Митотакс

терапия второй и последующих линий у больных метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной химиотерапии (или при наличии противопоказаний), а также при рецидиве заболевания в течение 6 мес после завершения адъювантной химиотерапии;

терапия первой линии у взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

Рак яичников: терапия 1-й линии (в комбинации с цисплатином) у больных с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии и терапия 2-й линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

Рак молочной железы: адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;

терапия 1-й линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда; терапия 2-й линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда.

Немелкоклеточный рак легкого: терапия 1-й линии в комбинации с цисплатином или в монотерапии для лечения больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии с возможностью излечения.

Саркома Капоши у больных СПИДом: терапия 2-й линии.

Препарат Абраксан следует вводить только под наблюдением квалифицированного онколога в отделениях, предназначенных для лечения цитотоксическими препаратами. Он не должен заменяться или применяться вместе с другими лекарственными формами паклитаксела.

Рак молочной железы. Препарат Абраксан вводят в/в капельно в течение 30 мин в дозе 260 мг/м² 1 раз в 3 нед.

Изменение дозы препарата при лечении рака молочной железы

При развитии тяжелой нейтропении (число нейтрофилов менее 500/мкл в течение 1 нед или более) или тяжелой сенсорной нейропатии необходимо снизить дозу препарата Абраксан до 220 мг/м² при проведении всех последующих курсов терапии. При повторном развитии тяжелой формы нейтропении или тяжелой сенсорной нейропатии необходимо снизить дозу до 180 мг/м².

Препарат Абраксан не следует применять, пока количество нейтрофилов не восстановится до уровня выше 1500/мкл, а количество тромбоцитов — до уровня выше 100000/мкл. У пациентов с сенсорной нейропатией 3-й степени следует приостановить лечение до уменьшения выраженности нейропатии до 1-й или 2-й степени с последующим снижением дозы препарата Абраксан для всех последующих курсов терапии.

Аденокарцинома поджелудочной железы. Препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином вводят в/в. Препарат Абраксан в дозе 125 мг/м² вводят в течение 30 мин в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Гемцитабин в рекомендуемой дозе 1000 мг/м² вводят в течение 30 мин сразу же по завершении введения препарата Абраксан в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Изменение дозы при лечении аденокарциномы поджелудочной железы

Таблица 1

Снижение дозы препаратов у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Таблица 2

Изменение дозы при нейтропении и/или тромбоцитопении в начале или середине цикла у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Таблица 3

Изменение дозы препаратов при развитии прочих нежелательных лекарственных реакций (НЛР) у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

*См. Таблицу 1 для понижения уровня доз

Особые группы пациентов

Нарушения функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 до ≤1,5×ВГН и ACT ≤10×ВГН) не требуется изменение дозы, независимо от показания. Следует применять те же дозы препарата, как и у пациентов с нормальной функцией печени. У больных метастатическим раком молочной железы с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (общий билирубин >1,5 до ≤5×ВГН и ACT ≤10×ВГН) рекомендуется понизить дозу на 20%. Эту уменьшенную дозу можно повысить до нормальной терапевтической (как у пациентов с нормальной функцией печени) в том случае, если пациент хорошо перенес первые 2 цикла терапии (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы и нарушениями функций печени средней или тяжелой степени данных недостаточно, что не позволяет разработать рекомендации относительно изменения дозы препарата Абраксан (см. «Особые указания» и «Фармакокинстика»). Для пациентов с общим билирубином >5×ВГН и ACT >10×ВГН, независимо от показаний, данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования недостаточно (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина от ≥30 до <90 мл/мин) изменение стартовой дозы препарата Абраксан не требуется. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с тяжелой и терминальной (Cl креатинина <30 мл/мин) стадиями почечной недостаточности (см. «Фармакокинетика»).

Дети и подростки. Безопасность и эффективность препарата Абраксан у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучали. Данные по применению препарата Абраксан у больных детского возраста при раке молочной железы или аденокарциноме поджелудочной железы отсутствуют.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Для пациентов в возрасте 65 лет и старше дополнительного снижения дозы препарата, помимо рекомендованного для всех пациентов, не предусмотрено. Необходимо внимательно оценить состояние пациента с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет и старше перед назначением терапии (см. «Особые указания»). Анализ данных фармакокинетического/фармакодииамического моделирования для 125 пациентов с распространенными сóлидными опухолями показывает, что риск развития нейтропении во время двух первых циклов терапии может быть выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Подготовка препарата к в/в введению

Восстановленная суспензия препарата Абраксан вводится в/в с помощью инфузионной системы со встроенным фильтром, имеющим диаметр пор 15 мкм.

С соблюдением требований асептики приготовить суспензию для инфузии следующим образом.

1. Снять с флакона защитный колпачок, протереть пробку спиртовым раствором.

2. При помощи стерильного шприца медленно (в течение как минимум 1 мин) ввести во флакон 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Иглу шприца следует направить таким образом, чтобы раствор стекал по внутренней стенке флакона.

3. Для предотвращения пенообразования избегать попадания раствора 0,9% раствора натрия хлорида непосредственно на лиофилизат.

4. После того как весь раствор натрия хлорида будет введен во флакон, оставить его не менее чем на 5 мин для равномерного впитывания раствора лиофилизатом.

5. Аккуратно вращая и/или переворачивая флакон в течение не менее 2 мин, добиться полного и равномерного распределения лиофилизата в объеме введенного раствора натрия хлорида с образованием однородной суспензии. Не допускать пенообразования.

6. При образовании пены или агломератов оставить флакон как минимум на 15 мин до полного оседания пены. В случае необходимости повторить вышеописанную процедуру до полного исчезновения агломератов.

7. Готовый к применению препарат представляет собой однородную полупрозрачную суспензию белого или белого с желтоватым оттенком цвета без видимых механических включений. Допускается некоторое осаждение восстановленной суспензии. При наличии осадка перед введением препарата следует снова, аккуратно переворачивая флакон, добиться однородности суспензии. Перед введением необходимо осмотреть суспензию на предмет наличия в ней любых видимых механических частиц. Если такие частицы обнаружены, не допускается введение восстановленной суспензии.

8. Каждый мл полученной суспензии содержит 5 мг альбуминстабилизированного нанодисперсного паклитаксела (перед введением дополнительное разбавление не требуется). Общий объем суспензии для инфузии рассчитывают следующим образом:

Объем инфузии, мл = общая доза (мг)/5 (мг/мл).

9. Готовую суспензию препарата Абраксан в необходимом объеме, соответствующем рассчитанной дозе препарата, перенести в пустой стерильный инфузионный пакет из ПВХ или не содержащий ПВХ. Применение для восстановления и введения препарата Абраксан устройств медицинского назначения (в частности шприцев и пакетов для инфузии), в производстве которых в качестве смазывающего вещества используется силиконовое масло, может приводить к образованию белковых нитей. В связи с этим, для устранения возможности попадания таких белковых нитей в кровоток, инфузию препарата Абраксан следует проводить с применением встроенного фильтра с размером пор 15 мкм. Такой фильтр удаляет указанные частицы, не изменяя физических и химических характеристик восстановленной суспензии препарата. Применение фильтра с размером пор менее 15 мкм может приводить к его засорению и блокировке. Учитывая возможность попадания препарата в околососудистые ткани, необходимо тщательно контролировать процесс введения препарата, своевременно выявляя возможные симптомы инфильтрации в месте в/в инъекции. Ограничение времени введения препарата Абраксан до 30 мин в соответствии с рекомендациями уменьшает вероятность развития нежелательных реакций в месте инфузии.

Хранение готовой суспензии во флаконах

Применять сразу после разведения, при необходимости готовую суспензию можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C не более 8 ч. Хранить в защищенном от яркого света месте. Утилизировать неиспользованный препарат согласно локальным требованиям.

Хранение готовой суспензии в инфузионных пакетах

Готовый для введения препарат следует применять сразу после разведения. В случае необходимости, готовую суспензию в инфузионном пакете можно хранить при комнатной температуре (не выше 25 °C) в условиях обычной освещенности и применять не позднее чем через 8 ч после разведения.

В/в, капельно.

Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием ГКС, блокаторов H₁- и Н₂-гистаминовых рецепторов. Например 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Митотакс^® или 20 мг дексаметазона в/в примерно за 30–60 мин до введения препарата Митотакс^®, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30–60 мин до введения препарата Митотакс^®.

Пациентам с сóлидными опухолями повторные курсы лечения препаратом Митотакс^® назначаются только после достижения содержания нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержание тромбоцитов — 100 000/мкл. Для пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов составляло менее 500/мкл в течение более чем одной недели) или с тяжелой перифирической нейропатией при последующих курсах лечения препаратом Митотакс^® следует снизить дозу на 20%. Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Рак яичников:

Терапия первой линии: рекомендованная доза Митотакса^® составляет 175 мг/м² путем 3-часовой в/в инфузии или 135 мг/м² путем 24-часовой инфузии с последующим введением препарата платины, интервал между курсами лечения должен составлять 3 нед.

Терапия второй линии: в режиме монотерапии в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

Рак молочной железы:

Адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Митотакс^® вводится в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии. Всего рекомендуется проведение 4 курсов терапии с интервалом 3 нед.

Терапия первой линии:

- монотерапия: 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед;

- комбинированная терапия: при использовании препарата в комбинации с трастузумабом, рекомендованная доза Митотакса^® составляет 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед. Начинать применение Митотакса^® можно на следующий день, после введения больному первой дозы трастузумаба или, при хорошей переносимости, в день применения трастузумаба; при использовании препарата в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) Митотакс^® применяют в дозе 220 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед. Начинать применение Митотакса^® следует через 24 ч после применения доксорубицина.

Терапия второй линии 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

Немелкоклеточный рак легких:

В режиме комбинированной терапии рекомендованная доза препарата составляет 175 мг/м² путем 3-часовой в/в инфузии или 135 мг/м² путем 24-часовой инфузии с последующим введением препарата платины, интервал между курсами лечения должен составлять 3 нед.

В режиме монотерапии рекомендованная доза препарата составляет от 175 мг/м² до 225 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

Саркома Капоши у больных СПИДом:

Терапия второй линии — рекомендованная доза Митотакса^® составляет 135 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед или 100 мг/м² в/в капельно в течение 3 ч каждые 2 нед.

В зависимости от уровня иммуносупрессии, наблюдаемой у больных с далеко зашедшей формой СПИДа, рекомендуется:

1) уменьшить пероральную дозу дексаметазона (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг;

2) вводить Митотакс^® только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови;

3) больным с тяжелой нейтропенией (менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) при последующих курсах уменьшить дозу Митотакса^® на 20%;

4) по клиническим показаниям одновременно применять гемопоэтический фактор роста (Г-КСФ).

Применение при нарушении функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III–IV) рекомендуется коррекция дозы препарата Митотакс^®.

Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.

Таблица 1

Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушениями функции печени

*Рекомендуемые дозы для первого курса терапии; корректировка дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.

Правила приготовления раствора для инфузий

Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0,3 до 1,2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в растворе Рингера. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Митотакс^® следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Митотакс^® следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор — не более 0,22 мк).

В/в в виде 3- или 24-часовой инфузии в дозе 135–175 мг/м² с интервалом между курсами 3 нед.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и антагонистов гистаминовых Н₂-рецепторов. Например 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь — приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Митотакс; 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в — за 30–60 мин до введения препарата Митотакс.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Митотакс применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы).

Рекомендуемая доза препарата Митотакс для лечения саркомы Капоши у больных со СПИДом составляет 100 мг/м² в виде 3-часовой инфузии каждые 2 нед.

Введение препарата Митотакс не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит, по крайней мере, 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов — не менее 100000/мкл крови. Больным, у которых после введения Митотакса наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мм³ крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической нейропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу Митотакса следует снизить на 20%.

Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0,9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Митотакс следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Митотакс следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 микрон).

Специфический антидот паклитаксела неизвестен. В случае передозировки препарата Абраксан проводят симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за пациентом. Лечение должно быть направлено на основные прогнозируемые осложнения (миелосупрессию, мукозит и периферическую нейропатию).

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность, мукозит.

Противоядия для применения в случае передозировки Митотакса^® неизвестны.

Механизм действия

Механизм действия паклитаксела основан на его способности стимулировать сборку микротрубочек митотического веретена из димерных молекул тубулина и стабилизировать микротрубочки, подавляя их деполимеризацию. Это приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации микротубулярной сети в интерфазе митоза, а также вызывает образование аномальных скоплений микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и появление множественных звездообразных скоплений (астеров) в фазе митоза.

Абраксан содержит нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином, с размером наночастиц приблизительно 130 нм, в составе которых паклитаксел находится в некристаллическом (аморфном) состоянии.

После в/в введения наночастицы быстро диссоциируют с образованием растворимых комплексов паклитаксела, связанного с альбумином, приблизительный размер которых составляет 10 нм. Известно, что альбумин регулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы, и в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что присутствие альбумина в препарате Абраксан стимулирует транспорт паклитаксела через слой клеток эндотелия. Была высказана гипотеза о том, что трансэндотелиальный транспорт опосредован транспортером альбумина gp-60 и отмечается повышение кумулирования паклитаксела в опухоли вследствие наличия альбуминсвязывающего белка  — кислого cекретируемого белка, богатого цистеином (SPARC).

Стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счет подавления деполимеризации, что нарушает нормальный процесс динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных «звезд» микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика (ФК) паклитаксела была изучена в клинических исследованиях при 30- и 180-минутной инфузиях препарата Абраксан в дозах от 80 до 375 мг/м². Значения AUC для паклитаксела возрастали линейно, от 2653 до 16736 нг·ч/мл в диапазоне доз от 80 до 300 мг/м².

В исследовании с участием пациентов с распространенными сóлидными опухолями, параметры (ФК) паклитаксела после в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м² в течение 30 мин сравнивали с параметрами ФК после введения паклитаксела на основе растворителя в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч. Исходя из результатов анализа без учета компартментов, клиренс паклитаксела (43%) и V_d его (53%) был выше при введении препарата Абраксан, чем паклитаксела на основе растворителя.

Различий терминального T_1/2 зарегистрировано не было. В ходе исследования многократного в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м² 12 пациентам внутрииндивидуальная вариабельность значений системной экспозиции паклитаксела (AUC) составила 19% (разброс значений = 3,21–27,7%). Признаков кумулирования паклитаксела при проведении нескольких курсов терапии не регистрировалось.

Распределение. После введения препарата Абраксан пациентам с сóлидными опухолями паклитаксел равномерно распределялся в клетках крови, плазме и на 94% связывался с белками плазмы. Связывание паклитаксела с белками оценивалось методом ультрафильтрации в рамках исследования сравнения у одного и того же больного. Доля свободного паклитаксела была достоверно выше при применении препарата Абраксан (6,2%), чем при введении паклитаксела на основе растворителя (2,3%). Это обеспечивало значительно более высокие значения экспозиции несвязанной фракции паклитаксела при введении препарата Абраксан, чем паклитаксела на основе растворителя, даже при сопоставимых значениях общей экспозиции.

Этот феномен, вероятно, обусловлен отсутствием связывания паклитаксела с мицеллами Cremophor EL, что наблюдается при использовании паклитаксела на основе растворителя. Согласно опубликованным исследованиям, в которых in vitro оценивали связь паклитаксела (в концентрациях от 0,1 до 50 мкг/мл) с белками плазмы крови человека, присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не оказывало влияние на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Учитывая результаты популяционного анализа ФК-данных, общий V_d составляет примерно 1741 л; большой V_d указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание паклитаксела с белками ткани.

Метаболизм и выведение. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени и срезов тканей человека было показано, что паклитаксел метаболизируется преимущественно с образованием 6α-гидроксипаклитаксела, а также двух дополнительных метаболитов, присутствующих в меньших количествах (3'-n-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-n-дигидроксипаклитаксела). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами системы цитохрома Р450 CYP2C8, CYP3A4, и обоими CYP2C8 и CYP3A4, соответственно.

У больных метастатическим раком молочной железы после в/в капельного введения препарата Абраксан в течение 30 мин в дозе 260 мг/м² средняя кумулятивная экскреция с мочой неизмененного активного вещества соответствовала 4% от общей введенной дозы препарата; менее 1% от введенной дозы приходилось на выделяемые с мочой метаболиты 6α-гидроксипаклитаксел и 3'-n-гидроксипаклитаксел, что свидетельствует о значительном внепочечном клиренсе препарата. Паклитаксел преимущественно элиминируется посредством печеночного метаболизма и экскреции с желчью. При введении препарата в терапевтической дозе от 80 до 300 мг/м² средний плазменный клиренс паклитаксела варьируется от 13 до 30 л/ч/м², а средний терминальный T_1/2 колеблется от 13 до 27 ч.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Результаты проведенных клинических исследований продемонстрировали, что печеночная недостаточность легкой степени (общий билирубин >1 до ≤1,5×ВГН) не оказывала клинически значимое влияние на параметры ФК паклитаксела. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (общий билирубин >1,5 до ≤3×ВГН) и тяжелой степени (общий билирубин >3 до ≤5×ВГН) отмечено снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22–26% и увеличение среднего значения AUC паклитаксела примерно на 20%.

Печеночная недостаточность не влияла на среднее значение C_max паклитаксела. Кроме того, элиминация паклитаксела обратно пропорционально коррелировала с показателями общего билирубина и прямо пропорционально — с показателями концентрации альбумина в плазме крови.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало отсутствие корреляции между функцией печени (по данным исходной концентрации альбумина или общего билирубина) и нейтропенией с учетом экспозиции препарата Абраксан. ФК-анализ не проводили у пациентов с общим билирубином >5×ВГН или пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Почечная недостаточность легкой или средней степени (Cl креатинина от ≥30 до <90 мл/мин) не оказывала клинически значимое влияние на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела. Недостаточно данных ФК-анализа для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и отсутствуют данные для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пожилые пациенты. В популяционный ФК-анализ препарата Абраксан были включены данные пациентов в возрасте от 24 до 85 лет. Результаты его показали, что возраст не оказывает существенное влияние на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными сóлидными опухолями показало, что пациенты в возрасте >65 лет могут быть в большей степени предрасположены к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии, хотя возраст не влиял на экспозицию паклитаксела в плазме.

Другие внутренние факторы. Популяционный ФК-анализ препарата Абраксан продемонстрировал, что пол, раса (монголоидная в сравнении с европеоидной) и тип сóлидных опухолей не оказывают клинически значимое влияние на системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела. AUC паклитаксела у пациентов с массой тела 50 кг примерно на 25% ниже, чем у больных с массой тела 75 кг. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после в/в введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии препарата в дозах 135 и 175 мг/м² на протяжении 3 и 24 ч. При инфузии в течение 3 ч фармакокинетика с повышением дозы приобретала нелинейный характер. При увеличении дозы на 30% (от 135 до 175 мг/м² ) С_max и AUC_0-∞ повышались на 75 и 81% соответственно.

При множественных курсах лечения не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

Исследования in vitro показывают, что 89–98% препарата находится в связанном состоянии. Циметидин, ранитидин, дексаметазон или дифенгидрамин не влияют на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм у человека не исследован до конца. От 1,3 до 12,6% введенной дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. T_1/2 составляет 3–52,7 ч. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Возможно, основным механизмом метаболизма является биотрансформация в печени и выделение с желчью. Влияние нарушения функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трехчасовой инфузии формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, свидетельствуют о том, что диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма.

• Противоопухолевое средство, алкалоид [Противоопухолевые средства растительного происхождения]

• Противоопухолевые средства растительного происхождения

Специальных исследований взаимодействия паклитаксела с другими препаратами не проводилось. В связи с тем, что метаболизм паклитаксела частично опосредован изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, следует с осторожностью применять препарат Абраксан совместно с ингибиторами указанных изоферментов (включая кетоконазол и другие противогрибковые средства — производные имидазола, эритромицин, циметидин, флуоксетин, гемфиброзил, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир) или индукторами этих изоферментов (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин).

Паклитаксел и гемцитабин имеют различные пути метаболизма. Клиренс паклитаксела обусловлен главным образом метаболизмом, катализируемым изоферментами CYP2C8 и CYP3A4, с последующей экскрецией с желчью; гемцитабин инактивируется цитидиндезаминазой с последующей экскрецией с мочой. Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Абраксан и гемцитабина у человека не проводили.

Препарат Абраксан показан в качестве монотерапии рака молочной железы или в комбинации с гемцитабином для лечения аденокарциномы поджелудочной железы (см. «Показания»). Препарат Абраксан не следует комбинировать с другими противоопухолевыми средствами.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. По данным клинических исследований, более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 33% наблюдались при введении препарата Митотакс^® после введения цисплатина по сравнению с обратной последовательностью введения (Митотакс^® перед цисплатином).

Метаболизм паклитаксела катализируется изоэнзимами цитохрома Р450 CYP2C8 и CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Митотакс^® и известных субстратов или ингибиторов этих изоэнзимов. Было показано, что метаболизм паклитаксела in vitro подавляется такими препаратами, как кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, дексаметазон, циклоспорин, тенипозид, этопозид и винкристин. Однако использованные в экспериментах концентрации превышали обнаруживаемые in vivo после введения нормальных терапевтических доз. Тестостерон, 17альфа-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин, специфический ингибитор CYP2C8 — также подавляли образование 6альфа-гидроксипаклитаксела in vitro. В результате взаимодействия с субстратами, индукторами или ингибиторами CYP2C8 и/или CYP3A4 фармакокинетика паклитаксела in vivo также может быть изменена.

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином отмечались побочные эффекты, связанные с последовательностью введения этих препаратов. При введении первым препарата Митотакс^® (Митотакс^® вводился в течение 24 ч, доксорубицин — в течение 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита. При применении Митотакса^® в комбинации с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в сыворотке. Однако при струйном введении доксорубицина и введении препарата Митотакс^® в течение 3 ч каких-либо изменений характера токсических эффектов, связанных с последовательностью введения препаратов, не отмечалось.