й степени тяжести), снижение аппетита (≥3-й степени тяжести).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (всех степеней тяжести); часто — головная боль (≥3-й степени тяжести); нечасто — СОЗЛ.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов, у которых наблюдалось повышение АД (≥3-й степени тяжести), повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения), кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1–2-й степени тяжести); часто — артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения (≥3-й степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; частота неизвестна — у пациентов, получавших препарат Залтрап^®, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто — боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1–2-й степени тяжести); нечасто — одышка (≥3-й степени тяжести), носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести), дисфония (≥3-й степени тяжести), боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто — абдоминальные боли ≥3-й степени тяжести, боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести), геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анальный, тонкокишечно-мочепузырный, наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный), толстокишечно-влагалищный, межкишечный) (всех степеней тяжести); нечасто — образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести), перфорации стенок ЖКТ (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести), афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести), боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто — гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто — протеинурия (≥3-й степени тяжести); нечасто — нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап^®/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести); часто — астенические состояния (≥3-й степени тяжести); нечасто — нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто — повышение активности ACT, АЛТ (≥3-й степени тяжести), снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).

Частота HP у особых групп пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Залтрап^® частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап^®. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением >10% превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).

Иммуногенность. Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований, ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

Постмаркетинговое применение препарата

Со стороны сердца: частота неизвестна — сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.

Симптомы: в клинических исследованиях применялись дозы до 4 мг с интервалом 1 мес, наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг. Передозировка с введением большего объема раствора может приводить к повышению ВГД.

Лечение: в случае передозировки следует контролировать ВГД, при необходимости лечащий врач должен начать адекватную терапию по его коррекции.

Информация о безопасности приема препарата Wetlia^® в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 нед или 9 мг/кг 1 раз в 3 нед, отсутствует.

Симптомы: наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.

Лечение: требуется поддерживающая терапия, в частности мониторинг и лечение повышения АД и протеинурии. Специфический антидот препарата Wetlia^® отсутствует. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля любых HP, описанных в разделе «Побочные действия».

Информация о безопасности приема препарата Залтрап^® в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 нед или 9 мг/кг 1 раз в 3 нед, отсутствует.

Симптомы: наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.

Лечение: требуется поддерживающая терапия, в частности мониторинг и лечение повышения АД и протеинурии. Специфический антидот препарата Залтрап^® отсутствует. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля любых HP, описанных в разделе «Побочные действия».

Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF-1 (VEGFR-1) и -2 (VEGFR-2), соединенных с Fc-фрагментом человеческого IgG (IgG1).

Афлиберцепт производится клетками K1 яичника китайского хомячка (ЯКХ; CHO) по технологии рекомбинантной ДНК.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PIGF) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF-рецепторов.

Механизм действия

VEGF-A и PIGF являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотаксическим действием в отношении клеток эндотелия и повышают проницаемость сосудов. VEGF действует через два типа тирозинкиназных рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PIGF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-A этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PIGF может проявлять синергизм с VEGF-A, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.

Фармакодинамические эффекты

Неоваскулярная (влажная форма) возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — влажная форма ВМД

Влажная форма ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение центральной зоны сетчатки (ЦЗС) или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения.

Безопасность и эффективность препарата Wetlia^® при влажной форме ВМД оценивалась в двух рандомизированых многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем — VIEW1 и VIEW2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение препарата Wetlia^® (1817 пациентов) или ранибизумаба в следующих режимах.

1) Препарат Wetlia^® 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (препарат Wetlia^® 2q8).

2) Препарат Wetlia^® 2 мг каждые 4 нед (препарат Wetlia^® 2q4).

3) Препарат Wetlia^® 0,5 мг каждые 4 нед (препарат Wetlia^® 0,5q4).

4) Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед (ранибизумаб 0,5q4).

В исследования были включены пациенты от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет. Около 89% пациентов (1616 из 1817), рандомизированных в группы препарата Wetlia^®, были 65 лет или старше, около 63% (1139 из 1817) — 75 лет или старше.

На втором году исследований пациенты продолжали получать препараты в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 нед.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, соответствовавших требованиям протокола, у которых поддерживалась достигнутая острота зрения, что подразумевало потерю менее 15 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии) на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием.

В исследовании VIEW1 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,1% пациентов, получавших препарат Wetlia^® 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.

В исследовании VIEW2 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,6% пациентов, получавших препарат Wetlia^® 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.

В обоих исследованиях было показано, что препарат Wetlia^® и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 нед, сопоставимы по клинической эффективности.

Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в таблице 1.

Таблица 1

Оценка эффективности на 52-й и 96-й нед; комбинированные данные исследований VIEW1 и VIEW2

У пациентов, получавших терапию препаратом Wetlia^® (1 инъекция в месяц в течение 3 последовательных месяцев, затем 1 инъекция каждые 2 мес), толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц.

Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и ТЦЗС оставалось стабильным на втором году исследований до последней оценки на 96-й нед, при этом 2–4% пациентов требовались все инъекции на ежемесячной основе, а трети пациентов — по крайней мере 1 инъекция с интервалом лечения 1 мес. В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.

Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС)

При ОЦВС и ОВЦВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что, в свою очередь, приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с такими осложнениями, как нарушение гематоофтальмического барьера, отек сетчатки вследствие повышенной проницаемости сосудов, неоваскуляризация.

Безопасность и эффективность препарата Wetlia^® оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследованиях COPERNICUS и GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг препарата Wetlia^® каждые 4 нед (217 пациентов) (группа препарата Wetlia^® 2q4) или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 нед.

В исследования были включены пациенты от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года. В исследованиях по показанию ОЦВС примерно 52% пациентов (112 из 217), рандомизированных в группу препарата Wetlia^®, были 65 лет или старше, и примерно 18% (38 из 217) — 75 лет или старше.

После 6 последовательных ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й нед. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием. Вторичной конечной точкой было изменение остроты зрения на 24-й нед по сравнению с исходным состоянием.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Wetlia^® в обоих исследованиях. Улучшение МКОЗ было достигнуто через 3 мес с последующей стабилизацией остроты зрения и ТЦЗС до 6-го мес. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й нед.

Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 2 и на рисунке 1.

Таблица 2

Оценка эффективности в исследованиях COPERNICUS и GALILEO на 24-й, 52-й и 76/100-й нед

¹ В исследовании COPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать препарат Wetlia^® по необходимости (PRN) каждые 4 нед в течение периода с 24-й по 52-ю нед, пациенты посещали врача каждые 4 нед.

² В исследовании COPERNICUS и контрольная группа, и группа препарата Wetlia^® 2 мг получали препарат Wetlia^® 2 мг по необходимости (PRN) каждые 4 нед с 52-й по 96-ю нед: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 нед.

³ В исследовании GALILEO с 52-й по 68-ю нед и контрольная группа, и группа препарата Wetlia^® 2 мг получали препарат Wetlia^® 2 мг по необходимости (PRN) каждые 8 нед, пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 нед.

Рисунок 1. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до недели 76/100 в разных группах в исследованиях COPERNICUS и GALILEO.

Безопасность и эффективность препарата Wetlia^® оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВЦВС, в т.ч. гемиретинальную ОЦВС. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Wetlia^® в дозе 2 мг каждые 8 нед после 6 первоначальных ежемесячных инъекций (91 пациент) или в группу пациентов, изначально получавших лазерную фотокоагуляцию (группа активного контроля).

В исследование были включены пациенты от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет. В исследовании по показанию ОВЦВС примерно 58% пациентов (53 из 91), рандомизированных в группу препарата Wetlia^®, были 65 лет или старше, и примерно 23% (21 из 91) — 75 лет или старше.

Начиная с 12-й нед пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию, называемую «терапией спасения», с минимальным интервалом 12 нед. Начиная с 24-й нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать «терапию спасения» препаратом Wetlia^® в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем каждые 8 нед.

В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием, этот показатель в группе препарата Wetlia^® превосходил показатель в группе активного контроля.

В исследовании VIBRANT вторичной конечной точкой было улучшение остроты зрения на 24-й нед по сравнению с исходным состоянием, которое было статистически значимым в пользу препарата Wetlia^®. Улучшение зрения происходило быстро и достигало максимального значения на 3-й мес, с последующим сохранением достигнутых значений до 12-го мес.

Начиная с 24-й нед 67 пациентов группы активного контроля получали «терапию спасения» препаратом Wetlia^® (группа активный контроль/препарат Wetlia^® 2 мг), что привело к улучшению остроты зрения в среднем на 5 букв с 24-й по 52-ю нед.

Подробное описание результатов анализа исследования VIBRANT приведено в таблице 3 и на рисунке 2.

Таблица 3

Оценка эффективности в исследовании VIBRANT на 24-й и 52-й нед

¹Интервал лечения для всех пациентов группы Wetlia^® был увеличен до 8 нед в течение периода с 24-й по 48-ю нед.

² Начиная с 24 нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев, могли получать «терапию спасения» препаратом Wetlia^® (всего 67 пациентов). Фиксированный режим «терапии спасения» препаратом Wetlia^® в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем интравитреальные инъекции каждые 8 нед.

Рисунок 2. Среднее изменение МКОЗ от исходного состояния до 52-й нед в исследовании VIBRANT.

У пациентов, получивших 6 последовательных ежемесячных инъекций 2 мг препарата Wetlia^®, отмечался стойкий, быстрый и выраженный морфологический ответ (измеряемый улучшением средних показателей ТЦЗС). На 24-й нед уменьшение ТЦЗС статистически значимо превосходило таковое в контрольной группе во всех трех исследованиях (COPERNICUS (ОЦВС): −457 микрон относительно −145 микрон, GALILEO (ОЦВС): −449 микрон относительно −169 микрон, VIBRANT (ОВЦВС): −280 микрон относительно −128 микрон). Достигнутое уменьшение ТЦЗС сохранялось до конца каждого исследования: до 100-й нед в исследовании COPERNICUS, до 76-й нед в исследовании GALILEO и до 52-й нед в исследовании VIBRANT.

Диабетический макулярный отек (ДМО)

ДМО является последствием диабетической ретинопатии и характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.

Безопасность и эффективность препарата Wetlia^® у пациентов с ДМО оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем. Всего было рандомизировано 862 пациента. Из них 576 пациентов были рандомизированы в группы препарата Wetlia^® в двух исследованиях (VIVID-DME и VISTA-DME). В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1.

1) Препарат Wetlia^® 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций.

2) Препарат Wetlia^® 2 мг каждые 4 нед.

3) Лазеркоагуляция в макуле (активный контроль).

В исследования были включены пациенты от 23 до 87 лет, средний возраст составил 63 года. В исследованиях III фазы по показанию ДМО примерно 47% пациентов (268 из 576), рандомизированных в группы препарата Wetlia^®, были 65 лет или старше, и примерно 9% (52 из 576) — 75 лет или старше.

Большинство пациентов, включенных в оба исследования, имели диабет типа 2.

Начиная с 24-й нед пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах препарата Wetlia^® могли получать лазеркоагуляцию, а пациенты в контрольной группе — терапию препаратом Wetlia^®.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения МКОЗ на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием, которое в группах препарата Wetlia^® 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций и препарата Wetlia^® 2 мг каждые 4 нед было статистически значимым и превосходило показатели в контрольной группе. Это преимущество сохранялось до 100-й нед.

Подробное описание результатов исследований VIVID-DME и VISTA-DME приведено в таблице 4 и на рисунке 3.

Таблица 4

Оценка эффективности на 52-й и 100-й нед в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME

¹После 5 первоначальных ежемесячных инъекций.

Рисунок 3. Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.

В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME 36 (9%) и 197 (43%) пациентов соответственно получали предшествующую анти-VEGF-терапию, с периодом отмывки 3 мес и более. Эффекты от лечения в подгруппах пациентов, получавших предварительную терапию ингибиторами VEGF, были схожими с эффектами, наблюдавшимися у пациентов, впервые получавших терапию ингибиторами VEGF.

Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF-терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA-DME 217 (70,7%) пациентам, получавшим препарат Wetlia^®, выполнялись инъекции препарата Wetlia^® в оба глаза до 100-й нед; в исследовании VIVID-DME 97 (35,8%) пациентам, получавшим препарат Wetlia^®, выполнялись инъекции различных анти-VEGF-препаратов в другой глаз.

Параметры эффективности и безопасности были сопоставимы с таковыми для общей популяции.

Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию препаратом Wetlia^®, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (ТЦЗС, уровень по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS). В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME среднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходными показателями на 52-й нед было статистически значимо больше в группе препарата Wetlia^® по сравнению с группой лазерной терапии: −192,4 микрона и −183,1 микрона в группе препарата Wetlia^® 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций и −66,2 микрона и −73,3 микрона в группе лазерной терапии соответственно.

В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME улучшение течения диабетической ретинопатии на 2 и более уровней по шкале DRSS оценивалось предварительно установленным способом и определялось у 73,7% пациентов в исследовании VIVID-DME и у 98,3 % пациентов в исследовании VISTA-DME.

В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol T) применялся режим дозирования, основанный на строгих критериях ОКТ и изменения зрения при повторном лечении. В группе лечения афлиберцептом (224 пациента) результатом такого режима лечения являлось получение пациентами в среднем 9,2 инъекции, что схоже с полученным количеством доз в группах препарата Wetlia^® 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME, в то время как общая эффективность в группе лечения афлиберцептом в исследовании Protocol T была сравнима с эффективностью в группах препарата Wetlia^® 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME. В исследовании Protocol T наблюдалось улучшение в среднем на 13,3 буквы, у 42% зрение улучшилось по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходным состоянием. Офтальмологический и системный профили безопасности (включая артериальные тромбоэмболические события (АТС) были сопоставимы с таковыми в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ)

Миопическая ХНВ является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она проявляется возникновением «лаковых трещин», являющихся следствием разрывов мембраны Бруха, и представляет собой наиболее угрожающее зрению явление при патологической миопии.

Безопасность и эффективность препарата Wetlia^® у ранее не проходивших лечение пациентов с миопической ХНВ оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании MYRROR. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения 2 мг препарата Wetlia^® интравитреально или для получения имитаций инъекций единожды в начале исследования с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива до 24-й нед. Начиная с 24-й нед пациенты, получавшие имитации инъекций, могли получить первую дозу препарата Wetlia^®. Затем пациенты обеих групп могли получать дополнительные инъекции в случае сохранения заболевания или рецидива.

Всего получил лечение и оценен на эффективность 121 пациент, из них 90 пациентов получали препарат Wetlia^®. В исследование были включены пациенты от 27 до 83 лет, средний возраст составил 58 лет. В исследовании по показанию миопическая ХНВ примерно 36% (33 из 91) пациентов, рандомизированных в группу препарата Wetlia^®, были 65 лет или старше, и примерно 10% (9 из 91) — 75 лет или старше.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Wetlia^® по первичной конечной точке (изменение МКОЗ) и подтверждающими по вторичной конечной точке (доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась не менее чем на 15 букв) на 24-й нед по сравнению с исходным состоянием. Различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48-й нед.

Подробное описание результатов исследования MYRROR приведено в таблице 5 и на рисунке 4.

Таблица 5

Оценка эффективности на 24-й нед (первичный анализ) и 48-й нед в исследовании MYRROR

Рисунок 4. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до 48-й нед в группах лечения в исследовании MYRROR.

В исследовании MYRROR у пациентов, получавших терапию препаратом Wetlia^® (1 инъекция в начале терапии, с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива), ТЦЗС уменьшилась вскоре после начала лечения, на 24-й нед было статистически значимо превосходящим в группе препарата Wetlia^® (−79 и −4 микрон для группы препарата Wetlia^® 2 мг и контрольной группы соответственно) и сохранялось до 48-й нед. Кроме того, снизился средний размер поражения ХНВ.

Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (vascular endothelial growth factor, эндотелиальные факторы роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 и VEGF-2, соединенных с доменом Fc (фрагмент, способный к кристаллизации) IgG₁ человека.

Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.

Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.

Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PLGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы — VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PLGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме нахождения на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PLGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PLGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PLGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве ловушки для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.

Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.

Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) — 0,5 пмоля для VEGF-A165 и 0,36 пмоля для VEGF-A121); с PLGF человека (Кд 39 пмоля для PLGF-2); с VEGF-B человека (Кд 1,92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.

Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКРР), которым ранее проводилась оксалиплатинсодержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Wetlia^®/FOLFIRI (фторурацил, иринотекан, кальция фолинат) продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.

Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (vascular endothelial growth factor, эндотелиальные факторы роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 и VEGF-2, соединенных с доменом Fc (фрагмент, способный к кристаллизации) IgG₁ человека.

Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.

Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.

Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PLGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы — VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PLGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме нахождения на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PLGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PLGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PLGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве ловушки для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.

Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.

Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) — 0,5 пмоля для VEGF-A165 и 0,36 пмоля для VEGF-A121); с PLGF человека (Кд 39 пмоля для PLGF-2); с VEGF-B человека (Кд 1,92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.

Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКРР), которым ранее проводилась оксалиплатинсодержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Залтрап^®/FOLFIRI (фторурацил, иринотекан, кальция фолинат) продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.

Препарат Wetlia^® вводится непосредственно в стекловидное тело для оказания локального воздействия.

Всасывание. После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.

В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной влажной формой ВМД плазменные C_max свободного афлиберцепта (системная C_max) в течение 1–3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг были низкими, в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054), и были неопределимы через 2 нед после инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулирует в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 нед.

Распределение. Средние плазменные C_max свободного афлиберцепта примерно в 50–500 раз ниже, чем концентрации, необходимые для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50% на животных моделях, у которых изменения АД наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя плазменная концентрация свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения АД, маловероятно.

Величина средней C_max свободного афлиберцепта в плазме согласно результатам фармакокинетических дополнительных исследований с участием пациентов с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической ХНВ находилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрации свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение 1 нед. По истечении 4 нед, перед следующим применением у всех пациентов концентрации были неопределяемы.

Метаболизм. Поскольку препарат Wetlia^® — белковый препарат, никаких исследований его метаболизма не проводилось.

Выведение. Свободный афлиберцепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса. Ожидается, что, как и другие крупные белки, и свободный, и связанный афлиберцепт будет выводиться из организма путем протеолитического катаболизма.

Различные группы пациентов

Пожилой возраст. Соблюдения каких-либо специальных условий не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.

Дети. Препарат Wetlia^® не применяется у данной группы пациентов по показаниям влажная форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ.

Нарушение функции почек. Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих препарат Wetlia^®, не проводилось.

Анализ фармакокинетических данных исследования VIEW2 показал, что у 40% пациентов с нарушениями функции почек (24% — легкой степени, 15% — умеренной степени и 1% — тяжелой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 нед различий в плазменных концентрациях активного вещества не отмечалось.

Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследовании GALILEO, ДМО в исследовании VIVID-DME и с миопической ХНВ в исследовании MYRROR.

Абсорбция. В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.

У пациентов препарат Wetlia^® вводится в дозе 4 мг/кг в/в каждые 2 нед, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.

При рекомендованной дозе 4 мг/кг 1 раз в 2 нед концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам C_ss, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

Распределение. V_ss свободного афлиберцепта составляет 8 л.

Метаболизм. Так как афлиберцепт является белком, исследования его метаболизма не проводились. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Элиминация. Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будет постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T_1/2 6 дней.

Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.

Линейность/нелинейность элиминации. В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его мишенью (эндогенный VEGF) свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

Особые группы пациентов

Дети. При в/в введении препарата Wetlia^® в дозах 2, 2,5, 3 мг/кг каждые 2 нед. 8 пациентам детского возраста с сóлидными опухолями (в возрасте от 5 до 17 лет), средний T_1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизтельно 4 дня (от 3 до 6 дней).

Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.

Половая принадлежность. Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и V_d у мужчин и женщин, не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг.

Показатель массы тела. Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и V_d, так у пациентов с массой тела более 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.

Расовая принадлежность. Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияние на фармакокинетику афлиберцепта.

Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Wetlia^® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ≤1,5 ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1,5–3 ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменение клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3 ВГН при любых значениях активности ACT).

Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Wetlia^® у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Не обнаружены различия в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Wetlia^® в дозе 4 мг/кг.

Абсорбция. В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.

У пациентов препарат Залтрап^® вводится в дозе 4 мг/кг в/в каждые 2 нед, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.

При рекомендованной дозе 4 мг/кг 1 раз в 2 нед концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам C_ss, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

Распределение. V_ss свободного афлиберцепта составляет 8 л.

Метаболизм. Так как афлиберцепт является белком, исследования его метаболизма не проводились. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Элиминация. Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будет постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T_1/2 6 дней.

Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.

Линейность/нелинейность элиминации. В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его мишенью (эндогенный VEGF) свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

Особые группы пациентов

Дети. При в/в введении препарата Залтрап^® в дозах 2, 2,5, 3 мг/кг каждые 2 нед. 8 пациентам детского возраста с сóлидными опухолями (в возрасте от 5 до 17 лет), средний T_1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизтельно 4 дня (от 3 до 6 дней).

Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.

Половая принадлежность. Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и V_d у мужчин и женщин, не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг.

Показатель массы тела. Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и V_d, так у пациентов с массой тела более 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.

Расовая принадлежность. Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияние на фармакокинетику афлиберцепта.

Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап^® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ≤1,5 ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1,5–3 ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменение клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3 ВГН при любых значениях активности ACT).

Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап^® у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Не обнаружены различия в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Залтрап^® в дозе 4 мг/кг.

Исследований в отношении лекарственных взаимодействий не проводилось.

Сочетанное применение фотодинамической терапии вертепорфином и препарата Wetlia^® не изучалось, следовательно, профиль безопасности неизвестен.

Официальные исследования по лекарственному взаимодействию с препаратом Wetlia^® не проводились.

В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими препаратами были сходными с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, что указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин и эрлотиниб) не влияют на фармакокинетику афлиберцепта.

В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина и эрлотиниба.

Официальные исследования по лекарственному взаимодействию с препаратом Залтрап^® не проводились.

В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими препаратами были сходными с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, что указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин и эрлотиниб) не влияют на фармакокинетику афлиберцепта.

В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина и эрлотиниба.