Melfalan Aspen

Множественная миелома, аденокарцинома яичников, карцинома молочной железы, истинная полицитемия, локализованная злокачественная меланома и саркома мягких тканей конечностей, нейробластома (у детей).

Способ применения и дозы. Внутрь, в/в, в/а. Melfalan Aspen должен назначаться только врачами, которые имеют опыт лечения злокачественных новообразований цитотоксическими препаратами. При приеме таблетку не следует делить на части. Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до появления признаков миелосупрессии с тем, чтобы обеспечить терапевтические концентрации препарата. Раствор Melfalan Aspenа для инъекций назначается в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе.
Множественная миелома: внутрь — 0,15 мг/кг/сут в несколько приемов в течение 4 дней, интервал между курсами — 6 нед; в/в — от 8 до 30 мг/м² с перерывами 2–6 нед (при комбинировании с цитостатиками) или 0,4 мг/кг (16 мг/м²) 1 раз в 4 нед при монотерапии (повторное введение производят при условии восстановления за этот период показателей периферической крови). Высокодозная терапия — однократное в/в введение от 100 до 200 мг/м² (2,5–5,0 мг/кг). После применения препарата в дозах, превышающих 140 мг/м², необходима пересадка аутологичного костного мозга. В случае почечной недостаточности дозу препарата необходимо уменьшить на 50%.
Аденокарцинома яичников: внутрь — по 0,2 мг/кг/сут в течение 5 дней, курс повторяют каждые 4–8 нед или по мере восстановления функции костного мозга. В/в, при монотерапии — 1 мг/кг (примерно 40 мг/м²) с интервалами 4 нед. При сочетании с цитостатиками — 0,3–0,4 мг/кг (12–16 мг/м²) с интервалами 4–6 нед.
Полицитемия истинная: внутрь - 6–10 мг/сут в течение 5–7 дней (индукция ремиссии), затем — 2–4 мг/сут. Поддерживающая терапия — 2–6 мг 1 раз в неделю.
Прогрессирующая нейробластома у детей: в/в — 100–240 мг/м² (иногда дозу вводят в 3 приема в течение 3 дней) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитостатиками, под защитой аутологичного костного мозга.
Злокачественная меланома: в/а, гипертермическая регионарная перфузия раствора Melfalan Aspenа применяется в качестве адъювантной терапии злокачественной меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения на поздних стадиях при локализованной форме. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.
Саркома мягких тканей: в/а, гипертермическая регионарная перфузия раствора Melfalan Aspenа применяется при локализованной форме, обычно в комбинации с хирургическим лечением, на всех стадиях заболевания. Также возможно назначение в сочетании с актиномицином Д. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.
Применение у детей: раствор Melfalan Aspenа в высоких дозах под защитой аутологичного костного мозга применяется у детей с нейробластомой. Препарат в стандартных дозах показан лишь в редких случаях, поэтому данные по рекомендуемым дозам не могут быть приведены.
Применение у лиц пожилого возраста: перед применением препарата в высоких дозах следует убедиться в адекватности общего состояния и функций внутренних органов.
Применение при почечной недостаточности: если раствор Melfalan Aspenа для инъекций применяется в стандартных дозах (8-40 мг/м²), у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить первоначальную дозу на 50%, а в последующем подбирать ее в зависимости от степени угнетения функции костного мозга. При высокодозной терапии (100–240 мг/м²) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушений функции почек, лечебных целей и от того, осуществляется ли инфузия аутологичных стволовых клеток костного мозга. Как правило, при умеренной и выраженной почечной недостаточности (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) дозу препарата снижают на 50%. Необходимо также вводить достаточное количество жидкости и проводить форсированный диурез. Пациентам с более тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина < 30 мл/мин) назначать высокие дозы Melfalan Aspenа не рекомендуется.
Правила приготовления раствора Melfalan Aspenа для инъекций
Раствор готовится при комнатной температуре непосредственно перед применением (имеет ограниченную стабильность) путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с Melfalan Aspenом. Во флакон с лиофилизированным порошком следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения. Полученный раствор содержит 5 мг безводного мелфалана в 1 мл и имеет рН около 6,5. Приготовленный раствор нельзя хранить в холодильнике, т.к. это вызывает образование осадка.
Правила введения раствора Melfalan Aspenа для инъекций
Раствор применяется только для в/в введения, за исключением случаев, когда показано проведение регионарной артериальной перфузии. При в/в применении раствор Melfalan Aspenа рекомендуется вводить медленно на фоне быстрой инфузии другого раствора.. Раствор Melfalan Aspenа рекомендуется разводить только 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, нельзя смешивать с растворами, содержащими декстрозу. Стабильность раствора Melfalan Aspenа для инъекций снижается при его дальнейшем разведении в инфузионном растворе, а также при повышении температуры окружающей среды. При комнатной температуре (приблизительно 25 °C) общее время от момента приготовления раствора Melfalan Aspenа для инъекций до завершения его инфузии не должно превышать 1,5 ч. Если в приготовленном или разбавленном растворе Melfalan Aspenа появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить. При введении следует избегать экстравазации. В случае затрудненного доступа к периферическим венам препарат вводят в центральные вены. Высокие дозы Melfalan Aspenа рекомендуется вводить в центральные вены. При использовании препарата для регионарной артериальной перфузии рекомендуется ознакомиться с подробностями методики в специальной литературе.

Беременность.

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), диспепсия (тошнота, рвота, диарея), стоматит, аллергическая сыпь, зуд, облысение, гиперурикемия; редко: пневмофиброз, гемолитическая анемия, у женщин (в период менопаузы) — подавление функции яичников.

Ковалентно связывает (алкилирует) углеродные промежуточные соединения, образованные из двух бис−2-хлорэтильных групп, с 7-азотом гуанина в ДНК. За счет образования перекрестных сшивок в молекуле ДНК вызывает нарушение деления клеток, приводящее к их гибели.

При применении препарата внутрь время первоначального появления мелфалана в плазме варьируется от 0 до 336 мин. C_max составляет от 70 до 630 нг/мл. Конечный T_1/2 из плазмы — 90±57 мин. В течение 24 ч в моче обнаруживается 11% дозы.

При однократном, в виде болюса, введении Melfalan Aspenа в дозах 0,5–0,6 мг/кг, объединенные начальный и конечный T_1/2 составляли, соответственно, 7,7±3,3 мин и 108±20,8 мин. После инъекции в плазме обнаруживались моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан; их концентрации достигали максимума примерно через 60 и 105 мин, соответственно.

• Алкилирующие средства

Увеличивает вероятность нарушения функции почек у пациентов с трансплантацией костного мозга, получающих циклоспорин для профилактики реакции «трансплантат против хозяина». Необходимо избегать одновременного применения с налидиксовой кислотой и циклоспорином. У детей несовместим (в/в) с налидиксовой кислотой — возможен летальный исход как следствие геморрагического энтероколита.