Taloxa

Taloxa® не показан в качестве противоэпилептического лечения первой линии (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Taloxa® рекомендуется для использования только у тех пациентов, которые неадекватно реагируют на альтернативные методы лечения и эпилепсия которых настолько серьезна, что значительный риск апластической анемии и / или печеночной недостаточности считается приемлемым в свете преимуществ, связанных с ее использованием.

Если эти критерии выполнены и пациент полностью проинформирован о риске, и предоставил письменное подтверждение, Taloxa® можно рассматривать как для монотерапии, так и для дополнительной терапии при лечении частичных припадков, с обобщением и без него, у взрослых с эпилепсией и в качестве дополнительной терапии при лечении частичных и генерализованных судорог, связанных с синдромом Леннокса-Гасто у детей.

Taloxa® (фельбамат) изучался как монотерапия и дополнительная терапия у взрослых и как дополнительная терапия у детей с судорогами, связанными с синдромом Леннокса-Гасто. Поскольку Taloxa® добавляется или заменяет существующие AED, настоятельно рекомендуется уменьшить дозировку этих AED в диапазоне 20-33%, чтобы минимизировать побочные эффекты (см НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ подраздел).

Регулировка дозировки в Renally Impaired

Felbamate следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной дисфункцией. При почечной недостаточности начальные и поддерживающие дозы должны быть уменьшены вдвое (см КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ / Фармакокинетика а также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ). Адъюнктивная терапия медикаментами, которые влияют на концентрацию фелбамата в плазме, особенно AED, может потребовать дальнейшего снижения суточных доз фелбамата у пациентов с почечной дисфункцией.

Взрослые (от 14 лет и старше)

Большинство пациентов получали 3600 мг / день в клинических испытаниях, оценивая его использование как монотерапия, так и дополнительная терапия.

Монотерапия: (Первоначальная терапия) Taloxa® (фельбамат) систематически не оценивался как начальная монотерапия. Инициируйте Taloxa® в дозе 1200 мг / день в разделенных дозах три или четыре раза в день. Предписателю рекомендуется титровать ранее не леченных пациентов под пристальным клиническим наблюдением, увеличивая дозировку с шагом 600 мг каждые 2 недели до 2400 мг / день на основании клинического ответа, а затем до 3600 мг / день, если клинически указано.

Преобразование в монотерапию Инициируйте Taloxa® в дозе 1200 мг / день в разделенных дозах три или четыре раза в день. Уменьшите дозировку сопутствующих AED на одну треть в начале терапии Taloxa®. На 2 неделе увеличьте дозу Taloxa® до 2400 мг / день, уменьшая дозировку других AED до дополнительной одной трети их первоначальной дозы. На 3 неделе увеличьте дозу Taloxa® до 3600 мг / день и продолжайте снижать дозировку других AED, как клинически показано.

Адъюнктивная терапия: Taloxa® следует добавлять в дозе 1200 мг / день в разделенных дозах три или четыре раза в день, уменьшая нынешние AED на 20%, чтобы контролировать концентрации в плазме одновременного фенитоина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала и карбамазепина и его метаболитов. Дальнейшее снижение сопутствующей дозы AED может быть необходимо для минимизации побочных эффектов, вызванных взаимодействием лекарств. Увеличьте дозировку Taloxa® с шагом 1200 мг / день с недельными интервалами до 3600 мг / день. Большинство побочных эффектов, наблюдаемых во время дополнительной терапии Taloxa®, проходят, поскольку дозировка сопутствующих AED уменьшается.

Таблица 6: Таблица дозировки (взрослые)

Хотя приведенные выше рекомендации по преобразованию Taloxa® могут привести к дозе Taloxa® 3600 мг / день в течение 3 недель, у некоторых пациентов титрование до дозы Taloxa® 3600 мг / день было достигнуто всего за 3 дня с соответствующей корректировкой других AED.

Дети с синдромом Леннокса-Гасто (в возрасте 2-14 лет)

Адъюнктивная терапия: Taloxa® следует добавлять в дозе 15 мг / кг / день в разделенных дозах три или четыре раза в день, уменьшая количество присутствующих AED на 20%, чтобы контролировать уровни одновременного фенитоина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала и карбамазепина и его метаболитов в плазме. Дальнейшее снижение сопутствующей дозы AED может быть необходимо для минимизации побочных эффектов, вызванных взаимодействием лекарств. Увеличьте дозировку Taloxa® с шагом 15 мг / кг / день с недельными интервалами до 45 мг / кг / день. Большинство побочных эффектов, наблюдаемых во время дополнительной терапии Taloxa®, проходят, поскольку дозировка сопутствующих AED уменьшается.

Taloxa® противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к Taloxa®, его ингредиентам или известной чувствительностью к другим карбаматам. Не следует применять у пациентов с историей дискразии крови или печеночной дисфункции.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Видеть ВСТАВЛЕННЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ относительно апластической анемии и печеночной недостаточности.

Противоэпилептические препараты не следует внезапно прекращать из-за возможности увеличения частоты приступов.

Суицидальное поведение и идеация

Противоэпилептические препараты (AED), включая Taloxa ®, повышают риск суицидальных мыслей или поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым показаниям. Пациенты, получающие любые AED по любым показаниям, должны контролироваться на предмет возникновения или ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения и / или любых необычных изменений настроения или поведения.

Объединенные анализы 199 плацебо-контролируемых клинических испытаний (моно- и дополнительная терапия) 11 различных AED показали, что пациенты, рандомизированные в один из AED, имели примерно вдвое больший риск (скорректированный относительный риск 1,8,95% ДИ: 1,2,2,7) суицидальное мышление или поведение по сравнению с пациентами, рандомизированными в плацебо. В этих испытаниях, средняя продолжительность лечения составила 12 недель, предполагаемый уровень суицидального поведения или мыслей среди 27 863 пациентов, получавших AED, составил 0,43%, по сравнению с 0,24% среди 16 029 пациентов, получавших плацебо, представляет собой увеличение примерно одного случая суицидального мышления или поведения на каждые 530 пациентов, которых лечат. В исследованиях было четыре самоубийства у пациентов, получавших лекарства, и ни у одного у пациентов, получавших плацебо, но их число слишком мало, чтобы можно было сделать какой-либо вывод о влиянии препарата на самоубийство.

Повышенный риск суицидальных мыслей или поведения с AED наблюдался уже через одну неделю после начала лечения препаратами с AED и сохранялся в течение всего периода оцениваемого лечения. Поскольку большинство испытаний, включенных в анализ, не продолжались более 24 недель, риск суицидальных мыслей или поведения после 24 недель не мог быть оценен.

Риск суицидальных мыслей или поведения в целом был постоянным среди лекарств в проанализированных данных. Обнаружение повышенного риска с AED различных механизмов действия и по ряду признаков предполагает, что риск применяется ко всем AED, используемым для любых показаний. Риск не сильно варьировался в зависимости от возраста (5-100 лет) в проанализированных клинических испытаниях.

Таблица 1: показывает абсолютный и относительный риск по показаниям для всех оцененных AED.

Таблица 1 - Риск по показаниям к противоэпилептическим препаратам в объединенном анализе

Относительный риск суицидальных мыслей или поведения был выше в клинических испытаниях эпилепсии, чем в клинических испытаниях психиатрических или других состояний, но различия абсолютного риска были аналогичны для эпилепсии и психиатрических показаний.

Любой, кто рассматривает возможность назначения Taloxa или любого другого AED, должен сбалансировать риск суицидальных мыслей или поведения с риском нелеченной болезни. Эпилепсия и многие другие заболевания, для которых назначаются AED, сами связаны с заболеваемостью и смертностью, а также с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения. Если мысли и поведение, связанные с самоубийством, возникают во время лечения, назначающему врачу необходимо рассмотреть вопрос о том, может ли появление этих симптомов у любого пациента быть связано с заболеванием, которое лечат.

Пациенты, их опекуны, и семьи должны быть проинформированы о том, что AED увеличивают риск суицидальных мыслей и поведения, и должны быть проинформированы о необходимости быть внимательными к появлению или ухудшению признаков и симптомов депрессии, любые необычные изменения в настроении или поведении, или появление суицидальных мыслей, поведение, или мысли о самоповреждении. О поведении, вызывающем озабоченность, следует немедленно сообщать поставщикам медицинских услуг.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Регулировка дозировки в Renally Impaired

Исследование на здоровых людях с почечной дисфункцией показало, что длительный период полувыведения и снижение клиренса фелбамата связаны с уменьшением почечной функции. Фелбамат следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной дисфункцией (см ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности проводились на мышах и крысах. Мыши получали фелбамат в качестве кормовой добавки в течение 92 недель в дозах 300 600 и 1200 мг / кг, а крысам также вводили кормовую смесь в течение 104 недель в дозах 30 100 и 300 (мужчины) или 10,30 и 100 (женщины) мг / кг. Максимальные дозы в этих исследованиях приводили к стационарным концентрациям в плазме, которые были равны или меньше, чем стационарные концентрации в плазме у пациентов с эпилепсией, получавших 3600 мг / день. Было статистически значимое увеличение аденом клеток печени у мышей в высоких дозах и у самок и у крыс в высоких дозах. Гипертрофия печени была значительно увеличена дозозависимым образом у мышей, прежде всего у мужчин, но также и у женщин. Печеночная гипертрофия не была обнаружена у самок крыс. Взаимосвязь между появлением доброкачественных гепатоцеллюлярных аденом и выявлением гипертрофии печени, возникающей в результате индукции ферментов печени, не изучалась. Было статистически значимое увеличение доброкачественных опухолей интерстициальных клеток яичек у крыс с высокими дозами, получавших фелбамат. Актуальность этих результатов для людей неизвестна.

В результате процесса синтеза фельбамат может содержать небольшие количества двух известных канцерогенов для животных: генотоксического соединения этилкарбамат (уретан) и негенотоксического соединения метилкарбамат. Теоретически возможно, что пациент весом 50 кг, получающий 3600 мг фелбамата, может подвергаться воздействию до 0,72 мкг уретана и 1800 мкг метилкарбамата. Эти суточные дозы составляют приблизительно 1/35 000 (уретан) и 1/5500 (метилкарбамат) в мг / кг, а также 1/10000 (уретан) и 1/1600 (метилкарбамат) в мг / м² основание, из уровней дозы, показанных канцерогенными для грызунов. Любое присутствие этих двух соединений в фелбамате, используемом в исследованиях канцерогенности в течение жизни, было недостаточным для возникновения опухолей.

Микробные и клеточные анализы млекопитающих не выявили признаков мутагенеза в Эймсе Salmonella/ тест микросомной пластины, анализ мутации прямого гена клеток млекопитающих CHO / HGPRT, анализ обмена сестринских хроматид в клетках CHO и анализ цитогенетики костного мозга.

Исследования репродукции и фертильности на крысах не показали влияния на фертильность у мужчин или женщин при пероральных дозах, в 13,9 раза превышающих общую суточную дозу для человека 3600 мг в мг / кг, или до 3 раз превышающую общую суточную дозу для человека на мг / м² основа.

Беременность

Беременность Категория С

Частота пороков развития не была увеличена по сравнению с контролем у потомков крыс или кроликов, которым вводили дозы до 13,9 раз (крыса) и 4,2 раза (кролик) суточная доза для человека в мг / кг, или 3 раза (крыса) и менее 2 раз (кролик) суточная доза для человека в мг / м² основа. Однако у крыс наблюдалось снижение массы щенка и увеличение смертности щенков во время кормления грудью. Причина этих смертей не известна. Безэффективная доза для смертности щенков крысы была в 6,9 раза больше дозы для человека в мг / кг или в 1,5 раза больше дозы для человека в мг / м² основа.

Плацентарный перенос фелбамата происходит у щенков крысы. Однако у беременных женщин нет исследований. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, этот препарат следует использовать во время беременности, только если это явно необходимо.

Чтобы предоставить информацию о последствиях внутриутробного воздействия Taloxa®, врачам рекомендуется рекомендовать беременным пациентам, принимающим Taloxa, зарегистрироваться в реестре беременности NAAED. Это можно сделать, позвонив по бесплатному номеру 1-888-233-2334, и это должны сделать сами пациенты. Информацию о реестре также можно найти на веб-сайте http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Труд и доставка

Влияние фелбамата на труд и доставку у людей неизвестно.

Сестринские матери

Фелбамат был обнаружен в материнском молоке. Влияние на грудного ребенка неизвестно (см Беременность раздел).

Детская использования

Безопасность и эффективность Taloxa® у детей, кроме детей с синдромом Леннокса-Гасто, не установлена.

Гериатрическое использование

Не было проведено систематических исследований у гериатрических пациентов. Клинические исследования Taloxa® не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые пациенты. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего конца диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.

Чтобы сообщить о ПОДВЕСКИХ РЕАКЦИЯХ ПОКРЫТИЯ, свяжитесь с Meda Pharmaceuticals Inc. по телефону 1-800-526-3840 или FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или www.fda.eov/medwatch.

Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдаемыми в связи с Taloxa® (фелбамат) у взрослых во время монотерапии, являются анорексия, рвота, бессонница, тошнота и головная боль. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдаемыми у взрослых Taloxa® во время дополнительной терапии, являются анорексия, рвота, бессонница, тошнота, головокружение, сонливость и головная боль.

Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдаемыми у детей в связи с Taloxa® во время дополнительной терапии, являются анорексия, рвота, бессонница, головная боль и сонливость.

Уровень отсева из-за неблагоприятных событий или интеркуррентных заболеваний у взрослых пациентов с фелбаматом составил 12 процентов (120/977). Уровень отсева из-за неблагоприятных событий или интеркуррентных заболеваний у пациентов с фелбаматом у детей составил шесть процентов (22/357). У взрослых системы организма, связанные с этим снятием в порядке частоты, были: пищеварительный (4,3%), психологический (2,2%), все тело (1,7%), неврологический (1,5%) и дерматологический (1,5%). У детей системы организма, связанные с причиной этих абстиненций в порядке частоты, были: пищеварительный (1,7%), неврологический (1,4%), дерматологический (1,4%), психологический (1,1%) и весь организм (1,0%). У взрослых специфические события с частотой 1% или более, связанные с причиной этих абстиненций, в порядке частоты были: анорексия (1,6%), тошнота (1,4%), сыпь (1,2%) и снижение веса (1,1%). ). У детей специфические события с частотой 1% или более, связанные с причиной этих абстиненций, в порядке частоты были опрометчивыми (1,1%).

Заболеваемость клиническими испытаниями

Назначающий врач должен знать, что цифры, приведенные в следующей таблице, не могут использоваться для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики, когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех, которые преобладали в клинических испытаниях. Точно так же приведенные частоты нельзя сравнивать с цифрами, полученными в результате других клинических исследований, в которых участвовали различные исследователи, методы лечения и применения, включая использование Taloxa® (фелбамат) в качестве дополнительной терапии, где частота нежелательных явлений может быть выше из-за взаимодействия лекарств. Приведенные цифры, однако, дают назначающему врачу некоторую основу для оценки относительного вклада лекарственных и недругих факторов в уровень заболеваемости побочным эффектом в исследуемой популяции.

Взрослые

Заболеваемость контролируемыми клиническими испытаниями - монотерапевтические исследования у взрослых

В приведенной ниже таблице перечислены нежелательные явления, которые произошли при частоте 2% или более среди 58 взрослых пациентов, получавших монотерапию Taloxa® в дозах 3600 мг / день в двойных слепых контролируемых исследованиях. В таблице 3 представлены сообщения о неблагоприятных событиях, которые были классифицированы с использованием стандартной терминологии словаря ВОЗ.

Таблица 3: Частота нежелательных явлений, возникающих при лечении у взрослых, в контролируемых монотерапевтических испытаниях

Заболеваемость контролируемыми дополнительными клиническими исследованиями у взрослых

В таблице 4 перечислены побочные эффекты, которые произошли при частоте 2% или более среди 114 взрослых пациентов, получавших дополнительную терапию Taloxa® в контролируемых исследованиях при дозировках до 3600 мг / день. Сообщаемые неблагоприятные события классифицировались с использованием стандартной терминологии словаря ВОЗ.

Многие побочные эффекты, которые произошли во время дополнительной терапии, могут быть результатом взаимодействия лекарств. Неблагоприятные переживания во время дополнительной терапии обычно устраняются с превращением в монотерапию или с корректировкой дозировки других противоэпилептических препаратов.

Таблица 4: Частота нежелательных явлений, возникающих при лечении у взрослых, в контролируемых дополнительных исследованиях

Дети

Заболеваемость в контролируемом дополнительном испытании у детей с синдромом Леннокса-Гасто

В таблице 5 перечислены побочные эффекты, которые произошли более одного раза среди 31 педиатрического пациента, который получал Taloxa® до 45 мг / кг / день или максимум 3600 мг / день. Сообщаемые неблагоприятные события классифицировались с использованием стандартной терминологии словаря ВОЗ.

Таблица 5: Частота нежелательных явлений, связанных с лечением детей, в контролируемых дополнительных исследованиях Леннокса-Гасто

Другие события, наблюдаемые в сотрудничестве с администрацией Taloxa® (фельбамат)

В следующих параграфах представлены неблагоприятные клинические события, отличные от предыдущих таблиц, которые произошли в общей сложности у 977 взрослых и 357 детей, подвергшихся воздействию Taloxa® (фельбамат) и которые разумно связаны с его использованием. Они перечислены в порядке уменьшения частоты. Поскольку в отчетах упоминаются события, наблюдаемые в открытых и неконтролируемых исследованиях, роль Taloxa® в их причинно-следственной связи не может быть надежно определена.

События классифицируются по категориям систем организма и перечисляются в порядке уменьшения частоты с использованием следующих определений: частые неблагоприятные события определяются как события, происходящие в одном или нескольких случаях, по крайней мере, у 1/100 пациентов; нечастые побочные эффекты происходят у 1 / 100-1 / 1000 пациентов; и редкие события происходят у менее чем 1/1000 пациентов.

Частота событий рассчитывается как количество пациентов, сообщивших о событии, деленное на общее количество пациентов (N = 1334), подвергшихся воздействию Taloxa®.

Тело как целое : Частый: Увеличение веса, астения, недомогание, гриппоподобные симптомы; Редкий: анафилактоидная реакция, боль в груди субтернальная.

Сердечно-сосудистые: Частый: Сердцебиение, тахикардия; Редкий: наджелудочковая тахикардия.

Центральная нервная система: Частый: Агитация, психологическое расстройство, агрессивная реакция Нечасто: галлюцинации, эйфория, попытка самоубийства, мигрень.

Пищеварительный : Частый: СГОТ увеличен ; Нечасто: эзофагит, повышенный аппетит ; Редкий: ПОЛУЧИЛСЯ.

Гематологический: Нечасто: Лимфаденопатия, лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, гранулоцитопения ; Редкий: положительный тест на антиядерный фактор, качественное тромбоцитарное расстройство, агранулоцитоз.

Метаболический / Питательный: Нечасто: Гипокалиемия, гипонатриемия, повышение уровня ЛДГ, повышение уровня щелочной фосфатазы, гипофосфатемия Редкий: креатинин фосфокиназа увеличилась.

Скелетно-мышечная система: Нечасто: Dystonia.

Дерматологический: Частый: Зуд; Нечасто: крапивница, буллезное извержение ; Редкий: отек слизистой оболочки щеки, синдром Стивенса-Джонсона.

Особые чувства: Редкий: Светочувствительность аллергической реакции.

Постмаркетинговые отчеты о неблагоприятных событиях

Добровольные сообщения о нежелательных явлениях у пациентов, принимающих Taloxa® (обычно в сочетании с другими лекарственными средствами), были получены с момента появления на рынке и могут не иметь причинно-следственной связи с препаратом (препаратами). К ним относятся следующие по системе тела:

Тело как целое : новообразование, сепсис, Л.Е. синдром, СВДС, внезапная смерть, отек, переохлаждение, суровость, гиперпирексия.

Сердечно-сосудистые: мерцательная аритмия, аритмия предсердий, остановка сердца, пуантах де torsade, сердечная недостаточность, гипотония, гипертония, приливы крови, тромбофлебит, ишемический некроз, гангрена, периферическая ишемия, брадикардия, пурпура Henoch-Schonlein (васкулит).

Центральная и периферическая нервная система : заблуждение, паралич, мононеврит, цереброваскулярное расстройство, отек головного мозга, кома, маниакальная реакция, энцефалопатия, параноидальная реакция, нистагм, хореоатетоз, экстрапирамидное расстройство, спутанность сознания, психоз, эпилептический статус, дискинезия, дисартрия, угнетение дыхания, апатия, нарушение концентрации.

Дерматологический: ненормальный запах тела, потоотделение, плоский лишай, живая сетчатка, алопеция, токсический эпидермальный некролиз.

Пищеварительный : (См ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ) гепатит, печеночная недостаточность, Г.И. кровоизлияние, гипераммонемия, панкреатит, гематемез, гастрит, ректальное кровоизлияние, метеоризм, десневое кровотечение, приобретенный мегаколон, подвздошная кишка, кишечная непроходимость, энтерит, язвенный стоматит, глоссит, желтуха, язвенная болезнь желудка, желудочный рефлюкс.

Нарушения плода: смерть плода, микроцефалия, пороки развития половых органов, анцефалия, энцефалоцеле.

Гематологический: (См ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ) увеличение и уменьшение протромбинового времени, анемия, гипохромическая анемия, апластическая анемия, панцитопения, гемолитический уремический синдром, увеличение среднего корпускулярного объема (mcv) с анемией и без нее, нарушение свертываемости крови, эмболия-лимб, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, эозинофилия, гемолитическая анемия, включая миелогенный лейкоз,.

Метаболический / Питательный: гипернатриемия. гипогликемия, SIADH, гипомагниемия, дегидратация, гипергликемия, гипокальциемия.

Скелетно-мышечная система: артралгия. мышечная слабость, непроизвольное сокращение мышц, рабдомиолиз.

Респираторный: одышка, пневмония, пневмонит, гипоксия, носовое кровотечение, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, легочное кровотечение, астма.

Особые чувства: гемианопсия. снижение слуха, конъюнктивит.

Urogenital: нарушение менструального цикла, острая почечная недостаточность, гепаторенальный синдром, гематурия, задержка мочи, нефроз, вагинальное кровоизлияние, нарушение функции почек, дизурия, плацентарное расстройство.

Злоупотребление наркотиками и зависимость

Злоупотребление

Потенциал злоупотребления не оценивался в исследованиях на людях.

Зависимость

Крысы, которым вводили фелбамат перорально в дозах, в 8,3 раза превышающих рекомендуемую дозу для человека 6 дней в неделю в течение 5 последовательных недель, не демонстрировали признаков физической зависимости, измеряемой потерей веса после отмены препарата в день 7 каждой недели.

Четыре субъекта случайно получали Taloxa® (фельбамат) в качестве дополнительной терапии в дозах от 5400 до 7200 мг / день в течение продолжительности от 6 до 51 дня. Один субъект, получивший 5400 мг / день в качестве монотерапии в течение 1 недели, не сообщил о побочных эффектах. Другой субъект попытался покончить жизнь самоубийством, приняв 12 000 мг Taloxa® в течение 12 часов. Единственными побочными эффектами были легкие желудочные расстройства и частота сердечных сокращений в покое 100 ударов в минуту. Никаких серьезных побочных реакций не поступало. Общие меры поддержки должны применяться в случае передозировки. Не известно, является ли фелбамат диализируемым.

Взрослые (от 14 лет и старше)

Большинство пациентов получали 3600 мг / день в клинических испытаниях, оценивая его использование как монотерапия, так и дополнительная терапия.

Монотерапия: (Первоначальная терапия) Taloxa® (фельбамат) систематически не оценивался как начальная монотерапия. Инициируйте Taloxa® в дозе 1200 мг / день в разделенных дозах три или четыре раза в день. Предписателю рекомендуется титровать ранее не леченных пациентов под пристальным клиническим наблюдением, увеличивая дозировку с шагом 600 мг каждые 2 недели до 2400 мг / день на основании клинического ответа, а затем до 3600 мг / день, если клинически указано.

Преобразование в монотерапию Инициируйте Taloxa® в дозе 1200 мг / день в разделенных дозах три или четыре раза в день. Уменьшите дозировку сопутствующих AED на одну треть в начале терапии Taloxa®. На 2 неделе увеличьте дозу Taloxa® до 2400 мг / день, уменьшая дозировку других AED до дополнительной одной трети их первоначальной дозы. На 3 неделе увеличьте дозу Taloxa® до 3600 мг / день и продолжайте снижать дозировку других AED, как клинически показано.

Адъюнктивная терапия: Taloxa® следует добавлять в дозе 1200 мг / день в разделенных дозах три или четыре раза в день, уменьшая нынешние AED на 20%, чтобы контролировать концентрации в плазме одновременного фенитоина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала и карбамазепина и его метаболитов. Дальнейшее снижение сопутствующей дозы AED может быть необходимо для минимизации побочных эффектов, вызванных взаимодействием лекарств. Увеличьте дозировку Taloxa® с шагом 1200 мг / день с недельными интервалами до 3600 мг / день. Большинство побочных эффектов, наблюдаемых во время дополнительной терапии Taloxa®, проходят, поскольку дозировка сопутствующих AED уменьшается.

Таблица 6: Таблица дозировки (взрослые)

Хотя приведенные выше рекомендации по преобразованию Taloxa® могут привести к дозе Taloxa® 3600 мг / день в течение 3 недель, у некоторых пациентов титрование до дозы Taloxa® 3600 мг / день было достигнуто всего за 3 дня с соответствующей корректировкой других AED.

Дети с синдромом Леннокса-Гасто (в возрасте 2-14 лет)

Адъюнктивная терапия: Taloxa® следует добавлять в дозе 15 мг / кг / день в разделенных дозах три или четыре раза в день, уменьшая количество присутствующих AED на 20%, чтобы контролировать уровни одновременного фенитоина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала и карбамазепина и его метаболитов в плазме. Дальнейшее снижение сопутствующей дозы AED может быть необходимо для минимизации побочных эффектов, вызванных взаимодействием лекарств. Увеличьте дозировку Taloxa® с шагом 15 мг / кг / день с недельными интервалами до 45 мг / кг / день. Большинство побочных эффектов, наблюдаемых во время дополнительной терапии Taloxa®, проходят, поскольку дозировка сопутствующих AED уменьшается.

КАК ПОСТАВЛЕНО

Таблетки Taloxa® (фельбамат), 400 мг, представляют собой желтые таблетки в форме капсул, с одной стороны - 0430, а с другой - Taloxa 400; доступны в бутылках по 100 (NDC 0037-0430-01). Таблетки Taloxa® (фельбамат), 600 мг, представляют собой таблетки персикового цвета, с надписями в форме капсул, с одной стороны нанесены 0431, а с другой - Taloxa 600; доступны в бутылках по 100 (NDC 0037-0431-01). Taloxa® (фельбамат) пероральная суспензия, 600 мг / 5 мл, персикового цвета; доступны в бутылках по 8 унций (NDC 0037-0442-67) и бутылках по 32 унции (NDC 0037-0442-17).

Встряхните суспензию перед использованием. Хранить при контролируемой комнатной температуре 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F). Распределить в плотном контейнере.

Чтобы сообщить о ПОДВЕСКИХ РЕАКЦИЯХ ПОКРЫТИЯ, свяжитесь с Meda Pharmaceuticals Inc. по телефону 1-800-526-3840 или FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или www.fda.sov/medwatch.

MEDA Pharmaceuticals Inc. Сомерсет, Нью-Джерси 08873. Rev. 7/11

БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ

Чтобы сообщить о ПОДВЕСКИХ РЕАКЦИЯХ ПОКРЫТИЯ, свяжитесь с Meda Pharmaceuticals Inc. по телефону 1-800-526-3840 или FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или www.fda.eov/medwatch.

Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдаемыми в связи с Taloxa® (фелбамат) у взрослых во время монотерапии, являются анорексия, рвота, бессонница, тошнота и головная боль. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдаемыми у взрослых Taloxa® во время дополнительной терапии, являются анорексия, рвота, бессонница, тошнота, головокружение, сонливость и головная боль.

Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдаемыми у детей в связи с Taloxa® во время дополнительной терапии, являются анорексия, рвота, бессонница, головная боль и сонливость.

Уровень отсева из-за неблагоприятных событий или интеркуррентных заболеваний у взрослых пациентов с фелбаматом составил 12 процентов (120/977). Уровень отсева из-за неблагоприятных событий или интеркуррентных заболеваний у пациентов с фелбаматом у детей составил шесть процентов (22/357). У взрослых системы организма, связанные с этим снятием в порядке частоты, были: пищеварительный (4,3%), психологический (2,2%), все тело (1,7%), неврологический (1,5%) и дерматологический (1,5%). У детей системы организма, связанные с причиной этих абстиненций в порядке частоты, были: пищеварительный (1,7%), неврологический (1,4%), дерматологический (1,4%), психологический (1,1%) и весь организм (1,0%). У взрослых специфические события с частотой 1% или более, связанные с причиной этих абстиненций, в порядке частоты были: анорексия (1,6%), тошнота (1,4%), сыпь (1,2%) и снижение веса (1,1%). ). У детей специфические события с частотой 1% или более, связанные с причиной этих абстиненций, в порядке частоты были опрометчивыми (1,1%).

Заболеваемость клиническими испытаниями

Назначающий врач должен знать, что цифры, приведенные в следующей таблице, не могут использоваться для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики, когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех, которые преобладали в клинических испытаниях. Точно так же приведенные частоты нельзя сравнивать с цифрами, полученными в результате других клинических исследований, в которых участвовали различные исследователи, методы лечения и применения, включая использование Taloxa® (фелбамат) в качестве дополнительной терапии, где частота нежелательных явлений может быть выше из-за взаимодействия лекарств. Приведенные цифры, однако, дают назначающему врачу некоторую основу для оценки относительного вклада лекарственных и недругих факторов в уровень заболеваемости побочным эффектом в исследуемой популяции.

Взрослые

Заболеваемость контролируемыми клиническими испытаниями - монотерапевтические исследования у взрослых

В приведенной ниже таблице перечислены нежелательные явления, которые произошли при частоте 2% или более среди 58 взрослых пациентов, получавших монотерапию Taloxa® в дозах 3600 мг / день в двойных слепых контролируемых исследованиях. В таблице 3 представлены сообщения о неблагоприятных событиях, которые были классифицированы с использованием стандартной терминологии словаря ВОЗ.

Таблица 3: Частота нежелательных явлений, возникающих при лечении у взрослых, в контролируемых монотерапевтических испытаниях

Заболеваемость контролируемыми дополнительными клиническими исследованиями у взрослых

В таблице 4 перечислены побочные эффекты, которые произошли при частоте 2% или более среди 114 взрослых пациентов, получавших дополнительную терапию Taloxa® в контролируемых исследованиях при дозировках до 3600 мг / день. Сообщаемые неблагоприятные события классифицировались с использованием стандартной терминологии словаря ВОЗ.

Многие побочные эффекты, которые произошли во время дополнительной терапии, могут быть результатом взаимодействия лекарств. Неблагоприятные переживания во время дополнительной терапии обычно устраняются с превращением в монотерапию или с корректировкой дозировки других противоэпилептических препаратов.

Таблица 4: Частота нежелательных явлений, возникающих при лечении у взрослых, в контролируемых дополнительных исследованиях

Дети

Заболеваемость в контролируемом дополнительном испытании у детей с синдромом Леннокса-Гасто

В таблице 5 перечислены побочные эффекты, которые произошли более одного раза среди 31 педиатрического пациента, который получал Taloxa® до 45 мг / кг / день или максимум 3600 мг / день. Сообщаемые неблагоприятные события классифицировались с использованием стандартной терминологии словаря ВОЗ.

Таблица 5: Частота нежелательных явлений, связанных с лечением детей, в контролируемых дополнительных исследованиях Леннокса-Гасто

Другие события, наблюдаемые в сотрудничестве с администрацией Taloxa® (фельбамат)

В следующих параграфах представлены неблагоприятные клинические события, отличные от предыдущих таблиц, которые произошли в общей сложности у 977 взрослых и 357 детей, подвергшихся воздействию Taloxa® (фельбамат) и которые разумно связаны с его использованием. Они перечислены в порядке уменьшения частоты. Поскольку в отчетах упоминаются события, наблюдаемые в открытых и неконтролируемых исследованиях, роль Taloxa® в их причинно-следственной связи не может быть надежно определена.

События классифицируются по категориям систем организма и перечисляются в порядке уменьшения частоты с использованием следующих определений: частые неблагоприятные события определяются как события, происходящие в одном или нескольких случаях, по крайней мере, у 1/100 пациентов; нечастые побочные эффекты происходят у 1 / 100-1 / 1000 пациентов; и редкие события происходят у менее чем 1/1000 пациентов.

Частота событий рассчитывается как количество пациентов, сообщивших о событии, деленное на общее количество пациентов (N = 1334), подвергшихся воздействию Taloxa®.

Тело как целое : Частый: Увеличение веса, астения, недомогание, гриппоподобные симптомы; Редкий: анафилактоидная реакция, боль в груди субтернальная.

Сердечно-сосудистые: Частый: Сердцебиение, тахикардия; Редкий: наджелудочковая тахикардия.

Центральная нервная система: Частый: Агитация, психологическое расстройство, агрессивная реакция Нечасто: галлюцинации, эйфория, попытка самоубийства, мигрень.

Пищеварительный : Частый: СГОТ увеличен ; Нечасто: эзофагит, повышенный аппетит ; Редкий: ПОЛУЧИЛСЯ.

Гематологический: Нечасто: Лимфаденопатия, лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, гранулоцитопения ; Редкий: положительный тест на антиядерный фактор, качественное тромбоцитарное расстройство, агранулоцитоз.

Метаболический / Питательный: Нечасто: Гипокалиемия, гипонатриемия, повышение уровня ЛДГ, повышение уровня щелочной фосфатазы, гипофосфатемия Редкий: креатинин фосфокиназа увеличилась.

Скелетно-мышечная система: Нечасто: Dystonia.

Дерматологический: Частый: Зуд; Нечасто: крапивница, буллезное извержение ; Редкий: отек слизистой оболочки щеки, синдром Стивенса-Джонсона.

Особые чувства: Редкий: Светочувствительность аллергической реакции.

Постмаркетинговые отчеты о неблагоприятных событиях

Добровольные сообщения о нежелательных явлениях у пациентов, принимающих Taloxa® (обычно в сочетании с другими лекарственными средствами), были получены с момента появления на рынке и могут не иметь причинно-следственной связи с препаратом (препаратами). К ним относятся следующие по системе тела:

Тело как целое : новообразование, сепсис, Л.Е. синдром, СВДС, внезапная смерть, отек, переохлаждение, суровость, гиперпирексия.

Сердечно-сосудистые: мерцательная аритмия, аритмия предсердий, остановка сердца, пуантах де torsade, сердечная недостаточность, гипотония, гипертония, приливы крови, тромбофлебит, ишемический некроз, гангрена, периферическая ишемия, брадикардия, пурпура Henoch-Schonlein (васкулит).

Центральная и периферическая нервная система : заблуждение, паралич, мононеврит, цереброваскулярное расстройство, отек головного мозга, кома, маниакальная реакция, энцефалопатия, параноидальная реакция, нистагм, хореоатетоз, экстрапирамидное расстройство, спутанность сознания, психоз, эпилептический статус, дискинезия, дисартрия, угнетение дыхания, апатия, нарушение концентрации.

Дерматологический: ненормальный запах тела, потоотделение, плоский лишай, живая сетчатка, алопеция, токсический эпидермальный некролиз.

Пищеварительный : (См ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ) гепатит, печеночная недостаточность, Г.И. кровоизлияние, гипераммонемия, панкреатит, гематемез, гастрит, ректальное кровоизлияние, метеоризм, десневое кровотечение, приобретенный мегаколон, подвздошная кишка, кишечная непроходимость, энтерит, язвенный стоматит, глоссит, желтуха, язвенная болезнь желудка, желудочный рефлюкс.

Нарушения плода: смерть плода, микроцефалия, пороки развития половых органов, анцефалия, энцефалоцеле.

Гематологический: (См ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ) увеличение и уменьшение протромбинового времени, анемия, гипохромическая анемия, апластическая анемия, панцитопения, гемолитический уремический синдром, увеличение среднего корпускулярного объема (mcv) с анемией и без нее, нарушение свертываемости крови, эмболия-лимб, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, эозинофилия, гемолитическая анемия, включая миелогенный лейкоз,.

Метаболический / Питательный: гипернатриемия. гипогликемия, SIADH, гипомагниемия, дегидратация, гипергликемия, гипокальциемия.

Скелетно-мышечная система: артралгия. мышечная слабость, непроизвольное сокращение мышц, рабдомиолиз.

Респираторный: одышка, пневмония, пневмонит, гипоксия, носовое кровотечение, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, легочное кровотечение, астма.

Особые чувства: гемианопсия. снижение слуха, конъюнктивит.

Urogenital: нарушение менструального цикла, острая почечная недостаточность, гепаторенальный синдром, гематурия, задержка мочи, нефроз, вагинальное кровоизлияние, нарушение функции почек, дизурия, плацентарное расстройство.

Злоупотребление наркотиками и зависимость

Злоупотребление

Потенциал злоупотребления не оценивался в исследованиях на людях.

Зависимость

Крысы, которым вводили фелбамат перорально в дозах, в 8,3 раза превышающих рекомендуемую дозу для человека 6 дней в неделю в течение 5 последовательных недель, не демонстрировали признаков физической зависимости, измеряемой потерей веса после отмены препарата в день 7 каждой недели.

НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Данные о взаимодействии лекарств, описанные в этом разделе, были получены из контролируемых клинических испытаний и исследований с участием здоровых взрослых с эпилепсией.

Использование при соединении с другими противоэпилептическими препаратами

(см. ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ):

Добавление Taloxa® к противоэпилептическим препаратам (AED) влияет на стационарные концентрации AED в плазме. Чистый эффект этих взаимодействий обобщен в таблице 2:

Таблица 2: Стационарные плазменные концентрации талоксы при одновременном назначении с другими AED

Специфическое влияние Taloxa® на другие противоэпилептические препараты

Фенитоин: Taloxa® вызывает увеличение концентрации фенитоина в плазме в стационарном состоянии. У 10 здоровых людей с эпилепсией, принимающих фенитоин, концентрация фенитоина в стационарном корыте (Cmin) составляла 17 ± 5 мкг / мл. Устойчивый Cmin увеличился до 21 ± 5 мкг / мл при одновременном назначении 1200 мг / день фелбамата. Увеличение дозы фельбамата до 1800 мг / день у шести из этих субъектов увеличило устойчивый фенитоин Cmin до 25 ± 7 мкг / мл. Для поддержания уровня фенитоина, ограничить неблагоприятные события, и достичь дозы фельбамата 3600 мг / день, снижение дозы фенитоина примерно на 40% было необходимо для восьми из этих 10 субъектов.

В контролируемом клиническом исследовании снижение дозы фенитоина на 20% в начале терапии Талокса® привело к уровням фенитоина, сопоставимым с уровнями до введения Талокса®.

Карбамазепин: Taloxa® вызывает снижение концентрации карбамазепина в плазме в стационарном состоянии и увеличение концентрации эпоксида карбамазепина в плазме. У девяти других здоровых субъектов с эпилепсией, принимающих карбамазепин, концентрация карбамазепина в стационарном состоянии (Cmin) составляла 8 ± 2 мкг / мл. Стационарный Cmin карбамазепина снизился на 31% до 5 ± 1 мкг / мл при одновременном назначении фелбамата (3000 мг / день, разделенного на три дозы). Стационарные концентрации карбамазепина эпоксида Cmin увеличились на 57% с 1,0 ± 0,3 до 1,6 ± 0,4 мкг / мл с добавлением фелбамата.

В клинических испытаниях наблюдались аналогичные изменения в карбамазепине и эпоксиде карбамазепина.

Valproate: Taloxa® вызывает увеличение концентрации вальпроата в стационарном состоянии. У четырех субъектов с эпилепсией, принимающих вальпроат, концентрация вальпроата в стационарном корыте (Cmin) составляла 63 ± 16 мкг / мл. Устойчивый Cmin увеличился до 78 ± 14 мкг / мл при одновременном назначении 1200 мг / день фелбамата. Увеличение дозы фельбамата до 2400 мг / день увеличило стационарный вальпроат Cmin до 96 ± 25 мкг / мл. Соответствующие значения для концентрации свободного вальпроата Cmin составляли 7 ± 3, 9 ± 4 и 11 ± 6 мкг / мл для 0, 1200 и 2400 мг / день Taloxa® соответственно. Соотношения AUC несвязанного вальпроата к AUC общего вальпроата составляли 11,1%, 13,0% и 11,5% при одновременном назначении 0, 1200 и 2400 мг / день Taloxa®, соответственно. Это указывает на то, что связывание белка вальпроатом не изменилось заметно при увеличении доз Taloxa®.

Фенобарбитал: Совместное введение фелбамата с фенобарбиталом вызывает увеличение концентрации фенобарбитала в плазме. У 12 здоровых мужчин-добровольцев, принимавших фенобарбитал, концентрация фенобарбитала в стационарном состоянии (Cmin) составляла 14,2 мкг / мл. Устойчивая концентрация Cmin увеличилась до 17,8 мкг / мл, когда 2400 мг / день фелбамата вводили одновременно в течение одной недели.

Влияние других противоэпилептических препаратов на Taloxa®

Фенитоин: Фенитоин вызывает приблизительно удвоение клиренса Taloxa® (фелбамат) в стационарном состоянии, и, следовательно, добавление фенитоина вызывает приблизительно 45% снижение стационарных минимальных концентраций Taloxa® по сравнению с той же дозой Taloxa®, которая дается как монотерапия.

Карбамазепин: Карбамазепин вызывает приблизительно 50% увеличение клиренса Taloxa® в стационарном состоянии, и, следовательно, добавление карбамазепина приводит к приблизительно 40% снижению стационарных минимальных концентраций Taloxa® по сравнению с той же дозой Taloxa®. дается в качестве монотерапии.

Valproate: Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что не наблюдается значительного влияния вальпроата на клиренс Taloxa® в стационарном состоянии. Следовательно, добавление вальпроата не должно оказывать клинически значимого влияния на концентрации талокса® (фельбамата) в плазме.

Фенобарбитал: Похоже, что фенобарбитал может снизить концентрацию фелбамата в плазме. Установлено, что концентрации фельбамата в плазме в стационарном состоянии на 29% ниже, чем средние концентрации группы вновь диагностированных субъектов с эпилепсией, также получающих 2400 мг фельбамата в день.

Влияние антацидов на Taloxa®

Скорость и степень абсорбции дозы 2400 мг Taloxa® в виде монотерапии, назначаемой в виде таблеток, не влияли при одновременном назначении с антацидами.

Влияние эритромицина на талокса®

Совместное введение эритромицина (1000 мг / день) в течение 10 дней не изменяло фармакокинетические параметры Cmax, Cmin, AUC, Cl / кг или Tmax при суточных дозах фельбамата 3000 или 3600 мг / день у 10 здоровых в остальном субъектов с эпилепсией.

Влияние Taloxa® на низкодозные комбинированные оральные контрацептивы

Группа из 24 здоровых белых женщин-добровольцев, не употребляющих наркотики, установила режим орального контрацептива, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена в течение не менее 3 месяцев, получала 2400 мг / день фелбамата от среднего цикла (день 15) до среднего цикла (день 14) два последовательных оральных цикла. Лечение фельбаматом привело к снижению гестодена AUC на 42%, но клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры этинилэстрадиола не наблюдалось. Ни один волонтер не показал гормональных признаков овуляции, но один волонтер сообщил о межменструальном кровотечении во время лечения фелбаматом.

Наркотиков / Лабораторных Тестовых Взаимодействий

Не существует известных взаимодействий Taloxa® с широко используемыми лабораторными испытаниями.