Reyvow

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Нарушение вождения

REYVOW может вызвать значительные нарушения вождения. В исследовании вождения введение однократного 50 мг, 100 мг или 200 мг дозы REYVOW значительно ухудшали способность субъектов управлять автомобилем . Кроме того, больше сонливость отмечалась через 8 часов после однократного приема REYVOW по сравнению с плацебо. Посоветуйте пациентам не делать этого заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими полной умственной активности, такими как вождение автомобиля или операционная техника, в течение не менее 8 часов после каждой дозы REYVOW. Пациенты, которые не могут следовать этому совету, не должны принять REYVOW. Назначающие лекарства и пациенты должны знать, что пациенты могут не иметь возможности оценить свое собственное вождение компетентность и степень обесценения, вызванного REYVOW .

Депрессия центральной нервной системы

REYVOW может вызвать депрессию центральной нервной системы (ЦНС), включая головокружение и седативный эффект .

Из-за способности REYVOW вызывать седативный эффект, другие когнитивные и / или психоневрологические побочные реакции, и Нарушение вождения, REYVOW следует использовать с осторожностью, если использовать в сочетании с алкоголем или другими депрессантами ЦНС Пациенты должны быть предупреждены о вождении и других действиях, требующих полного умственного развития.бдительность в течение не менее 8 часов после приема REYVOW .

Серотониновый синдром

В клинических испытаниях реакции, согласующиеся с серотониновым синдромом, были зарегистрированы у пациентов, получавших REYVOW, которые были не принимать никаких других лекарств, связанных с серотониновым синдромом. Серотониновый синдром также может возникать при REYVOW при совместном применении с серотонинергическими препаратами (например,.селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), серотонин ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (SNRI), трициклические антидепрессанты (TCA) и ингибиторы моноаминоксидазы (MAO)). Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например,., возбуждение, галлюцинации, кома), автономный нестабильность (например,.тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные признаки (например,.гиперрефлексия нарушение координации) и / или желудочно-кишечные признаки и симптомы (например,.тошнота, рвота, диарея). Наступление симптомов обычно происходит в течение нескольких минут или часов после получения новой или большей дозы серотонинергического препарата. Прекратить REYVOW, если подозревается серотониновый синдром.

Препарат злоупотребляет головной болью

Злоупотребление лекарствами от острой мигрени (например,.эрготамины, триптаны, опиоиды или комбинации этих препаратов в течение 10 или более дней в месяц) может привести к обострению головной боли (т.е., лекарства злоупотребляют головной болью). Лекарства злоупотребляют головной болью может проявляться в виде мигрени, как ежедневные головные боли или в виде заметного увеличения частоты приступов мигрени. Детоксикация пациенты, включая отмену чрезмерно используемых лекарств и лечение симптомов абстиненции (что часто включает в себя временное ухудшение головной боли) может быть необходимо.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лечению).

Нарушение вождения

Посоветуйте пациентам не заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими полной умственной активности например, вождение автомобиля или работающее оборудование в течение не менее 8 часов после приема каждой дозы REYVOW. Пациенты кто не может следовать этому совету, не должен принимать REYVOW. Пациенты могут не иметь возможности оценить свое вождение компетентность и степень обесценения, вызванного REYVOW .

Депрессия ЦНС

Сообщите пациентам, что REYVOW может вызвать головокружение и седативный эффект. Посоветуйте пациентам соблюдать осторожность, если прием REYVOW в сочетании с алкоголем или другими депрессантами ЦНС .

Серотониновый синдром

Осторожно, пациенты о риске серотонинового синдрома с использованием REYVOW, особенно во время комбинированное использование с серотонинергическими препаратами, такими как СИОЗС, SNRI, TCA или ингибиторы МАО .

Препарат злоупотребляет головной болью

Информируйте пациентов, которые используют лекарства для лечения приступов мигрени в течение 10 или более дней в месяц может привести к обострению головной боли и побудить пациентов регистрировать частоту головной боли и употребление наркотиков (например,., по ведение дневника головной боли) .

Гиперчувствительность

Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к врачу, если они испытывают какие-либо симптомы серьезного или тяжелая реакция гиперчувствительности .

Злоупотребление и зависимость

Существует ожидающее решение DEA по контролю REYVOW (ласмидитан) под Контролируемым Закон о веществах. Заявление о злоупотреблениях и рисках зависимости не может быть завершено в настоящее время.

Беременность

Посоветуйте пациентам уведомлять своего поставщика медицинских услуг, если они забеременеют во время лечения или планируют это сделать забеременеть .

Сестринские матери

Сообщите пациентам, чтобы они уведомили своего врача, если они кормят грудью или планируют кормить грудью .

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

После перорального введения лазмидитана мышам TgRasH2 в дозах до 150 опухолей, связанных с приемом лекарств, не наблюдалось (мужчины) или 250 (женщины) мг / кг / день в течение 26 недель или крысам в дозах до 75 мг / кг / день в течение 2 лет. Плазменные воздействия (AUC) при самой высокой дозе, протестированной на крысах, было примерно в 15 раз больше, чем у людей при максимальной рекомендуемой дозе доза для человека (MRHD) 200 мг / день.

Мутагенез

Ласмидитан был отрицательным в in vitro (бактериальная обратная мутация, хромосомная аберрация в клетках млекопитающих) и in vivo (микроядер костного мозга мыши) анализы.

Нарушение плодородия

Пероральное введение лазмидитана самцам (0, 100, 175 или 200 мг / кг / день) или самкам (0, 100, 150 или 200 мг / кг / день) крыс до и во время спаривания и продолжения у женщин до 7-го дня беременности не оказывали неблагоприятного воздействия на фертильность или репродуктивная деятельность. Воздействие плазмы (AUC) при самой высокой испытанной дозе (200 мг / кг / день) составляло приблизительно 26 раз, что у людей на MRHD .

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Нет достаточных данных о риске развития, связанном с использованием REYVOW у беременных женщин. У животных исследования, неблагоприятное воздействие на развитие (увеличение частоты аномалий плода, увеличение эмбриофетального и потомства смертность, снижение массы тела плода) происходили при воздействии на мать меньше (кролик) или больше, чем (крыса) клинически наблюдается .

В общей популяции США клинически оценивается фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей признанные беременности составляют от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно. Расчетные показатели основных врожденных дефектов (2,2% к 2,9%) и выкидыш (17%) среди родов женщинам с мигренью аналогичны показателям, зарегистрированным у женщин без мигрень.

Клинические соображения

Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск

Опубликованные данные свидетельствуют о том, что женщины с мигренью могут подвергаться повышенному риску преэклампсии и гестации гипертония во время беременности.

Данные

Данные о животных

Пероральное введение лазмидитана (0, 100, 175 или 250 мг / кг / день) беременным крысам на протяжении всего органогенеза увеличение вариаций скелета в средних и высоких дозах и снижение массы тела плода в высоких дозах. Высокая доза был связан с материнской токсичностью. При дозе без эффекта (100 мг / кг / день) для неблагоприятного воздействия на эмбриональный развитие у крыс, воздействие плазмы (AUC) было примерно в 10 раз больше, чем у людей при MRHD

Пероральное введение лазмидитана (0, 50, 75 или 115 мг / кг / день) беременным кроликам на протяжении всего органогенеза пороки развития (скелетные и висцеральные), увеличение вариаций скелета и эмбриофетальной смертности, а также уменьшение тела плода вес при самой высокой испытанной дозе, что было связано с материнской токсичностью. Воздействие плазмы (AUC) при отсутствии эффекта доза (75 мг / кг / день) для неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона у кроликов была меньше, чем у людей MRHD .

Пероральное введение лазмидитана (0, 100, 150 или 225 мг / кг / день) крысам в течение беременности и кормления грудью увеличение смертности от мертворождения и новорожденных при самой высокой испытанной дозе, что было связано с материнской токсичностью и задержка родов. Воздействие плазмы (AUC) в дозе без эффекта (150 мг / кг / день) для неблагоприятных воздействий на до и постнатальное развитие было примерно в 16 раз больше, чем у людей при MRHD .

Лактация

Сводка рисков

Нет данных о наличии лазмидитана в материнском молоке, влиянии лазмидитана на грудного ребенка или влияние лазмидитана на выработку молока. Экскреция лазмидитана и / или метаболитов в молоко на уровнях приблизительно 3 раз в плазме матери наблюдалось у кормящих крыс после перорального приема лазмидитана.

Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с клинической потребностью матери REYVOW и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка от REYVOW или от основной матери состояние.

Детская использования

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое использование

В контролируемых клинических испытаниях головокружение возникало чаще у пациентов в возрасте не менее 65 лет (19% для REYVOW, 2% для плацебо) по сравнению с пациентами, которые были моложе 65 лет (14% для REYVOW, 3% для плацебо). Более значительное повышение систолического артериального давления также наблюдалось у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с ними пациенты в возрасте до 65 лет . Клинические исследования REYVOW не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, есть ли разница в эффективности у этих пациентов по сравнению с более молодыми субъектами. Однако в клинических фармакологических исследованиях клинически значимого влияния на воздействие не наблюдалось REYVOW наблюдался у пожилых людей . В общем, выбор дозы для пожилых людей пациент должен быть осторожен, обычно начиная с нижнего конца диапазона дозирования, отражая большую частоту снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется (Child-Pugh A или B). REYVOW не был изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C), и его использование у этих пациентов не является рекомендуется.

Механизм действия

Ласмидитан связывается с высокой аффинностью к 5-HT_1F рецептор. Ласмидитан, по-видимому, оказывает свое терапевтическое действие в лечение мигрени через агонистические эффекты при 5-НТ_1F рецептор; однако точный механизм неизвестен.

Фармакодинамика

Сердечная электрофизиология

При дозе, в два раза превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу, REYVOW не продлевает интервал QTc до какого-либо клинически соответствующая степень.

Фармакокинетика

Поглощение

После перорального приема лазмидитан быстро всасывается со средним значением tmax 1,8 часа. У пациентов с мигренью абсорбция или фармакокинетика лазмидитана не отличалась во время приступа мигрени по сравнению с межмагистральным периодом.

Эффект еды

Совместное введение лазмидитана с пищей с высоким содержанием жира увеличило средние значения Cmax и AUC лазмидитана на 22% и 19% соответственно и задержали медианную tmax на 1 час. Эта разница в воздействии не ожидается клинически значительный . Ласмидитан вводили без учета пищи в клинической эффективности исследования.

Распределение

Связывание человеческого белка с плазмой лазмидитана составляет приблизительно от 55% до 60% и не зависит от концентрации между ними 15 и 500 нг / мл .

Ликвидация

Ласмидитан был устранен с геометрическим средним т_½ значение примерно 5,7 часа. Не было накопления лазмидитана наблюдается при ежедневном дозировании. Ласмидитан в основном выводится через метаболизм, причем снижение кетона представляет собой основной путь. Почечная экскреция является второстепенным путем лазмидитанского клиренса.

Метаболизм

Ласмидитан подвергается печеночному и внепеченочному метаболизму, главным образом, не-CYP ферментов. Следующие ферменты есть не участвует в метаболизме лазмидитана: МАО-А, МАО-В, флавинмонооксигеназы 3, CYP450 редуктазы, ксантиноксидазы, алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа и альдо-кеторедуктазы. Ласмидитан также метаболизируется до М7 (окисление на пиперидиновом кольце) и M18 (комбинация путей M7 и M8). Эти метаболиты рассматриваются фармакологически неактивен.

Экскреция

Восстановление неизмененного лазмидитана в моче было низким и составляло приблизительно 3% дозы. Метаболит S-M8 представлял приблизительно 66% дозы в моче, при этом большая часть восстановления в течение 48 часов после введения дозы.

Конкретные группы населения

Возраст, пол, раса / этническая принадлежность и вес тела

На основании популяционного фармакокинетического (ПК) анализа возраст, пол, раса / этническая принадлежность и масса тела не имели значительного значения влияние на PK (Cmax и AUC) лазмидитана. Следовательно, никакие корректировки дозы не гарантированы в зависимости от возраста, пола раса / этническая принадлежность или вес тела.

Гериатрическое использование

В клиническом фармакологическом исследовании введение лазмидитана субъектам в возрасте 65 лет и старше продемонстрировало 26% большее воздействие AUC (0-∞) и Cmax на 21% выше по сравнению с субъектами в возрасте 45 лет или менее. Эта разница в воздействие не должно быть клинически значимым .

Почечная недостаточность

В клиническом фармакологическом исследовании введение лазмидитана субъектам с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл / мин / 1,73 м²) продемонстрировал на 18% большую экспозицию в AUC (0-∞) и на 13% более высокую Cmax по сравнению с субъектами с нормальная почечная функция. Коррекция дозы не требуется в зависимости от почечной функции.

Печеночная недостаточность

В клиническом фармакологическом исследовании субъекты с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по Чайлд-Пью) соответственно) продемонстрировали 11% и 35%, соответственно, большее воздействие (AUC (0-∞)) лазмидитана по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Cmax были выше на 19% и 33% соответственно для субъектов с легкой и умеренной печеночная недостаточность. Эта разница в воздействии не ожидается клинически значимой. Использование лазмидитана не имеет изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью .

Исследования взаимодействия наркотиков

Потенциал для Ласмидитана повлиять на другие наркотики

Лекарственные метаболизирующие ферменты

Ласмидитан это in-vitro ингибитор CYP2D6, но не значительно ингибировал активность других ферментов CYP450. Моделирование и моделирование воздействия лазмидитана на воздействие декстрометорфана, признанного чувствительного Субстрат CYP2D6 указывает на то, что лазмидитан вряд ли будет оказывать клинически значимое ингибирование CYP2D6. Ласмидитан, М7, S-M8 и (S, R) -M18 не являются обратимыми или зависящими от времени ингибиторами моноаминоксидазы A (MAO-A).

Ежедневная доза лазмидитана не изменяла ФК мидазолама, кофеина или толбутамида, которые являются субстратами CYP3A CYP1A2 и CYP2C9 соответственно. Получено совместное введение лазмидитана с суматриптаном, пропранололом или топираматом без клинически значимых изменений воздействия этих лекарственных средств.

Перевозчики наркотиков

Ласмидитан ингибирует P-gp и BCRP in-vitro .

Ласмидитан подавляет OCT1 in-vitro Однако в исследовании взаимодействия лекарств с лазмидитаном и суматриптаном (OCT1. субстрат), никаких изменений в суматриптан PK не наблюдалось. Ласмидитан ингибирует почечные переносчики оттока, MATE1 и MATE2- К, in-vitro.

Потенциал для других лекарств, чтобы повлиять на Ласмидитан

Лекарственные метаболизирующие ферменты

Ласмидитан подвергается печеночному и внепеченочному метаболизму, главным образом, не-CYP ферментов. Поэтому вряд ли это так Ингибиторы или индукторы CYP будут влиять на фармакокинетику лазмидитана. Клинические исследования лазмидитана с суматриптаном пропранолол или топирамат не проявляли значительного потенциала взаимодействия лекарств.

Перевозчики наркотиков

Ласмидитан является субстратом для P-gp in-vitro.

Клинические исследования

Мигрень

Эффективность REYVOW при остром лечении мигрени была продемонстрирована в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контроле испытания (Исследование 1 (NCT02439320) и Исследование 2 (NCT02605174)). Эти исследования включали пациентов с историей мигрень с аурой и без нее в соответствии с диагностикой Международной классификации заболеваний головы (ICHD-II) критерии. Пациенты были преимущественно женщинами (84%) и белыми (78%) со средним возрастом 42 года (диапазон 18-81). Двадцать два процент пациентов принимал профилактические препараты от мигрени в начале исследования. Исследование 1 рандомизированных пациентов REYVOW 100 мг (n = 744) или 200 мг (n = 745) или плацебо (n = 742) и исследование 2 рандомизированных пациентов до REYVOW 50 мг (n = 750), 100 мг (n = 754) или 200 мг (n = 750) или плацебо (n = 751). Пациентам было разрешено принимать лекарства для спасения 2 часа после приема исследуемого препарата; однако опиоиды, барбитураты, триптаны и эрготы не были разрешены в течение 24 часов после изучение администрации лекарств.

Первичные анализы эффективности проводились у пациентов, которые лечили мигрень с умеренной или сильной болью внутри 4 часа начала атаки. Эффективность REYVOW была установлена влиянием на свободу боли через 2 часа и Свобода большинства симптомов борта (MBS) через 2 часа по сравнению с плацебо для исследований 1 и 2. Боль свободы была определяется как уменьшение умеренной или сильной головной боли без боли, а свобода MBS определяется как отсутствие самоидентифицированный MBS (фофобия, фонофобия или тошнота). Среди пациентов, которые выбрали MBS, больше всего обычно выбранным MBS была светобоязнь (54%), затем тошнота (24%) и фонофобия (22%).

В обоих исследованиях процент пациентов, достигших свободы боли и свободы MBS через 2 часа после лечения, составил значительно больше среди пациентов, получающих REYVOW во всех дозах, по сравнению с пациентами, получающими плацебо .

Таблица 2: Конечные точки эффективности мигрени после лечения для исследований 1 и 2

Облегчение боли через 2 часа, определяемое как уменьшение боли при мигрени от умеренной или тяжелой до легкой или без таковой, также было оценивается .

Таблица 3: Дополнительная конечная точка эффективности мигрени после лечения для исследований 1 и 2

На рисунке 1 представлен процент пациентов, достигших свободы от мигрени в течение 2 часов после лечения Исследования 1 и 2.

Рисунок 1: Процент пациентов, достигших свободы от боли при мигрени в течение 2 часов в объединенных исследованиях 1 и 2

a Рука 50 мг была включена только в исследование 2.

На рисунке 2 представлен процент пациентов, достигших свободы MBS в течение 2 часов в исследованиях 1 и 2.

Рисунок 2: Процент пациентов, достигших свободы MBS в течение 2 часов в объединенных исследованиях 1 и 2

a Рука 50 мг была включена только в исследование 2.

Эффекты на вождение

Эффективность вождения оценивалась через 90 минут после введения REYVOW 50 мг, 100 мг, 200 мг, алпразолама 1 мг и плацебо в рандомизированном двойном слепом, плацебо и активно контролируемом пятипериодном перекрестном исследовании в 90 здоровых волонтеры (средний возраст 34,9 года), использующие компьютерное моделирование вождения. Эффективность вождения оценивалась с помощью подтвержденный порог установлен в популяции с концентрацией алкоголя в крови 0,05%. Первичная мера результата была разница с плацебо в стандартном отклонении бокового положения (SDLP), мера эффективности вождения. Зависимое от дозы ухудшение компьютерных характеристик имитации вождения наблюдалось при всех дозах REYVOW at 90 минут после администрации.

Эффективность вождения также оценивалась через 8, 12 и 24 часа после введения REYVOW 100 мг или 200 мг в отдельное рандомизированное, двойное слепое, плацебо- и активно контролируемое, четырехпериодное перекрестное исследование на 67 здоровых добровольцах (средний возраст 32,8 года) оценка моделируемой эффективности вождения на компьютере с использованием SDLP в качестве основной конечной точки. Дифенгидрамин 50 мг использовался в качестве положительного контроля. Среднее значение SDLP не достигло порога вождения нарушение через 8 часов или позже после введения REYVOW 100 или 200 мг.