Kepivance

Дозировка форм и сильных сторон

Для инъекций: 6,25 мг лиофилизированного порошка в флаконах с однократной дозой.

Хранение и обработка

Kepivance поставляется в виде лиофилизированного порошка в флаконах с однократной дозой, содержащих 6,25 мг палифермина.

Kepivance флаконы поставляются в:

• дозирующая упаковка, содержащая 3 флакона (NDC 66658-112-03)
• дозирующая упаковка, содержащая 6 флаконов (NDC 66658-112-06)

Храните флаконы Kepivance в дозирующей упаковке в картонной упаковке, охлажденной при температуре от 2 ° до 8 ° C (от 36 ° до 46 ° F) до время использования. Беречь от света.

Производитель: Swedish Orphan Biovitrum AB (опубл.), SE-112 76 Стокгольм, Швеция, США. Пересмотрено: июль 2016 г

Kepivance - это слизисто-однообразный эпителиальный фактор роста человека, который, как показано, снижает частоту и продолжительность тяжелого орального мукозита у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих миелотоксичность терапия в условиях аутологичной поддержки гемопоэтических стволовых клеток. Kepivance указывается как поддерживающая терапия для подготовительных схем, которые, как ожидается, приведут к ≥ мукозиту 3-го класса ВОЗ в большинство пациентов.

Ограничения использования

Безопасность и эффективность Kepivance не были установлены у пациентов с негематологическим злокачественные новообразования.

Kepivance не был эффективен в снижении частоты тяжелого мукозита у пациентов с гематологические злокачественные новообразования, получающие миелотоксическую терапию при аллогенных гемопоэтических стеблях поддержка клеток.

Kepivance не рекомендуется для использования с мелфаланом 200 мг / м² как режим кондиционирования.

Рекомендуемый режим дозировки

Рекомендуемая доза Kepivance составляет 60 мкг / кг / день, вводимая в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 3 дней подряд и 3 дней подряд после миелотоксической терапии, всего 6 доз.

Администрирование первых 3 доз до миелотоксической терапии. Администрирование третьей дозы за 24-48 часов до начать миелотоксическую терапию.

Администрирование последних 3 доз после завершения миелотоксической терапии; Администрирование первой из этих доз день инфузии гемопоэтических стволовых клеток после завершения инфузии и не менее 7 дней после последняя администрация Kepivance.

Подготовка и администрация

Подготовка

Подготовьте раствор для инфузии, используя асептическую технику, следующим образом:

• Восстановить лиофилизированный порошок Kepivance со стерильной водой для инъекций, USP (не поставляется) медленно впрыскивая 1,2 мл стерильной воды для инъекций, USP дает конечную концентрацию 5 мг / мл .
• Аккуратно перемешайте содержимое во время растворения. Не встряхивайте и не энергично перемешивайте флакон. Растворение Kepivance может занять до 3 минут.
• Визуально проверьте раствор на предмет обесцвечивания и твердых частиц перед введением. восстановленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Не применять Kepivance при обесцвечивании или частицы наблюдаются. Не фильтруйте восстановленный раствор во время приготовления или администрация. Не замораживайте восстановленный раствор. Беречь от света.

Администрация

• Администрирование Kepivance путем внутривенной болюсной инъекции. Если гепарин используется для поддержания внутривенного введения линия, промойте линию физиологическим раствором до и после введения Kepivance.
• Восстановленный раствор не содержит консервантов и предназначен только для одноразового использования. Откажитесь от любого неиспользованная часть.
• После восстановления рекомендуется использовать продукт немедленно. Если не используется немедленно восстановленный раствор Kepivance можно хранить в холодильнике в картонной упаковке при температуре 2 ° 8 ° C (от 36 ° до 46 ° F) на срок до 24 часов.
• Перед инъекцией дайте Kepivance достичь комнатной температуры максимум на 1 час от света. Откажитесь от Kepivance, оставленного при комнатной температуре более 1 часа.

Никто

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Потенциал для стимуляции роста опухоли

Безопасность и эффективность Kepivance не были установлены у пациентов с негематологическим злокачественные новообразования. Эффекты Kepivance на стимуляцию экспрессирующего рецептора KGF, не гематопоэтических опухоли у пациентов не известны. Было показано, что Kepivance усиливает рост человеческого эпителия опухолевые клеточные линии in vitro и увеличить скорость роста опухолевой клеточной линии в модели ксенотрансплантата карциномы человека.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенность

Не наблюдалось увеличения частоты опухолевых поражений, связанных с лечением мышей трансгенных rasH2, получавших 9 еженедельных внутривенных доз палифермина, в 167 раз выше, чем рекомендуемая доза для человека (в пересчете на мкг / кг).

Мутагенность

У млекопитающих не наблюдалось кластогенных или мутагенных эффектов палифермина анализы хромосомной аберрации или генотоксичности Эймса.

Нарушение плодородия

Репродуктивные показатели, фертильность и параметры оценки сперматозоидов были не влияет, когда палифермин вводили внутривенно самцам и самкам крыс до и во время спаривание в дозах до 100 мкг / кг / день. Снижение количества эпидидимальных сперматозоидов и увеличение постимплантации потери наблюдались в дозах ≥ 300 мкг / кг / день (в 5 раз выше, чем рекомендуемые доза для человека, в пересчете на мкг / кг). Увеличение потери до имплантации и снижение индекса фертильности наблюдается при дозе палифермина 1000 мкг / кг / день.

Используйте в определенных группах населения

Никаких гендерных различий не наблюдалось в фармакокинетике Kepivance в дозах ≤ 60 мкг / кг.

Беременность

Беременность Категория С

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований Kepivance на беременных женщина. Палифермин эмбриотоксичен у кроликов и крыс. В исследованиях репродуктивной токсикологии увеличилось потеря после имплантации и снижение массы тела плода наблюдались у обоих кроликов (в 2,5 раза больше максимальная рекомендуемая доза для человека [MRHD], с поправкой на массу тела) и крысы (в 8 раз больше MRHD, вкл мкг / кг основы). Kepivance следует использовать во время беременности, только если потенциальная выгода для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Сестринские матери

Неизвестно, выделяется ли Kepivance в грудное молоко. Потому что многие лекарства выделяются с человеком молоко, а также из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей от Kepivance, a следует принять решение о прекращении ухода за больными или прекращении приема препарата с учетом важность препарата для матери.

Детская использования

Информация о дозировке и безопасности Kepivance в педиатрической популяции ограничена. Однако используйте Kepivance у педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 16 лет подтверждается данными адекватного и хорошо контролируемого исследования Kepivance у взрослых и исследование фазы 1, в котором приняли участие 27 педиатрических пациентов острый лейкоз, перенесший трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Были изучены три возрастные группы: 1 год до 2 (n = 9), в возрасте от 3 до 11 лет (n = 9) и в возрасте от 12 до 16 лет (n = 9); 56% были мужчинами, 26% были кавказцами, 63% Латиноамериканец; 81% ВСЕ, 19% ОМЛ. Пациенты получали высокодозовую цитотоксическую терапию, состоящую из фракционированное общее облучение тела (ТБИ) (общая доза 12 Гр), высокая доза этопозида (1500 мг / м²) и высоко доза циклофосфамида (120 мг / кг) с последующей поддержкой аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. интенсивность дозы этого подготовительного режима сопоставима с интенсивностью дозы подготовительного исследования 1 режим. Видеть Клинические исследования Kepivance вводили в виде ежедневной внутривенной инъекции в течение 3 лет. последовательные дни до начала цитотоксической терапии и в течение 3 дней подряд после инфузии гемопоэтических стволовых клеток. Были оценены три уровня дозы, 40, 60 и 80 мкг / кг / доза. Там не было выявлено токсичности, ограничивающей дозу, при любом уровне дозы. Неблагоприятные события были похожи на те сообщается в исследованиях взрослых. Частота нежелательных явлений, связанных с палифермином, была самой высокой в 80 мкг / кг когорты. Общая частота мукозита полости рта 3 и 4 степени ВОЗ составила 10/27 (37%).

Фармакокинетика Kepivance была оценена в исследовании фазы 1. Возраст (от 1 до 16 лет) не сделал влияет на фармакокинетику палифермина в диапазоне доз (от 40 до 80 мкг / кг). Palifermin концентрации снизились в первые 30 минут после дозирования. Увеличение концентрации палифермина произошло примерно через 2-4 часа после введения дозы для некоторых субъектов, за которым последовал второй, медленный фаза снижения. Аналогичная тенденция наблюдается у взрослых пациентов. Средний диапазон полураспада составил 2,6 до 5,6 часа у педиатрических пациентов после первой дозы Kepivance 60 мкг / кг. Накопления не было наблюдается после 3 последовательных доз Kepivance. Воздействие палифермина не увеличивалось линейно с увеличением дозы. Первая доза AUC0-inf (средняя) Kepivance 60 мкг / кг / день у взрослых пациентов (18 до 63 лет) было 38,2 нг * час / мл по сравнению с 46,1 нг * час / мл (диапазон средних значений: от 22,8 до 81,6) для педиатрических больных пациенты (от 1 до 16 лет). Средний клиренс составлял 1730 мл / час / кг для взрослых и 2481 мл / час / кг (диапазон означает: от 1700 до 3460) у педиатрических пациентов.

Гериатрическое использование

Клинические исследования Kepivance не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше определить, ответили ли они по-разному от более молодых субъектов..

Совместное управление с гепарином

Потенциальное фармакокинетическое взаимодействие между палифермином и гепарином оценивали в одной дозе изучение 27 здоровых субъектов, получающих палифермин (60 мкг / кг) совместно с и без терапевтические уровни нефракционированного гепарина. Это совместное управление привело к 5-кратному увеличению палифермин AUC и снижение среднего значения CL на 80%. Не было значительного влияния палифермина на активность гепарина по отношению к активированному частичному времени тромбопластина (aPTT). Второе исследование было проводится совместно с 31 оцениваемым здоровым субъектом, получающим палифермин (40 мкг / кг / день в течение 3 дней) с терапевтическими уровнями нефракционированного гепарина и без них. В этом исследовании совместное введение гепарина и палифермина привело к увеличению AUC палифермина на 425% и AUC на 76,5 Снижение палифермина CL на 73,1 и 38,8%, объем распределения и период полураспада соответственно. Эти изменения в палифермине PK не оказали заметного влияния на экспрессию Ki67 при использовании биопсий как маркер пролиферации эпителиальных клеток.

Беременность Категория С

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований Kepivance на беременных женщина. Палифермин эмбриотоксичен у кроликов и крыс. В исследованиях репродуктивной токсикологии увеличилось потеря после имплантации и снижение массы тела плода наблюдались у обоих кроликов (в 2,5 раза больше максимальная рекомендуемая доза для человека [MRHD], с поправкой на массу тела) и крысы (в 8 раз больше MRHD, вкл мкг / кг основы). Kepivance следует использовать во время беременности, только если потенциальная выгода для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Клинический опыт испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, наблюдаются неблагоприятные реакции в клинических испытаниях препарата нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Данные, описанные в таблице 1 и нижеприведенном обсуждении, отражают воздействие Kepivance у 409 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые были включены в 3 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытания и фармакокинетическое исследование. Пациенты получали Kepivance до или до и после схем миелотоксической химиотерапии с полным облучением тела (ТБИ) или без него с последующим гемопоэтическим поддержка стволовых клеток. Kepivance вводили в суточных дозах от 5 до 80 мкг / кг / день. общая доза Kepivance варьировалась от 15 до 480 мкг / кг со средним значением 360 мкг / кг. Население средний возраст 48 лет (от 41 до 60 лет), 62% были мужчинами и 83% были белыми с 7,4% Черный и 6,2% латиноамериканский. Лимфома Нон Ходжкина (НХЛ) была наиболее распространенным злокачественным новообразованием болезнью Ходжкина, множественной миеломой и лейкемией.

Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с Kepivance, были кожные токсические эффекты (сыпь, эритема, отек, зуд), оральная токсичность (дизестезия, изменение цвета языка, утолщение языка, изменение вкус), боль, артралгии и дизестезия. Среднее время начала кожной токсичности составило 6 дней после первой из 3 последовательных ежедневных доз Kepivance со средней продолжительностью 5 дней. В пациенты, получавшие Kepivance, дизестезию (включая гиперестезию, гипоэстезию и парестезию) обычно локализуются в периорной области, тогда как у пациентов, получавших плацебо, дизестезии были больше может произойти в конечностях.

Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией, приписываемой Kepivance, была кожная сыпь, о которой сообщалось менее чем 1% (3/409) пациентов, получавших лечение. Кожная сыпь 3 степени наблюдалась у 3% пациентов (9/409), получавших Kepivance и 2% (5/241) получают плацебо.

Таблица 1. Частота побочных реакций, возникающих с разницей между группами ≥ 5%

Катаракта

В постмаркетинговом исследовании безопасности частота катаракты была численно выше среди пациенты, получающие Kepivance, чем в контрольной популяции. (Видеть Клинические исследования).

Инфекции

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании после утверждения, предназначенном для определить эффективность Kepivance с высокой дозой melphalan подготовительной схемы, частота начавшиеся при лечении инфекции были значительно выше у пациентов, получавших Kepivance, по сравнению с плацебо. Всего 281 пациент был рандомизирован на 3 руки: Kepivance до мелфалана в дни -6, -5, -4 и после мелфалана в дни 0, 1 и 2 (до поста) (n = 115); Kepivance перед мелфаланом в дни -6, -5, -4 (пре) (n = 109); или плацебо (n = 57). Частота зарегистрированных инфекций была до - 50%; до - 47%; и плацебо - 25%.

Результаты лабораторных испытаний

Обратимые повышения сывороточной липазы и амилазы, которые не требовали лечение, было зарегистрировано у 28% и 62% пациентов, получавших Kepivance, и у 23% и 54% пациентов получение плацебо. В целом, пиковое увеличение наблюдалось в период цитотоксической терапии и вернулся к исходному уровню к дню инфузии гемопоэтических стволовых клеток. Амилаза была в основном слюнной в происхождение.

Иммуногенность

Как и у всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности. Клиническое значение антитела к Kepivance неизвестны, но могут включать снижение активности и / или перекрестную реактивность с другие члены семейства факторов роста FGF.

В клинических испытаниях образцы сыворотки от пациентов, получавших Kepivance, были проверены на антитела к Kepivance с использованием электрохиминценового анализа связывания. Двенадцать из 645 пациентов (2%) прошли тестирование положительный; ни у одного из них не было доказательств нейтрализующей активности в клеточном анализе.

Частота позитивности антител сильно зависит от конкретного анализа и его чувствительности. Кроме того, на наблюдаемую частоту позитивности антител в анализе могут влиять несколько факторы, включая обработку образца, сроки сбора образца, сопутствующие лекарства и лежащие в их основе болезнь. По этим причинам сравнение частоты антител к Kepivance с частотой антител к другим продуктам может вводить в заблуждение.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены при использовании Kepivance в стебле после одобрения настройка трансплантации клеток. Потому что об этих реакциях сообщают добровольно от неопределенной популяции размер, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействие наркотиков.

• Вагинальный отек и эритема;
• Синдром эритродизестезии пальмар-подошвенный (также известный как «синдром кисть-стоп»)

Нет данных о передозировке с Kepivance.

Пролиферация эпителиальных клеток оценивалась иммуногистохимическим окрашиванием Ki67 у здоровых людей. А 3-кратное или большее увеличение окрашивания Ki67 наблюдалось при биопсии щеки от 3 из 6 здоровых субъекты, получающие Kepivance при 40 мкг / кг / день внутривенно в течение 3 дней, при измерении через 24 часа после третья доза. Дозозависимая пролиферация эпителиальных клеток наблюдалась у здоровых субъектов, получавших одинарный внутривенные дозы от 120 до 250 мкг / кг через 48 часов после введения дозы.

Фармакокинетика Kepivance были изучены у здоровых субъектов и пациентов с гематологическим злокачественные новообразования. После однократного внутривенного введения от 20 до 250 мкг / кг у здоровых субъектов и 60 мкг / кг у больных раком концентрация Kepivance снизилась более чем на 95% в первые 30 минут после введения дозы. Небольшой увеличение или концентрация плато происходило примерно через 1-4 часа, за которым следовал терминал фаза снижения. Kepivance показал линейную фармакокинетику с экстраваскулярным распределением. У рака пациенты по сравнению со здоровыми субъектами, после 60 мкг / кг разовой дозы Kepivance среднее общее количество клиренс тела (CL) был в 2-4 раза выше, а объем распределения в устойчивом состоянии (Vss) был в 2 раза выше. Период полувыведения был одинаковым у здоровых людей и больных раком (в среднем 4,5 часы с диапазоном от 3,3 до 5,7 часов). Никакого накопления Kepivance не происходило после 3 последовательных суточные дозы 20 и 40 мкг / кг у здоровых людей или 60 мкг / кг у больных раком. Возраст (от 1 до 16 лет) не влиял на фармакокинетику палифермина по сравнению с диапазон доз от 40 до 80 мкг / кг.