Ubrelvy

UBRELVY показан для острого лечения мигрени с аурой или без нее у взрослых.

Ограничения использования

UBRELVY не показан для профилактического лечения мигрени.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза UBRELVY составляет 50 мг или 100 мг, принимаемых перорально с пищей или без нее.

При необходимости вторая доза может быть принята как минимум через 2 часа после начальной дозы. Максимальная доза в течение 24 часов составляет 200 мг. Безопасность лечения более 8 мигреней в течение 30 дней не установлена.

Модификации дозировки

Модификации дозирования для одновременного применения определенных лекарств и для пациентов с печеночной или почечной недостаточностью приведены в таблице 1.

Таблица 1: Модификации дозы для взаимодействий лекарств и для определенных групп населения

UBRELVY противопоказан при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4 .

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Информация не предоставлена

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ).

Наркотиков взаимодействий

Информируйте пациентов, что UBRELVY может взаимодействовать с некоторыми другими препаратами; поэтому советуйте пациентам сообщать своему врачу об использовании любых других рецептурных лекарств, безрецептурных лекарств или растительных продуктов . Посоветуйте пациентам информировать своего лечащего врача о потреблении грейпфрутового сока, потому что при совместном применении рекомендуется изменение дозировки.

Беременность

Посоветуйте пациентам уведомлять своего лечащего врача, если они забеременеют во время лечения или планируют забеременеть .

Лактация

Сообщите пациентам, чтобы они уведомили своего врача, если они кормят грудью или планируют кормить грудью .

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенность

Двухлетние исследования пероральной канцерогенности уброгепанта проводились на мышах (0, 5, 15 или 50 мг / кг / день) и крысах (0, 10, 30 или 100 мг / кг у мужчин; 0, 10, 30 или 150 мг / кг у женщин). Не было никаких признаков связанных с наркотиками опухолей ни у одного вида. Самая высокая доза, проверенная на мышах, аналогична максимальной рекомендуемой дозе для человека (200 мг / день) на основе площади поверхности тела (мг / м²). Воздействие плазмы (AUC) в самой высокой дозе, протестированной на крысах, примерно в 25 раз выше, чем у людей при максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD) 200 мг / день.

Мутагенность

Ubrogepant был отрицательным в анализах in vitro (Ames, хромосомная аберрация в клетках яичника китайского хомячка) и in vivo (микроядер костного мозга крысы).

Нарушение плодородия

Пероральное введение уброгепанта (0, 20, 80 или 160 мг / кг / день) самцам и самкам крыс (в сочетании с самками и самцами, соответственно) не оказывало неблагоприятного воздействия на фертильность или репродуктивную функцию. Воздействие плазмы (AUC) при самой высокой испытанной дозе примерно в 30 раз больше, чем у людей при MRHD

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Нет достаточных данных о риске развития, связанном с использованием UBRELVY у беременных женщин. В исследованиях на животных неблагоприятные воздействия на развитие эмбриона наблюдались после введения урогепанта во время беременности (повышенная эмбриофетальная смертность у кроликов) или во время беременности и кормления грудью (снижение массы тела у потомков у крыс) в дозах, превышающих те, которые использовались клинически и которые были связаны с материнская токсичность .

В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно. Расчетный уровень основных врожденных дефектов (2,2% -2,9%) и выкидышей (17%) среди родов женщинам с мигренью аналогичен показателям, зарегистрированным у женщин без мигрени.

Клинические соображения

Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск

Опубликованные данные свидетельствуют о том, что женщины с мигренью могут подвергаться повышенному риску преэклампсии и гестационной гипертонии во время беременности.

Данные

Данные о животных

Пероральное введение урогепанта (0, 1,5, 5, 25, 125 мг / кг / день) беременным крысам в период органогенеза не приводило к неблагоприятным воздействиям на развитие эмбриона. Воздействие плазмы (AUC) при самой высокой испытанной дозе примерно в 45 раз выше, чем у людей при максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD) 200 мг / день.

У беременных кроликов уброгепант (0, 15, 45, 75 или 250 мг / кг / день) вводили перорально на протяжении всего органогенеза в двух отдельных исследованиях. В обоих исследованиях самая высокая испытанная доза (250 мг / кг / день) была связана с материнской токсичностью. В первом исследовании уброгепант вызывал аборт и повышал эмбриофетальную смертность у выживших пометов в высокой дозе (250 мг / кг / день). Во втором исследовании чрезмерная материнская токсичность при высокой дозе (250 мг / кг / день) привела к раннему прекращению и отсутствию данных о плодах для этой группы доз. Воздействие плазмы (AUC) при самой высокой дозе без эффекта (75 мг / кг / день) для неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона у кролика примерно в 8 раз больше, чем у людей при MRHD

Пероральное введение урогепанта (0, 25, 60 или 160 мг / кг / день) крысам в течение всего периода беременности и лактации приводило к снижению массы тела у потомков при рождении и в течение периода лактации в средних и высоких дозах, которые были связаны с материнская токсичность. Воздействие плазмы (AUC) при дозе без эффекта для неблагоприятного воздействия на до и послеродовое развитие у крыс (25 мг / кг / день) примерно в 15 раз больше, чем у людей при МРГД

Лактация

Нет данных о наличии уброгепанта в материнском молоке, влиянии уброгепанта на грудного ребенка или влиянии уброгепанта на выработку молока. У кормящих крыс пероральное дозирование уброгепанта приводило к уровням уброгепанта в молоке, сопоставимым с пиковыми концентрациями в плазме. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в UBRELVY и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка от UBRELVY или от основного состояния матери.

Детская использования

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое использование

В фармакокинетических исследованиях не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пожилыми и более молодыми субъектами. Клинические исследования UBRELVY не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые пациенты. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего конца диапазона дозирования.

Печеночная недостаточность

У пациентов с ранее существовавшей легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) или тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) воздействие уброгепанта увеличилось на 7%, 50% и 115% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Коррекция дозы для UBRELVY рекомендуется для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью .

Почечная недостаточность

Почечный путь элиминации играет незначительную роль в клиренсе уброгепанта . Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Коррекция дозы рекомендуется для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr 15-29 мл / мин) . Избегайте использования UBRELVY у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) (CLcr <15 мл / мин).

Ингибиторы CYP3A4

Совместное введение UBRELVY с кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, привело к значительному увеличению воздействия уброгепанта . UBRELVY не следует использовать с сильными ингибиторами CYP3A4 (например,., кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) .

Совместное введение UBRELVY с верапамилом, умеренным ингибитором CYP3A4, привело к увеличению воздействия уброгепанта . Коррекция дозы рекомендуется при одновременном применении UBRELVY и умеренных ингибиторов CYP3A4 (например,., циклоспорин, ципрофлоксацин, флуконазол, флувоксамин, грейпфрутовый сок) .

Не было проведено специального исследования взаимодействия лекарств с уброгепантом и слабыми ингибиторами CYP3A4. Коррекция дозы рекомендуется при одновременном применении UBRELVY со слабыми ингибиторами CYP3A4 .

Индукторы CYP3A4

Совместное введение UBRELVY с рифампином, сильным индуктором CYP3A4, привело к значительному снижению воздействия урогепанта . У пациентов, принимающих сильные индукторы CYP3A4 (например,., фенитоин, барбитураты, рифампин, ул. John "S Wort", ожидается потеря эффективности уброгепанта, и следует избегать одновременного использования.

Совместное введение UBRELVY с умеренными или слабыми индукторами CYP3A4 не оценивалось в клиническом исследовании. Коррекция дозы рекомендуется при одновременном применении UBRELVY и умеренных или слабых индукторов CYP3A4 .

BCRP и / или P-gp Только ингибиторы

Ubrogepant является субстратом переносчиков оттока BCRP и P-gp. Использование только ингибиторов BCRP и / или P-gp (например,.хинидин, резцилол, эльтромбопаг, куркумин) могут увеличить воздействие уброгепана . Клинические исследования взаимодействия лекарств с ингибиторами этих транспортеров не проводились. Коррекция дозы рекомендуется только с BCRP и / или P-gp ингибиторами .

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Безопасность UBRELVY была оценена у 3624 субъектов, которые получали по крайней мере одну дозу UBRELVY. В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 у взрослых пациентов с мигренью (исследования 1 и 2) в общей сложности 1439 пациентов получали UBRELVY 50 мг или 100 мг . Из пациентов, получавших UBRELVY в этих 2 исследованиях, примерно 89% были женщины, 82% были белыми, 15% были черными и 17% были латиноамериканцами или латиноамериканцами. Средний возраст при поступлении в исследование составлял 41 год (диапазон 18-75 лет).

Долгосрочная безопасность была оценена у 813 пациентов, периодически дозируя до 1 года в открытом исследовании расширения. Пациентам разрешалось лечить до 8 мигреней в месяц с помощью UBRELVY. Из этих 813 пациентов, 421 пациент подвергался воздействию 50 мг или 100 мг в течение не менее 6 месяцев, и 364 пациента подвергались воздействию этих доз в течение как минимум одного года, все из которых лечили по крайней мере два приступа мигрени в месяц, в среднем. В этом исследовании 2,5% пациентов были выведены из UBRELVY из-за неблагоприятной реакции. Наиболее распространенной побочной реакцией, приводящей к прекращению в долгосрочном исследовании безопасности, была тошнота.

Побочные реакции в исследованиях 1 и 2 показаны в таблице 2.

Таблица 2: Неблагоприятные реакции, возникающие как минимум в 2% и с частотой, превышающей плацебо в исследованиях 1 и 2

Период полувыведения урогепанта составляет приблизительно от 5 до 7 часов; поэтому мониторинг пациентов после передозировки UBRELVY должен продолжаться не менее 24 часов или при сохранении симптомов или признаков.

Механизм действия

Ubrogepant является антагонистом пептидных рецепторов, связанным с геном кальцитонина.

Фармакодинамика

Сердечная электрофизиология

При дозе, в 2 раза превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу, UBRELVY не продлевает интервал QT до какой-либо клинически значимой степени.

Фармакокинетика

Поглощение

После перорального приема UBRELVY уброгепант поглощается с пиковыми концентрациями в плазме приблизительно через 1,5 часа. Ubrogepant демонстрирует пропорциональную дозе фармакокинетику в пределах рекомендуемого диапазона доз .

Эффект еды

Когда UBRELVY вводили с пищей с высоким содержанием жира, время до максимальной концентрации уброгепанта в плазме задерживалось на 2 часа и приводило к снижению Cmax на 22% без изменения AUC. UBRELVY вводили без учета пищи в клинических исследованиях эффективности .

Распределение

Связывание с белками плазмы уброгепанта составляет 87% in vitro. Средний кажущийся центральный объем распределения урогепанта (V / F) после однократного перорального введения составляет приблизительно 350 л

Ликвидация

Метаболизм

Уброгепант выводится в основном путем метаболизма, главным образом CYP3A4. Исходное соединение (уброгепант) и 2 метаболита конъюгата глюкуронида были наиболее распространенными циркулирующими компонентами в плазме человека. Не ожидается, что метаболиты глюкуронида будут способствовать фармакологической активности уброгепанта, поскольку они были зарегистрированы примерно в 6000 раз менее эффективными в анализе связывания рецептора CGRP.

Экскреция

Период полувыведения урогепанта составляет примерно 5-7 часов. Средний видимый оральный клиренс (CL / F) уброгепанта составляет приблизительно 87 л / час. Уброгепант выводится в основном через желчевыводящие пути, в то время как почечный путь является второстепенным путем элиминации. После однократного перорального введения (¹⁴C) -обнаженная здоровым мужчинам, 42% и 6% дозы были восстановлены в виде неизмененного урогепанта в кале и моче соответственно.

Конкретные группы населения

Пациенты с почечной недостаточностью

Популяционный фармакокинетический анализ, основанный на объединенных данных клинических исследований, использовался для оценки эффекта почечной недостаточности, характеризуемого на основе предполагаемого клиренса креатинина (CLcr) с использованием уравнения Кокрофта-Го (CG). Почечная недостаточность не выявила существенных различий в фармакокинетике уброгепанта у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (CLcr 30-89 мл / мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr> 90 мл / мин). Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или ТПН (eGFR <30 мл / мин) не изучались. Коррекция дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr 15-29 мл / мин) рекомендуется на основе информации ADME и консервативного предположения о том, что тяжелая почечная недостаточность вряд ли приведет к более чем двукратному увеличению воздействия уброгепанта . Для пациентов с ТПН не может быть дано никаких рекомендаций по дозированию (CLcr <15 мл / мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с ранее существовавшей легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) или тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) воздействие уброгепанта увеличилось на 7%, 50% и 115% соответственно. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью требуют коррекции дозы .

Другие специфические группы населения

На основании популяционного фармакокинетического анализа возраст, пол, раса и масса тела не оказали существенного влияния на фармакокинетику (Cmax и AUC) уброгепанта. Таким образом, никакие корректировки дозы не гарантированы на основе этих факторов.

Наркотиков взаимодействий

В витро исследованиях

Ферменты

Уброгепант не является ингибитором CYP1A2, 2B6 или 3A4. Уброгепант является слабым ингибитором CYP2C8, 2C9, 2D6, 2C19, MAO-A и UGT1A1. Потенциал ингибирования in vitro не ожидается клинически значимым. Ubrogepant не является индуктором CYP1A2, 2B6 или 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Перевозчики

Ubrogepant является субстратом BCRP и P-gp транспортеров in-vitro; следовательно, использование ингибиторов BCRP и / или P-gp может увеличить воздействие уброгепана. Корректировка дозы для одновременного использования UBRELVY с ингибиторами BCRP и / или P-gp рекомендуется на основе ADME и исследований клинического взаимодействия с ингибиторами CYP3A4 / P-gp, которые показывают, что самое высокое прогнозируемое потенциальное увеличение воздействия уброгепанта не ожидается более чем в два раза .

Ubrogepant является слабым субстратом OATP1B1, OATP1B3 и OAT1, но не субстратом OAT3. Он не является ингибитором транспортеров P-gp, BCRP, BSEP, MRP3, MRP4, OAT1, OAT3 или NTCP, но является слабым ингибитором транспортеров OATP1B1, OATP1B3 и OCT2. Корректировки дозы необходимы только для P-gp или ингибиторов BCRP. Никаких клинических взаимодействий между лекарственными средствами не ожидается для UBRELVY с другими переносчиками.

В Виво Исследования

Ингибиторы CYP3A4: Совместное введение UBRELVY с кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, привело к увеличению AUCinf и Cmax уброгепанта в 9,7 и 5,3 раза соответственно. Совместное введение UBRELVY с верапамилом, умеренным ингибитором CYP3A4, привело к увеличению AUCinf и Cmax уброгепанта примерно в 3,5 раза и 2,8 раза соответственно. Не было проведено специального исследования взаимодействия лекарств для оценки сопутствующего использования со слабыми ингибиторами CYP3A4. Консервативный прогноз максимального потенциального увеличения воздействия урогепанта слабыми ингибиторами CYP3A4 не ожидается более чем в 2 раза.

Индукторы CYP3A4: Совместное введение UBRELVY с рифампином, сильным индуктором CYP3A4, привело к снижению воздействия уброгепанта на 80%. Не было проведено никаких специальных исследований взаимодействия лекарств для оценки сопутствующего использования со слабыми или умеренными индукторами CYP3A4. Рекомендуется корректировка дозы для одновременного использования UBRELVY со слабыми или умеренными индукторами CYP3A4 на основе консервативного прогноза снижения воздействия уброгепанта на 50%.

Другие оценки взаимодействия лекарств и лекарств: не наблюдалось значительных фармакокинетических взаимодействий ни для уброгепантов, ни для препаратов, вводимых совместно, когда UBRELVY вводили пероральными контрацептивами (содержащими норгестимат и этинилэстрадиол), ацетаминофен, напроксен, суматриптан или эзомепразол (ингибитор протонного насоса) ,.

Клинические исследования

Эффективность UBRELVY для острого лечения мигрени была продемонстрирована в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (исследование 1 (NCT02828020) и исследование 2 (NCT02867709)). Изучите 1 рандомизированных пациентов на плацебо (n = 559) или UBRELVY 50 мг (n = 556) или 100 мг (n = 557) и изучите 2 рандомизированных пациента на плацебо (n = 563) или UBRELVY 50 мг (n = 562) ,. Во всех исследованиях пациентам было поручено лечить мигрень с умеренной или сильной головной болью. Вторая доза исследуемого лекарства (UBRELVY или плацебо) или обычное острое лечение мигрени у пациента была разрешена через 2-48 часов после первоначального лечения не отвечающей или рецидивирующей мигрени. До 23% пациентов принимали профилактические препараты от мигрени в начале исследования. Ни один из этих пациентов не принимал сопутствующих профилактических препаратов, которые действуют на пути CGRP.

Первичные анализы эффективности проводились у пациентов, которые лечили мигрень с умеренной или сильной болью. Эффективность UBRELVY была установлена путем воздействия на свободу боли через 2 часа после введения дозы и свободу наиболее неприятных симптомов (MBS) через 2 часа после введения дозы по сравнению с плацебо для исследований 1 и 2. Свобода боли определялась как уменьшение умеренной или сильной головной боли без боли, а свобода MBS определялась как отсутствие самоидентифицированной MBS (т.е.светобоязнь, фонофобия или тошнота). Среди пациентов, которые выбрали MBS, наиболее часто выбирали светобоязнь (56%), затем фонофобия (24%) и тошнота (19%).

В обоих исследованиях процент пациентов, достигших свободы от головной боли и свободы от MBS через 2 часа после введения дозы, был значительно выше среди пациентов, получавших UBRELVY, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо . В таблице 3 также представлены результаты анализа доли пациентов, достигших облегчения боли через 2 часа (определяется как уменьшение боли при мигрени от умеренной или тяжелой до легкой или нет) постдоза и процент пациентов, достигших устойчивой боли, между 2 и 24 часами после введения дозы.

Частота светобоязненности и фонофобии была снижена после введения UBRELVY в обеих дозах (50 мг и 100 мг) по сравнению с плацебо.

Таблица 3: Конечные точки эффективности мигрени для исследования 1 и исследования 2

На рисунке 1 представлен процент пациентов, достигших свободы от мигрени в течение 2 часов после лечения в исследованиях 1 и 2.

Рисунок 1: Процент пациентов, достигших свободы боли в течение 2 часов в объединенных исследованиях 1 и 2

^a Рука 100 мг была включена только в исследование 1.

На рисунке 2 представлен процент пациентов, достигших свободы MBS в течение 2 часов в исследованиях 1 и 2.

Рисунок 2: Процент пациентов, достигших свободы MBS в течение 2 часов в объединенных исследованиях 1 и 2

^a Рука 100 мг была включена только в исследование 1.

Дозировка форм и сильных сторон

UBRELVY 50 мг поставляется в виде белых или не совсем белых двояковыпуклых таблеток в форме капсул, на одной стороне которых нанесен «U50».

UBRELVY 100 мг поставляется в виде белых или не совсем белых двояковыпуклых таблеток в форме капсул, на одной стороне которых нанесен «U100».

UBRELVY 50 мг поставляется в виде двояковыпуклых таблеток от белого до не совсем белого цвета в форме капсул, на одной стороне которых нанесен «U50» в пакетах с единичной дозой (каждый пакет содержит 1 таблетку):

Коробка из 6 упаковок NDC: 0023-6498-06
Коробка из 8 упаковок NDC: 0023-6498-08
Коробка из 10 упаковок NDC: 0023-6498-10
Коробка из 12 упаковок NDC: 0023-6498-12
Коробка из 30 упаковок NDC: 0023-6498-30

UBRELVY 100 мг поставляется в виде двояковыпуклых таблеток в форме капсул от белого до не совсем белого цвета, на одной стороне которых нанесен «U100» в пакетах с единичной дозой (каждый пакет содержит 1 таблетку):

Коробка из 6 упаковок NDC: 0023-6501-06
Коробка из 8 упаковок NDC: 0023-6501-08
Коробка из 10 упаковок NDC: 0023-6501-10
Коробка из 12 упаковок NDC: 0023-6501-12
Коробка из 30 упаковок NDC: 0023-6501-30

Хранение и обработка

Хранить при температуре от 20 ° C до 25 ° C (68 ° F и 77 ° F): экскурсии разрешены при температуре от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F и 86 ° F) .

Распространяется: Allergan USA, Inc. Мэдисон, Нью-Джерси 07940. Пересмотрено: декабрь 2019 г