Revasc

Рекомендуемая доза

Все пациенты должны быть обследованы на предмет риска кровотечения до профилактического введения Revasc.

Начальная доза: рекомендуемая доза Revasc у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава 15 мг каждые 12 часов вводится подкожной инъекцией с начальной дозой до 5-15 минут до операции, но после индукции региональной блочной анестезии, если используется. Администрация Revasc до 12 дней (средняя продолжительность от 9 до 12 дней) хорошо переносилась в контролируемых клинических исследованиях.

Коррекция дозы для почечной дисфункции

Клиническое наблюдение

Активированное частичное время тромбопластина (aPTT) следует контролировать ежедневно у пациентов с повышенным риском кровотечения и / или функции почек. Креатинин сыворотки следует контролировать ежедневно у пациентов с почечной недостаточностью. Отрегулируйте дозировку Revasc до уровня креатинина.

Пик АПТТ не должен превышать двойного контроля. Если пик APTT превышает этот уровень, уменьшите дозировку Revasc в зависимости от степени аномалии aPTT. При необходимости прервите терапию дезирудином до тех пор, пока АПТТ не упадет менее чем в два раза, и лечение дезирудином можно возобновить в уменьшенной дозе. Время тромбина (TT) не подходит для рутинного мониторинга терапии Revasc.

Преобразование других антикоагулянтов

Если пациент переключается с пероральных антикоагулянтов на терапию Revasc или с Revasc на пероральные антикоагулянты, антикоагулянтную активность следует продолжать тщательно контролировать с использованием подходящих методов.

Инструкция по применению

Инструкции по подготовке

Используйте Revasc до истечения срока годности, указанного на упаковке и контейнере.

• для производства восстановленного водного раствора 0,5 мл разбавителя маннита добавляют во флакон со стерильным порошком в асептических условиях.
• снимите откидную крышку с флакона Revasc. Снимите заднюю крышку пакета адаптера. Прикрепите адаптер флакона к флакону с помощью внешней упаковки для обработки адаптера. Нажмите адаптер на флакон, пока шип не прокалывается и не защелкнет резиновую пробку. Откажитесь от пакета адаптера.
• Нажимной колпачок путем поворота и извлечения. Прикрепите шприц к флакону, повернув его на адаптере. Медленно нажмите на поршень, чтобы полностью перенести раствор во флакон. Пусть шприц подключен к Vial, осторожно кружится. Лиофилизированный порошок во флаконе растворяется в течение 10 секунд.
• если шприц все еще подключен к флакону, переверните флакон и втяните все содержимое флакона обратно в шприц. Выньте шприц из флакона и держите колбу.
• Вы должны использовать иглу Eclipse ™. Прикрепите иглу к шприцу, повернув. Потяните рычаг вниз и разархивируйте иглу. Вы готовы ввести Revasc. После инъекции поверните рычаг, чтобы закрыть иглу, пока он не встанет на место. Утилизируйте использованный шприц в одном для него_® - контейнер.

Revasc не следует смешивать с другими инъекциями, растворителями или вливаниями. Revasc вводится подкожной инъекцией. Не следует вводить внутримышечно.

Парентеральные лекарства следует визуально проверять на наличие частиц и обесцвечивания перед введением, если раствор и контейнер позволяют это.

Техника подкожной инъекции:

Пациенты должны сидеть или лежать, и инъекция Revasc должна осуществляться глубокой подкожной инъекцией. Администрация должна чередоваться между левой и правой переднелатеральной и левой и правой постеролатеральной бедрами или брюшной стенкой. Вся длина иглы должна быть вставлена в складку между большим и указательным пальцами; кожная складка должна храниться во время инъекции. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, не протирайте место инъекции после завершения инъекции.

Хранение После восстановления

После восстановления Revasc его можно использовать до 24 часов при хранении при 25 ° C (77 ° F); Экскурсии до 15 ° до 30 ° C (от 59 ° до 86 ° F). Беречь от света. Откажитесь от решения через 24 часа.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Спинальная / эпидуральная гематома

Когда дезирудин и спинальная / эпидуральная анестезия используются одновременно, существует риск образования нейраксиальной гематомы, который может привести к длительному или постоянному параличу. Риск может быть выше при использовании послеоперационных одноволновых катетеров или одновременном использовании дополнительных препаратов, влияющих на гемостаз, таких как НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты), ингибиторы тромбоцитов или другие антикоагулянты. Риск также может быть увеличен травматическим или повторным нейраксиальным проколом.

Чтобы снизить потенциальный риск кровотечения, связанный с одновременным применением дезирудина и эпидуральной анестезии или спинальной анестезии / анальгезии, фармакокинетический профиль препарата следует учитывать при планировании или использовании эпидуральной анестезии или анестезии позвоночника вблизи администрации дезирудин. Врачу следует рассмотреть возможность размещения катетера перед началом приема дезирудина и удаления катетера, если антикоагулянтный эффект дезирудина низок.

Если врач выбирает антикоагуляцию как часть эпидуральной анестезии / анестезии позвоночника, необходимо проявлять крайнюю бдительность и частый мониторинг для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорный и моторный дефицит (пыльность или слабость нижних конечностей) кишечник и / или для определения дисфункции мочевого пузыря. Пациентам следует дать указание немедленно сообщить своему врачу, если у них есть какие-либо из вышеуказанных признаков или симптомов. Если подозреваются признаки или симптомы гематомы позвоночника, следует начать срочный диагноз и лечение, включая декомпрессию спинного мозга.

Врач должен рассмотреть потенциальные преимущества от риска перед антикоагулирующей нейраксиальной хирургией у пациентов или антикоагулирующей тромбопрофилактикой.

Revasc нельзя использовать взаимозаменяемо с другими гирудинами, поскольку они отличаются в процессе производства и в конкретной биологической активности (ПИН). Каждое из этих лекарств имеет свои инструкции по применению.

Геморрагические события

Избегайте внутримышечных инъекций Revasc, так как может возникнуть кровотечение и местное образование гематомы.

Revasc увеличивает риск кровотечения у пациентов с недавними серьезными операциями, органопсии или проколы несжимаемого сосуда в течение последнего месяца; история геморрагического инсульта, внутричерепное или внутриглазное кровотечение, включая диабет (геморрагический) Ретинопатия; недавний ишемический инсульт, тяжелая неконтролируемая гипертония, бактериальный эндокардит, известное гемостатическое расстройство (врожденный или приобретенный, Например. гемофилия, заболевание печени) или желудочно-кишечные или легочные кровотечения в анамнезе за последние 3 месяца.

Кровотечение может произойти в любой момент во время терапии Revasc. Необъяснимое падение гематокрита или артериального давления должно привести к поиску места кровотечения. Пациенты, получавшие Revasc, имели опыт сообщений о смертельных и серьезных постмаркетинговых кровотечениях. Источниками кровотечения были кровотечение из мозга, желудочно-кишечного тракта, селезенки, прямой кишки и влагалища.

Избегайте использования с другими лекарственными средствами, которые подавляют или изменяют функцию тромбоцитов или влияют на свертываемость крови (например,. антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, НПВП, СИОЗС) в качестве сопутствующего введения с Revasc могут увеличить кровотечение. Если нельзя избежать этих сопутствующих лекарств, пациенты должны быть проверены на наличие кровотечений.

Повышенный риск кровотечения при почечной дисфункции

Revasc следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью из-за повышенного риска кровотечения, особенно у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤60 мл / мин). Уменьшите дозу и ежедневно контролируйте АПТТ и креатинин в сыворотке у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Антитела / повторное воздействие

Антитела были зарегистрированы у пациентов, получавших гирудины. Нельзя исключать возможность перекрестной чувствительности к продуктам гирудина. Раздражающие кожные реакции наблюдались у 9/322 добровольцев, которые подвергались воздействию Revasc подкожной инъекцией или внутривенным болюсом или инфузией при однократном или многократном введении препарата. Аллергическая реакция у добровольцев, состоящая из артралгии, эритемы, зуда или крапивницы. Аллергические события были зарегистрированы у <2% пациентов, которым вводили дезирудин в III фазе клинических испытаний. Аллергические события были зарегистрированы у 1% пациентов, получавших нефракционированный гепарин, и у 1% пациентов, получавших эноксапарин. Специфичные для гирудина оценки ige могут не указывать на чувствительность к Revasc, так как этот тест не всегда был положительным для симптомов. Антитела против гирудина были обнаружены при повторном воздействии дезирудина. Во время терапии гирудином сообщалось о фатальных анафилактических реакциях.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала дезирудина.

Дезирудин не был генотоксичным в тесте Эймса, в тесте на прямую мутацию клетки легкого китайского хомячка (V79 / HGPRT) или в тесте на микроядро крысы. Тем не менее, он был неоднозначным по своим генотоксическим эффектам в клетках яичников китайского хомячка (CCL 61), тестах на хромосомную аберрацию.

Дезирудин в подкожных дозах до 10 мг / кг / день (примерно в 2,7 раза больше рекомендуемой дозы для человека на основе поверхности тела) не влиял на фертильность и репродуктивную функцию самцов и самок крыс.

Используйте в определенных группах населения

Почечная недостаточность

Revasc в основном выводится и метаболизируется почками. Пациенты с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью имели значительное увеличение воздействия и удлинение АППТ по сравнению с людьми с нормальной функцией почек. Уменьшите дозу и ежедневно контролируйте АПТТ и креатинин в сыворотке у пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Нет информации об использовании дезирудина у пациентов с печеночной недостаточностью. Хотя Revasc не метаболизируется в печени, печеночной недостаточности или тяжелых повреждений печени (например,. цирроз печени) может изменить антикоагулянтный эффект Revasc из-за антикоагулянтных дефектов из-за снижения выработки витамин K-зависимых факторов коагуляции. Риск кровотечения Revasc может быть увеличен.

Беременность

Беременность категории С .

Обзор рисков

Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Revasc следует использовать только во время беременности, если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода. Revasc был тератогенным у крыс и кроликов при введении в дозах, в 0,3-4 раза превышающих дозу для человека.

Данные о животных

Тератологические исследования были на крысах в подкожных дозах в диапазоне от 1 до 15 мг / кг / день (примерно в 0,3-4 раза выше рекомендуемой дозы для человека на основе поверхности тела) и у кроликов в внутривенных дозах в диапазоне от 0,6 до 6 мг / кг / день (примерно в 0,3-3 раза выше рекомендуемой дозы для человека на основе поверхности тела) провел и показал, этот дезирудин тератогенный. Наблюдаемые тератогенные результаты включали: омфалоцеле, асимметричные и плавленые стебры, отек и укороченные задние лапы у крыс; и расщелина позвоночника, солодовнистые задние лапы, гидроцефалия и гастрошизис у кроликов.

Кормящие матери

Не известно, из организма ли дезирудин в грудном молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком и из-за возможных серьезных побочных эффектов у грудных детей, Revasc должен принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить прием лекарства, принимая во внимание важность лекарства для матери.

Педиатрическое использование

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое применение

В трех клинических испытаниях с Revasc процент пациентов старше 65 лет, которых лечили подкожно 15 мг Revasc каждые 12 часов, составлял 58,5%, в то время как 20,8% были 75 годами или старше. У пожилых пациентов, получавших Revasc, было такое же снижение частоты ВТЭ, как и у более молодых пациентов.

С точки зрения безопасности частота кровотечений (основных или иных) у пациентов в возрасте 65 лет и старше была аналогична в клинических испытаниях у пациентов в возрасте до 65 лет. Кроме того, у пожилых людей была аналогичная частота общих, связанных с лечением или серьезных нежелательных явлений по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Серьезные побочные эффекты были более распространены у пациентов в возрасте 75 лет и старше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Почечная недостаточность

Revasc в основном выводится и метаболизируется почками. Пациенты с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью имели значительное увеличение воздействия и удлинение АППТ по сравнению с людьми с нормальной функцией почек. Уменьшите дозу и ежедневно контролируйте АПТТ и креатинин в сыворотке у пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Нет информации об использовании дезирудина у пациентов с печеночной недостаточностью. Хотя Revasc не метаболизируется в печени, печеночной недостаточности или тяжелых повреждений печени (например,. цирроз печени) может изменить антикоагулянтный эффект Revasc из-за антикоагулянтных дефектов из-за снижения выработки витамин K-зависимых факторов коагуляции. Риск кровотечения Revasc может быть увеличен.

Следующие серьезные реакции описаны в других разделах информации о назначении

• Спинальная / эпидуральная гематома
• Геморрагические события
• Повышенный риск кровотечения при почечной дисфункции
• Антитела / Повторное воздействие

опыт клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В клинических испытаниях фазы II и III дезирудин вводили 2159 пациентам, перенесшим плановую операцию по замене тазобедренного сустава, чтобы определить безопасность и эффективность Revasc в профилактике ВТЭ в этой группе населения. Ниже вы найдете профиль безопасности режима Revasc 15 мг (q12h).

Геморрагические события

Следующие показатели геморрагических событий были зарегистрированы во время клинических испытаний.
_b Осложнения кровотечения считались серьезными, если требования к периоперационному переливанию превышали 5 единиц цельной крови или эритроцитов с упаковкой или если общие требования к переливанию превышали <br /> 6, включая 7 единиц цельной крови или эритроцитов с упаковкой к послеоперационному дню или если Всего кровопотеря была до 6-го послеоперационного дня, включая 3500
_Cосложнения кровотечения были рассмотрены основной считается, если кровотечение: (1) был открыт и вызывал снижение гемоглобина на ≥2 г / дл или приводил к переливанию 2 или более единиц целых или упакованных клеток вне периоперационной фазы (время от начала операции до 12 часов после) ,(2)
Забрюшинный, внутричерепной, внутриглазный, внутриглазный или встречается в большой группе протезов суставов.

Неморрагические события

Неморрагические побочные эффекты, которые возникают с частотой ≥2% у пациентов, получавших Revasc 15 мг (q 12h) во время плановой операции замены тазобедренного сустава и могут рассматриваться дистанционно или, вероятно, связаны с дезирудином, перечислены ниже. Макс.

Связанные побочные эффекты с частотой <2% и> 0,2% (в порядке убывания частоты): Тромбоз, гипотония, отек, лихорадка, снижение гемоглобина, гематурия, головокружение, носовое кровотечение, рвота, нарушение заживления, цереброваскулярные расстройства, боль в ногах, гематемезис.

Аллергические реакции. Аллергические события были зарегистрированы в клинических испытаниях <2% в целом и у 2% пациентов, получавших 15 мг дезирудина.

Постмаркетинговый опыт

В дополнение к нежелательным явлениям, о которых сообщалось в клинических испытаниях, во время использования Revasc после утверждения были выявлены следующие неблагоприятные события. Об этих событиях добровольно сообщалось из популяции неизвестного размера, и частота возникновения не может быть точно определена: сообщения о сильном кровотечении, некоторые из которых были смертельными, и анафилактические / анафилактоидные реакции.

В случае передозировки, которая, скорее всего, отражается в геморрагических осложнениях или обусловлена чрезмерными значениями АПТТ, терапию Revasc следует прекратить. При необходимости следует инициировать аварийные процедуры (например,. определение АПТТ и других значений коагуляции, гемоглобина, использование переливания крови или расширителей плазмы).

Никакого специфического противоядия не доступно для Revasc; Однако антикоагулянтный эффект дезирудина может быть частично обратимым с использованием богатых тромбином плазменных концентратов, в то время как уровни АПТТ можно снизить путем внутривенного введения 0,3 мкг / кг DDAVP (десмопрессин). Клиническая эффективность DDAVP в лечении кровотечений из-за передозировки дезирудина не изучалась. В открытом пилотном исследовании с увеличением дозы для оценки безопасности самая высокая доза дезирудина (40 мг каждые 12 часов) вызывала чрезмерное кровотечение.

Свойства

Фармакокинетические параметры были рассчитаны на основе данных о концентрации в плазме, полученных неспецифическим методом ELISA, который не различает нативный дезирудин и его метаболиты. Неизвестно, являются ли метаболиты фармакологически активными.

Поглощение

Абсорбция дезирудина завершается при подкожном введении в дозах 0,3 мг / кг или 0,5 мг / кг. После подкожного введения однократных доз от 0,1 до 0,75 мг / кг концентрации дезирудина в плазме увеличивались до максимального уровня (Cmax) от 1 до 3 часов. Значения Cmax и площади под кривой (AUC) пропорциональны дозе.

Средние концентрации дезирудина и изменения в APTT
После однократного подкожного введения 15 мг у 12 здоровых добровольцев

Распределение

Фармакокинетические свойства дезирудина после внутривенного введения хорошо описываются моделью двукратного или тройного расположения. Дезирудин распределяется во внеклеточном пространстве с объемом распределения в устойчивом состоянии 0,25 л / кг, независимо от дозы. Дезирудин специфически и непосредственно связывается с тромбином и образует чрезвычайно узкий нековалентный комплекс с константой ингибирования приблизительно 2,6 х 10_-13 M. Таким образом, свободный или связанный с белком дезирудин немедленно связывает циркулирующий тромбин. Фармакологические эффекты дезирудина сочетаются с лекарственными средствами с высокой степенью связывания с белками (> 99%).

Метаболизм

Данные о людях и животных свидетельствуют о том, что дезирудин в основном выводится и метаболизируется почками. Общая экскреция неизмененного дезирудина с мочой составляет от 40 до 50% от введенной дозы. Метаболиты, в которых отсутствует одна или две С-концевые аминокислоты, составляют небольшую часть материала, полученного из мочи (<7%). Нет никаких доказательств присутствия других метаболитов. Это указывает на то, что дезирудин метаболизируется путем постепенного разложения С-конца, который, вероятно, катализируется карбоксипептидазой (ами), такой как карбоксипептидаза А, которая поступает из поджелудочной железы. Общий клиренс дезирудина составляет приблизительно от 1,5 до 2,7 мл / мин / кг после подкожного или внутривенного введения и не зависит от дозы. Это значение клиренса близко к скорости клубочковой фильтрации.

Ликвидация

Выведение дезирудина из плазмы происходит быстро после внутривенного введения, при этом около 90% дозы исчезает из плазмы в течение 2 часов после инъекции. Концентрации дезирудина в плазме затем снижаются со средним конечным периодом полувыведения от 2 до 3 часов. После подкожного введения средний конечный период полувыведения также составляет приблизительно 2 часа.