Herceptin Hylecta

Адъювантный рак молочной железы

ГЕРЦЕПТИН ГИЛЕКТА указан для адъювантного лечения взрослых с HER2 сверхэкспрессирующим узлом или узлом отрицательный (ER / PR отрицательный или с одной функцией высокого риска) рак молочной железы

• как часть схемы лечения, состоящей из доксорубицина циклофосфамид и паклитаксел или доцетаксел
• как часть режима лечения доцетакселом и карбоплатин
• как один агент после многомодальности антрациклина основанная терапия.

Выберите пациентов для терапии на основе одобренной FDA сопутствующей диагностики трастузумаба .

Метастатический рак молочной железы

ГЕРЦЕПТИН ГИЛЕКТА указан у взрослых:

• В комбинации с паклитакселом для лечения первой линии HER2-переэкспрессирующий метастатический рак молочной железы
• Как один агент для лечения HER2-оперекспрессии рак молочной железы у пациентов, которые получили одну или несколько схем химиотерапии при метастатическом заболевании.

Выберите пациентов для терапии на основе одобренной FDA сопутствующей диагностики трастузумаба .

Выбор пациента

Выберите пациентов на основе сверхэкспрессии белка HER2 или Усиление гена HER2 в образцах опухоли . Оценка сверхэкспрессии белка HER2 и гена HER2 усиление должно проводиться с использованием одобренных FDA тестов, специфичных для молочной железы рак в лабораториях с продемонстрированным мастерством. Информация о FDA-одобренные тесты для обнаружения сверхэкспрессии белка HER2 и HER2 амплификация генов доступна по адресу: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Неправильная эффективность анализа, включая использование субоптимально фиксированная ткань, отказ от использования указанных реагентов, отклонение от специфического инструкции по анализу и неспособность включить соответствующие средства контроля для анализа проверка может привести к ненадежным результатам.

Рекомендуемые дозы и графики

HERCEPTIN HYLECTA предназначен только для подкожного применения. HERCEPTIN HYLECTA имеет другие инструкции по дозировке и применению, чем внутривенные продукты трастузумаба. Не вводить внутривенно.

Не заменяйте HERCEPTIN HYLECTA на или с адо-трастузумаб эмтансин.

Рекомендуемая доза HERCEPTIN HYLECTA составляет 600 мг / 10000 единиц (600 мг трастузумаба и 10000 единиц гиалуронидазы) вводили подкожно в течение примерно 2-5 минут один раз каждые три недель.

Загрузка дозы не требуется. Нет коррекции дозы для масса тела пациента или для различных сопутствующих схем химиотерапии требуется.

Продолжительность лечения

Пациенты с адъювантным раком молочной железы должны лечиться с HERCEPTIN HYLECTA в течение 52 недель или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что происходит первым; продление лечения адъювантного рака молочной железы более чем на один год не рекомендуется.

Пациенты с метастатическим раком молочной железы (MBC) должны быть лечили герцептином гилектой до прогрессирования заболевания.

Пропущенная доза

Если пропущена одна доза, рекомендуется вводить следующая доза 600 мг / 10000 единиц (т.е. пропущенная доза) как можно скорее. Интервал между последующими дозами HERCEPTIN HYLECTA не должен быть меньше, чем три недели.

Модификация дозировки для побочных реакций

Кардиомиопатия

Оцените фракцию выброса левого желудочка (LVEF) до начало HERCEPTIN HYLECTA и через регулярные промежутки времени во время лечения. Удерживайте дозировку HERCEPTIN HYLECTA в течение не менее 4 недель для любого из них следующий:

• ≥16% абсолютное снижение LVEF от предварительной обработки значения
• LVEF ниже институциональных пределов нормы и ≥10% абсолютное снижение LVEF от значений предварительной обработки.

ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА может быть возобновлен, если в течение 4-8 недели LVEF возвращается к нормальным пределам, а абсолютное - к базовый уровень составляет ≤15%.

Постоянно прекратить HERCEPTIN HYLECTA для a постоянное (> 8 недель) снижение LVEF или приостановка HERCEPTIN HYLECTA дозирование более 3 раз для кардиомиопатии.

Администрирование и хранение

Чтобы предотвратить ошибки при приеме лекарств, важно проверить этикетки флакона, чтобы гарантировать, что препарат готовится и вводится ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА, а не адотрастузумаб эмтансин или внутривенный трастузумаб.

ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА следует вводить в здравоохранении профессионал.

Парентеральные лекарственные препараты следует проверять визуально твердые частицы и обесцвечивание до администрации, всякий раз, когда раствор и разрешение контейнера. Не используйте флакон, если частицы или обесцвечивание подарок. Откажитесь от любой неиспользованной части, оставшейся во флаконе.

HERCEPTIN HYLECTA предназначен только для одноразового использования. 600 раствор мг / 10000 единиц (600 мг трастузумаба и 10000 единиц гиалуронидазы) готовый к употреблению раствор для инъекций, который не нужно разбавлять.

Чтобы избежать засорения иглы, приложите инъекцию подкожных инъекций игла к шприцу непосредственно перед введением с последующим объемом корректировка до 5 мл. HERCEPTIN HYLECTA совместим с полипропиленом и материал шприца из поликарбоната и перенос и впрыск из нержавеющей стали иглы.

Подготовьте дозирующий шприц в контролируемом и проверенном виде асептические состояния. После того, как раствор HERCEPTIN HYLECTA извлекается из флакон и в шприц заменить иглу переноса шприцем закрывающая крышка. Назовите шприц наклейкой на отслаивание.

Администрация

Место инъекции следует чередовать между левым и правое бедро. Новые инъекции должны быть сделаны как минимум в 2,5 см от старого предыдущий сайт о здоровой коже и никогда не в области, где кожа красная ушибленный, нежный или твердый, или области, где есть родинки или шрамы. Во время курс лечения HERCEPTIN HYLECTA другими лекарственными средствами для подкожное введение предпочтительно следует вводить в разных местах. Дозу следует вводить подкожно в течение примерно 2-5 минут.

Хранение

Если шприц, содержащий HERCEPTIN HYLECTA, не используется сразу же, тогда шприц можно хранить в холодильнике (от 2 ° C до 8 ° C) до 24 часов, а затем при комнатной температуре (от 20 до 25 ° C) до до 4 часов. Беречь от света. Не трясите и не замораживайте.

Никто.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Кардиомиопатия

ГЕРЦЕПТИН ГИЛЕКТА может вызывать сердечные заболевания левого желудочка дисфункция, аритмии, гипертония, отключение сердечной недостаточности, кардиомиопатия, и сердечная смерть . HERCEPTIN HYLECTA также может вызвать бессимптомное снижение LVEF .

Частота заболеваемости в 4–6 раз выше симптоматическая дисфункция миокарда у пациентов, получающих трастузумаб как один агент или в комбинированной терапии по сравнению с теми, кто не получает трастузумаб. Наибольшая абсолютная частота возникает при трастузумабе управляется антрациклином. Частота симптоматического миокарда дисфункция внутривенного трастузумаба и HERCEPTIN HYLECTA была сходной в клинические испытания .

Удерживать HERCEPTIN HYLECTA для ≥16% абсолюта уменьшение LVEF от значений до лечения или значение LVEF ниже институционального пределы нормального и ≥10% абсолютного снижения LVEF от предварительной обработки значения . Безопасность продолжения или возобновление HERCEPTIN HYLECTA у пациентов с HERCEPTIN HYLECTA индуцированным левым желудочковая дисфункция сердца не была изучена.

Пациенты, которые получают антрациклин после остановки ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА также может подвергаться повышенному риску сердечной дисфункции .

Кардиологический мониторинг

Провести тщательную оценку состояния сердца, включая историю физическое обследование и определение LVEF с помощью эхокардиограммы или сканирования MUGA. Рекомендуется следующее расписание:

• Базовое измерение LVEF непосредственно перед началом ГЕРСЕПТИНА ГИЛЕКТА
• Измерения LVEF каждые 3 месяца во время и после завершение ГЕРСЕПТИНА ГИЛЕКТА
• Повторите измерение LVEF с интервалом в 4 недели, если HERCEPTIN HYLECTA удерживается при значительной дисфункции сердца левого желудочка
• Измерения LVEF каждые 6 месяцев в течение не менее 2 лет после завершения HERCEPTIN HYLECTA в качестве компонента адъювантной терапии.

ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА

В исследовании HannaH общий процент пациентов по крайней мере одно заболевание сердца было одинаковым в обеих группах исследования: 15% (44/297) пациентов в группе HERCEPTIN HYLECTA и 14% (42/298) пациентов в внутривенное введение трастузумаба. Наиболее частые сердечные побочные реакции были дисфункция левого желудочка (3,4% (10/297) и 4,0% (12/298)), тахикардия (2% (6/297) и 3% (9/298)) и сердцебиение (2% (6/297) и 1,3% (4/298)) в HERCEPTIN HYLECTA и внутривенная группа трастузумаба соответственно. частота сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности составила 1% (3/297) в рука HERCEPTIN HYLECTA и <1% (1/298) в внутривенном трастузумабе рука. Доля пациентов в каждой группе лечения значительна снижение LVEF определяется как снижение ≥10% баллов до LVEF <50% был сопоставим между группами лечения (3,8% (11/297) в HERCEPTIN HYLECTA рука и 4,2% (12/298) в группе внутривенного трастузумаба). У пациентов с более низкие веса тела (<59 кг, самый низкий вес тела квартиля) фиксированная доза используется в руке HERCEPTIN HYLECTA не было связано с повышенным риском сердечные события или значительное снижение LVEF .

В исследовании SafeHER у пациентов, получавших ГЕРСЕПТИН HYLECTA, 17% (323/1864) сообщили о сердечном расстройстве во время лечения период. Снижение фракции выброса, зарегистрировано у 4,5% (84/1864) пациентов было наиболее часто встречающимся сердечным расстройством. Застойная сердечная недостаточность было зарегистрировано у <1% (10/1864) пациентов и <1% (4/1864) пациентов сообщалось о сердечной недостаточности в течение периода лечения. Один пациент сообщил застойная сердечная недостаточность в течение периода наблюдения. Шесть процентов (111/1864) у пациентов, получавших HERCEPTIN HYLECTA, был LVEF <50% с a снижение ≥10 баллов в LVEF от базовой линии.

Трастузумаб (внутривенная форма)

В исследовании NSABP B31 (NCT00004067) 15% (158/1031) пациентов прекращено внутривенное введение трастузумаба из-за клинических признаков миокарда дисфункция или значительное снижение LVEF после средней продолжительности наблюдения 8,7 года в руке AC-TH. В исследовании HERA (один год внутривенного трастузумаба лечение; NCT00045032), количество пациентов, которые прекратили внутривенное введение трастузумаб из-за сердечной токсичности при средней продолжительности наблюдения 12,6 месяцев было 2,6% (44/1678). В исследовании BCIRG006 (NCT00021255) всего 2,9% (31/1056) пациентов в группе TCH (1,5% во время фазы химиотерапии и 1,4% в фазе монотерапии) и 5,7% (61/1068) пациентов в AC-TH рука (1,5% во время фазы химиотерапии и 4,2% во время фазы монотерапии) прекращено внутривенное введение трастузумаба из-за сердечной токсичности.

Среди 64 пациентов, получающих адъювантную химиотерапию (исследовает NSABP B31 и NCCTG N9831; NCT00005970), у которого развилось застойное сердце отказ (CHF), один пациент умер от кардиомиопатии, один пациент внезапно умер без документированной этиологии, и 33 пациента получали сердечные лекарства наконец-то продолжить. Приблизительно 24% выживших пациентов имели выздоровление нормальный LVEF (определяется как ≥ 50%) и никаких симптомов при продолжении медицинского обслуживания управление во время последнего наблюдения. Заболеваемость CHF представлена в Таблица 1. Безопасность продолжения или возобновления внутривенного трастузумаба в у пациентов с вызванной трастузумабом дисфункцией левого желудочка нет был изучен.

Таблица 1: Частота застойной сердечной недостаточности в Адъювантные исследования рака молочной железы

В исследовании HERA (один год внутривенное лечение трастузумабом) со средней продолжительностью наблюдения 8 лет частота тяжелых CHF (NYHA III & IV) составила 0,8%, а уровень умеренных симптоматическая и бессимптомная дисфункция левого желудочка составила 4,6%.

Таблица 2: Частота сердечной дисфункции * в Метастатические исследования рака молочной железы

В исследовании BCIRG006 частота сердечной ишемии / инфаркта NCI-CTC 3/4 была выше у схемы внутривенного введения трастузумаба (AC-TH: 0,3% (3/1068) и TCH: 0,2% (2/1056) по сравнению с ни одним в AC-T .

Эмбрио-фетальная токсичность

ГЕРЦЕПТИН ГИЛЕКТА может вызвать вред плоду при введении беременной женщине. В постмаркетинговых отчетах использование трастузумаба во время беременности привело к случаям олигогидрамниос и последовательность олигогидрамниос проявляется как легочная гипоплазия, скелетная аномалии и неонатальная смерть.

Проверьте состояние беременности женщин репродуктивных потенциал до начала HERCEPTIN HYLECTA. Консультирование беременных женщин и женщины репродуктивного потенциала, которые подвергаются воздействию HERCEPTIN HYLECTA во время беременность или в течение 7 месяцев до зачатия может привести к вреду плода. Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал использовать эффективную контрацепцию во время лечение и в течение 7 месяцев после последней дозы HERCEPTIN HYLECTA .

Легочная токсичность

ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА может привести к серьезным и смертельным исходам легочная токсичность. Легочная токсичность включает одышку, интерстициальный пневмонит легочные инфильтраты, плевральные выпоты, некардиогенные отеки легких легочная недостаточность и гипоксия, острый респираторный дистресс-синдром и др легочный фиброз. Пациенты с симптоматическим внутренним заболеванием легких или с появляется обширное поражение опухолей легких, что приводит к одышке в покое иметь более серьезную токсичность.

Обострение индуцированной химиотерапией нейтропении

ГЕРЦЕПТИН ГИЛЕКТА может усугубить химиотерапию нейтропения. В рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с внутривенным введением трастузумаб, частота нейтропении NCI-CTC 3–4 степени и у пациента фебрильная нейтропения была выше у пациентов, получавших трастузумаб сочетание с миелосупрессивной химиотерапией по сравнению с теми, кто получил химиотерапию в одиночку. Частота септической смерти была одинаковой среди пациенты, которые получали трастузумаб, и те, кто этого не делал .

Гиперчувствительность и административные реакции

Тяжелые реакции, связанные с администрацией (ARR), в том числе гиперчувствительность и анафилаксия, были зарегистрированы с HERCEPTIN HYLECTA. Пациенты переживание одышки в покое из-за осложнений запущенной злокачественной опухоли и сопутствующие заболевания могут подвергаться повышенному риску тяжелой или смертельной ARR

В исследованиях HannaH и SafeHER 9% и 4,2% пациентов опытная гиперчувствительность 1-4 степени и анафилаксия соответственно. 3-4 класс гиперчувствительность и анафилактические реакции возникали у 1% и <1% пациенты, получавшие HERCEPTIN HYLECTA, соответственно. В суде SafeHER 2 пациентам требовалось постоянное прекращение лечения HERCEPTIN HYLECTA (1 пациент из-за реакции гиперчувствительности и 1 пациент из-за анафилаксии). Серьезные и смертельные реакции были зарегистрированы после лечения внутривенно продукты трастузумаба.

Тщательно следите за пациентами на предмет системной гиперчувствительности реакции, особенно при первом введении. Постоянно прекратить ГЕРЦЕПТИН ГИЛЕКТА у пациентов с анафилаксией или тяжелой реакции гиперчувствительности. Лекарства для лечения таких реакций, а также аварийное оборудование, должно быть доступно для немедленного использования. Для пациентов рассмотреть возможность обратимых реакций гиперчувствительности 1 или 2 степени предварительное лечение анальгетиком, жаропонижающим средством или антигистамином до повторное введение HERCEPTIN HYLECTA .

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез Нарушение плодородия

ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА содержит трастузумаб и гиалуронидаза.

Трастузумаб не был проверен для канцерогенности.

Нет доказательств мутагенного активность наблюдалась при тестировании трастузумаба в стандартных Эймсах анализы мутагенности лимфоцитов периферической крови человека и человека концентрации до 5000 мкг / мл. В анализе микроядер in vivo нет были обнаружены признаки хромосомного повреждения клеток костного мозга мыши после болюсных внутривенных доз до 118 мг / кг трастузумаба.

Исследование фертильности было проведено у женщин Cynomolgus обезьяны в дозах, в 25 раз превышающих еженедельную рекомендуемую дозу для человека 2 мг / кг внутривенно трастузумаб и не выявил признаков нарушения фертильности, как измеряется продолжительностью менструального цикла и уровнем женского полового гормона.

Гиалуронидазы обнаруживаются в большинстве тканей организма. Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного или мутагенный потенциал гиалуронидазы. Кроме того, когда гиалуронидаза (рекомбинантный человек) вводили обезьянам Cynomolgus в течение 39 недель в дозе уровни до 220 000 ед / кг, что> в 670 раз выше, чем доза для человека никаких признаков токсичности для мужской или женской репродуктивной системы обнаружено не было посредством периодического мониторинга параметров в жизни, например,., анализ спермы, уровень гормонов, менструальные циклы, а также грубая патология, гистопатология и данные о весе органа.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Программа фармаконадзора за беременностью

Существует программа фармаконадзора за беременностью ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА. Если ГЕРЦЕПТИН ГИЛЕКТА вводится во время беременности или если пациентка забеременеет при приеме HERCEPTIN HYLECTA или в течение 7 месяцев после последней дозы HERCEPTIN HYLECTA, медицинские работники и пациенты должны немедленно сообщать о воздействии Genentech на HERCEPTIN HYLECTA 1-888-835-2555.

Сводка рисков

ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА может нанести вред плоду при введении беременной женщине. В постмаркетинговых отчетах использование трастузумаба во время беременность привела к случаям олигогидрамниозной и олигогидрамниозной последовательности проявляется как легочная гипоплазия, нарушения скелета и неонатальная смерть Просветите пациента о потенциальных рисках для плода. Там.являются клиническими соображениями, если HERCEPTIN HYLECTA используется беременной женщиной или если пациент забеременеет в течение 7 месяцев после последней дозы ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА .

Расчетный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш для указанной популяции неизвестен. В США генерал население, предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш при клинически распознанной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Клинические соображения

Фетальные / неонатальные побочные реакции

Мониторинг женщин, которые получили HERCEPTIN HYLECTA во время беременность или в течение 7 месяцев до зачатия для олигогидрамниос. Если oligohydramnios встречается, выполнить тестирование плода, которое подходит для гестационный возраст и соответствует стандартам заботы сообщества.

Данные

Человеческие данные

В постмаркетинговых отчетах использование трастузумаба во время беременность привела к случаям олигогидрамниозной и олигогидрамниозной последовательности проявляется у плода как легочная гипоплазия, скелетные нарушения и неонатальная смерть. В этих отчетах описывались олигогидрамниос у беременных женщин кто получал трастузумаб отдельно или в сочетании с химиотерапией. В В некоторых случаях индекс амниотической жидкости увеличивался после использования трастузумаба остановился. В одном случае терапия трастузумабом возобновилась после амниотического индекса улучшены и олигогидрамниоз рецидивировал.

Данные о животных

ГЕРЦЕПТИН ГИЛЕКТА для подкожных инъекций содержит трастузумаб и гиалуронидаза .

Трастузумаб

В исследованиях, где вводили внутривенно трастузумаб беременным обезьянам Cynomolgus в период органогенеза в дозах вверх до 25 мг / кг два раза в неделю (до 25 раз больше рекомендуемого человека в неделю доза 2 мг / кг), трастузумаб пересек плацентарный барьер в начале (Дни заражения от 20 до 50) и поздние (Дни заражения от 120 до 150) фазы беременность. Полученные концентрации трастузумаба в сыворотке плода и амниотике жидкости были приблизительно 33% и 25%, соответственно, из тех, которые присутствуют в материнская сыворотка, но не была связана с неблагоприятными последствиями для развития.

Гиалуронидаза

В исследовании эмбриона и плода мышам ежедневно вводили дозу подкожная инъекция в период органогенеза с гиалуронидазой (рекомбинантный человек) при уровнях дозы до 2 200 000 ед / кг, что составляет> 7 200 раз выше, чем доза для человека. Исследование не нашло доказательств тератогенность. Уменьшенный вес плода и увеличенное количество резорбций плода наблюдались без каких-либо эффектов при суточной дозе 360 000 ед / кг, то есть > В 1200 раз выше, чем доза для человека.

В пери- и постнатальном исследовании репродукции мыши имеют дозировали ежедневно подкожной инъекцией гиалуронидазы (рекомбинант человек) от имплантации до лактации и отлучения от груди при уровнях дозы до 1 100 000 ед / кг, что в 3600 раз выше, чем доза для человека. Исследование не обнаружил неблагоприятных последствий для полового созревания, обучения и памяти или фертильности потомства.

Лактация

Сводка рисков

Нет информации о наличии трастузумаб или гиалуронидаза в материнском молоке, влияние на грудное вскармливание младенец или влияние на производство молока. Опубликованные данные свидетельствуют о человеческом IgG присутствует в грудном молоке, но не входит в неонатальное и детское кровообращение значительные суммы.

Трастузумаб присутствовал в молоке лактации обезьяны cynomolgus, но не связанные с неонатальной токсичностью . Рассмотрим преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническая потребность матери в лечении HERCEPTIN HYLECTA и любой потенциал неблагоприятное воздействие на ребенка на грудном вскармливании от HERCEPTIN HYLECTA или от основное материнское состояние. Это соображение также должно учитывать период промывки трастузумабом 7 месяцев .

Данные

У кормящих обезьян Cynomolgus присутствовал трастузумаб в грудном молоке примерно 0,3% от концентрации материнской сыворотки после до (начало 120-го дня беременности) и после родов (через 28-й день после родов) дозы 25 мг / кг, вводимые два раза в неделю (в 25 раз больше рекомендуемой недели доза человека 2 мг / кг внутривенного трастузумаба). Младенцы обезьяны с обнаруживаемые уровни трастузумаба в сыворотке не оказывали каких-либо неблагоприятных воздействий на них рост или развитие от рождения до 1 месяца.

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Тестирование на беременность

Проверьте состояние беременности женщин репродуктивных потенциал до начала HERCEPTIN HYLECTA .

Контрацепция

Женщины

ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА может нанести вред эмбриону плода, когда вводится во время беременности. Консультирование женщин репродуктивного потенциала для использования эффективная контрацепция во время лечения HERCEPTIN HYLECTA и для 7 месяцы после последней дозы HERCEPTIN HYLECTA .

Детская использования

Безопасность и эффективность HERCEPTIN HYLECTA в педиатрические пациенты не были созданы.

Гериатрическое использование

Из общего числа пациентов в HannaH и SafeHER исследования, обработанные HERCEPTIN HYLECTA, 19% были 65 и более, в то время как 4,7% были 75 и более.

У пациентов, получающих внутривенное введение трастузумаба, риск сердечной дисфункции у гериатрических пациентов увеличилась по сравнению с более молодые пациенты, как у тех, кто получает лечение от адъювантной терапии, так и у тех, кто получает лечение метастатическая болезнь. Другие различия в безопасности или эффективности не были наблюдается между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами.

Антрациклины

Пациенты, которые получают антрациклин после остановки ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА может подвергаться повышенному риску сердечной дисфункции из-за HERCEPTIN HYLECTA оценивается как длительный период вымывания . Если возможно, избегайте терапии на основе антрациклина в течение 7 месяцев после остановка HERCEPTIN HYLECTA. Если используются антрациклины, внимательно следите за сердечная функция пациента.

Следующие побочные реакции обсуждаются в большей степени подробно в других разделах этикетки:

• Кардиомиопатия
• Эмбрио-фетальная токсичность
• Легочная токсичность
• Обострение индуцированной химиотерапией нейтропении
• Гиперчувствительность и реакции, связанные с администрацией

Опыт клинических испытаний

Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Безопасность HERCEPTIN HYLECTA вводится подкожно было установлено в проведенных исследованиях HannaH и SafeHER у пациентов с HER2 сверхэкспрессирующим раком молочной железы. Безопасность внутривенного введения трастузумаб был установлен в исследованиях H0648g и H0649g, проведенных в пациенты с HER2 сверхэкспрессирующим метастатическим раком молочной железы.

Адъювантный рак молочной железы

HannaH

HannaH была рандомизированным открытым исследованием для сравнения фармакокинетика, эффективность и безопасность HERCEPTIN HYLECTA по сравнению с внутривенное введение трастузумаба у женщин с HER2-положительным раком молочной железы. Пациенты рандомизированный в группу HERCEPTIN HYLECTA получил дозу 600 мг HERCEPTIN HYLECTA каждые 3 недели на протяжении всей фазы лечения. Пациенты лечились 8 циклов в сочетании с химиотерапией (доцетаксел с последующим 5FU, эпирубицин и циклофосфамид), затем перенес операцию и продолжил ГЕРЦЕПТИН ГИЛЕКТА завершит 18 циклов терапии. Средний возраст пациентов было 50 (диапазон: 25-81 год), все пациенты были женщинами, и большинство пациенты были белыми (67%). Среднее количество циклов HERCEPTIN HYLECTA получил 18 (диапазон 1-18).

Наиболее распространенные побочные реакции любого сорта (встречающиеся у ≥10% пациентов) с HERCEPTIN HYLECTA были алопеция (63%), тошнота (49%), ARR (48%), нейтропения (44%), диарея (34%), астения (25%), усталость (24%), рвота (23%), миалгия (21%), снижение аппетита (20%), стоматит (19%), артралгия (18%), головная боль (17%), сыпь (16%), запор (14%) радиационное повреждение кожи (14%), гипертермия (12%), кашель (12%), анемия (11%), одышка (11%), боль в месте разреза (11%), периферическая сенсорная невропатия (11%) лейкопения (10%), воспаление слизистой оболочки (10%), приливы (10%), верх инфекция дыхательных путей (10%).

Наиболее распространенные побочные реакции класса ≥3 (встречается у> 1% пациентов) в группе HERCEPTIN HYLECTA были нейтропения (30%), фебрильная нейтропения (6%), лейкопения (4%), диарея (3%), гипертония (2%) нерегулярные менструации (2%), алопеция (1%), тошнота (1%), гранулоцитопения (1%) рвота (1%), аменорея (1%) и целлюлит (1%). Побочные реакции ведут прерывание любого исследуемого препарата в группе HERCEPTIN HYLECTA произошло в 34% пациентов; 31% пациентов имели эти события во время неоадъювантной фазы исследование с одновременной химиотерапией и 9% пациентов имели эти события во время адъювантной фазы. В целом, наиболее распространенной (> 1%) была нейтропения (21%), лейкопения (2,4%), увеличение ALT (1,7%), гипертермия (1,7%), анемия (1%) бронхит (1%) и дисфункция левого желудочка (1%). Побочные реакции это привело к прекращению использования любого исследуемого препарата в группе HERCEPTIN HYLECTA (> 1 пациент) были дисфункция левого желудочка (2%).

Частота возникновения ARR в группе HERCEPTIN HYLECTA была 48% и было 37% в группе внутривенного трастузумаба. Пять (2%) пациентов в HERCEPTIN HYLECTA рука испытала 3-й класс ARR. Три события в HERCEPTIN HYLECTA рука возникла в день введения исследуемого препарата, когда лечение доцетакселом вводили одновременно. Наиболее часто сообщается ARR в группе HERCEPTIN HYLECTA (≥5% пациентов) были сыпь, зуд эритема, кашель и одышка. Реакции в месте инъекции 1 и 2 степени (ISR) произошло у 10% пациентов в группе HERCEPTIN HYLECTA. Наиболее распространенные ISR были боль в месте инъекции и эритема в месте инъекции.

Данные в Таблице 3 были получены из испытания HannaH для побочных реакций, которые произошли у ≥ 5% пациентов, получавших лечение ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА .

Таблица 3: Неблагоприятные реакции * (≥ 5% заболеваемости) Сообщается в HannaH

SafeHER

SafeHER был перспективным двухстороннее, нерандомизированное, многоцентровое, многонациональное, открытое исследование оценить безопасность HERCEPTIN HYLECTA у пациентов с работоспособным HER2-положительным рак молочной железы. В SafeHER 1864 пациента были зарегистрированы и получали 600 мг ГЕРСЕПТИНА ГИЛЕКТА вводят подкожно один раз каждые три недели в течение 18 лет циклы.

Средний возраст пациентов был 54 (диапазон: 20-88 лет), 99,8% были женщины, и большинство были белыми (76%). А большинство пациентов получали HERCEPTIN HYLECTA одновременно с a режим химиотерапии (58%). Среднее количество циклов HERCEPTIN HYLECTA вводили 18, и средняя продолжительность воздействия HERCEPTIN HYLECTA была 11,8 месяцев. Средняя продолжительность наблюдения составила 23,7 месяца.

В течение периода лечения наиболее распространенные побочные реакции любого сорта (встречаются в ≥10% пациенты) были ARR (39%), диарея (21%), усталость (21%), артралгия (21%), тошнота (15%), миалгия (14%), головная боль (13%), астения (12%), боль в конечностях (11%), кашель (11%), гипертермия (11%), приливы (10%) и сыпь (10%). Наиболее общие побочные реакции ≥3 степени (встречающиеся у> 1% пациентов) были нейтропения (4%), фебрильная нейтропения (2%), гипертония (2%), лейкопения (1%) и диарея (1%). Побочные реакции, которые привели к прекращению употребления исследуемого препарата (≥0,5% пациентов) были снижены фракции выброса (2%) и оставлены желудочковая дисфункция (1%).

Частота ARR составила 39% с ARR степени ≥3, зарегистрированными у 1% пациентов, получавших HERCEPTIN HYLECTA. Наиболее часто встречающимися ARR ≥3 степени были одышка (<1%), кашель (<1%), эритема (<1%), сыпь (<1%) и лекарство гиперчувствительность (<1%). ISR были зарегистрированы у 20% пациентов, получавших лечение ГЕРЦЕПТИН ГИЛЕКТА. Наиболее распространенными ISR были эритема в месте инъекции (7%) и боль в месте инъекции (6%). Все ISR были 1 или 2 класса, кроме одного (<1%) Дискомфорт в месте инъекции 3 степени.

Данные в Таблице 4 были получены из испытания SafeHER для побочных реакций, которые произошли у ≥5% пациентов, получавших лечение ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА .

Таблица 4: Неблагоприятные реакции * (≥ 5% заболеваемости) Сообщается в SafeHER

Метастатический рак молочной железы (на основе На внутривенном трастузумабе)

Приведенные ниже данные отражают экспозицию к внутривенному трастузумабу в одном рандомизированном открытом исследовании, H0648g, из химиотерапия с (n = 235) или без (n = 234) внутривенного трастузумаба в пациенты с метастатическим раком молочной железы и одним исследованием одной руки (H0649g; n = 222) у пациентов с метастатическим раком молочной железы. Данные в таблице 5 основаны на H0648g и H0649g.

Среди 464 пациентов, получавших лечение в H0648g средний возраст составлял 52 года (диапазон: 25-77 лет). Восемьдесят девять проценты были белыми, 5% черными, 1% азиатами и 5% другими расовыми / этническими группами. Все пациенты получали 4 мг / кг начальной дозы внутривенного трастузумаба с последующим 2 мг / кг в неделю. Процентное содержание пациентов, получавших внутривенное введение трастузумаба лечение в течение ≥ 6 месяцев и ≥ 12 месяцев составило 58% и 9% соответственно. Среди 352 пациентов, получавших лечение в исследованиях с одним агентом (213 пациентов от H0649g) средний возраст составлял 50 лет (в диапазоне 28-86 лет), 86% были белые, 3% были черными, 3% были азиатами и 8% в других расовых / этнических группах. Наиболее из пациентов получил 4 мг / кг начальной дозы внутривенного трастузумаба с последующим 2 мг / кг в неделю. Процентное соотношение пациентов, которые получили внутривенное лечение трастузумабом в течение ≥ 6 месяцев и ≥ 12 месяцев были 31% и 16% соответственно.

Таблица 5: Частота побочных реакций на пациента Происходит у ≥ 5% пациентов в неконтролируемых исследованиях или при увеличении Заболеваемость в группе внутривенного трастузумаба (H0648g и H0649g)

Иммуногенность

Как и со всеми терапевтическими белки, есть потенциал для иммуногенности. Обнаружение антител образование сильно зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдается частота антител (включая нейтрализующее антитело) на позитивность в анализе могут влиять несколько факторов, включая анализ методология, обработка образцов, сроки сбора образцов, сопутствующие лекарства и лежащее в их основе заболевание. По этим причинам сравнение частота антител к HERCEPTIN HYLECTA и внутривенному трастузумабу в исследование описано ниже с частотой появления антител в других исследованиях или к другие продукты могут вводить в заблуждение.

В исследовании HannaH, в среднее наблюдение, превышающее 60 месяцев, частота лечения, вызванного / усиленного антитела против трастузумаба составляли 10% (30/296) у пациентов, получавших лечение внутривенный трастузумаб и 16% (47/295) у пациентов, получавших ГЕРСЕПТИН HYLECTA. Нейтрализующие антитела против трастузумаба были обнаружены в постбазовые образцы у 2/30 пациентов в группе внутривенного трастузумаба и 3/47 пациентов в группе HERCEPTIN HYLECTA. Заболеваемость индуцированные лечением / усиленные антирекомбинантные антитела к гиалуронидазе человека были 21% (62/295) в группе HERCEPTIN HYLECTA. Ни один из пациентов, которые тестировали положительный результат на антирекомбинантные антитела к гиалуронидазе человека, полученные с положительным результатом для нейтрализации антител.

Клиническая значимость разработка антитрастузумаба или антирекомбинантной гиалуронидазы человека антитела после лечения HERCEPTIN HYLECTA не известны.

Опыт постмаркетинга

Были выявлены следующие побочные реакции при использовании трастузумаба после утверждения. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с наркотиком экспозиция.

• Администрация-связанная реакция
• Последовательность олигогидрамниос или олигогидрамниос, в том числе легочная гипоплазия, нарушения скелета и неонатальная смерть
• Гломерулопатия
• Иммунная тромбоцитопения
• Синдром лизиса опухоли (TLS): случаи возможного TLS имеют сообщалось у пациентов, получавших трастузумаб. Пациенты со значительными опухолевая нагрузка (например,. громоздкие метастазы) могут подвергаться более высокому риску. Пациенты могли присутствует с гиперурикемией, гиперфосфатемией и острой почечной недостаточностью, которая может представлять возможные TLS. Поставщики должны рассмотреть дополнительный мониторинг и / или лечение, как указано клинически.

Информация не предоставлена

Механизм действия

HER2 (или c-erbB2) протоонкоген кодирует белок трансмембранного рецептора 185 кДа, который есть структурно связан с рецептором эпидермального фактора роста. Трастузумаб имеет было показано, как в анализах in vitro, так и у животных, чтобы ингибировать пролиферация опухолевых клеток человека, которые сверхэкспрессируют HER2.

Трастузумаб является посредником антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC). In vitro опосредованный трастузумабом Было показано, что ADCC преимущественно воздействует на рак сверхэкспрессирующего HER2 клетки по сравнению с раковыми клетками, которые не сверхэкспрессируют HER2.

Гиалуронан является полисахаридом обнаружен во внеклеточном матриксе подкожной клетчатки. Это деполимеризован природным ферментом гиалуронидазой. В отличие от стабильные структурные компоненты интерстициальной матрицы, гиалуронан имеет период полураспада около 0,5 дней. Гиалуронидаза повышает проницаемость подкожная клетчатка путем деполимеризации гиалуронана. В дозах вводимая гиалуронидаза в HERCEPTIN HYLECTA действует транзитно и локально.

Эффекты гиалуронидазы обратимы и проницаемость подкожной клетчатки восстанавливается в течение 24-48 часов.

Было показано, что гиалуронидаза увеличивает поглощение скорость продукта трастузумаба в системном кровообращении при введении в subcutis из Геттингенских минипигов.

Фармакодинамика

Сердечная электрофизиология

Влияние трастузумаба на электрокардиографический (ЭКГ) конечные точки, включая длительность интервала QTc, оценивались у пациентов с HER2-положительные солидные опухоли. Трастузумаб не оказывал клинически значимого влияния длительность интервала QTc и не было видимой взаимосвязи между сывороткой концентрации трастузумаба и изменение интервальной продолжительности QTcF у пациентов с HER2-положительными солидными опухолями.

Фармакокинетика

Воздействие трастузумаба после подкожного введения введение HERCEPTIN HYLECTA 600 мг каждые 3 недели по сравнению с внутривенное введение трастузумаба в дозе 8 мг / кг, поддержание 6 мг / кг каждые 3 недели в исследовании HannaH показано в таблице 6. Фармакокинетические (PK) результаты для ко-первичная конечная точка, Ctrough predose Cycle 8, показала неполноценность ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА (78,7 мкг / мл) по сравнению с внутривенным трастузумабом (57,8 мкг / мл) со средним геометрическим отношением 1,3 (90% ДИ: 1,2–1,4).

Модель PK населения с параллельным линейным и нелинейным Исключение из центрального отсека было построено с использованием объединенного HERCEPTIN Данные фармакокинетики (PK) ГИЛЕКТА и внутривенного трастузумаба от HannaH до опишите наблюдаемые концентрации трастузумаба PK после HERCEPTIN HYLECTA подкожное введение и внутривенное введение трастузумаба. Популяция PK прогнозируется воздействие трастузумаба показано в таблице 6.

После подкожного введения ГЕРСЕПТИНА HYLECTA, концентрации трастузумаба были приблизительно в стационарном состоянии после доза цикла 7 с увеличением концентрации до 15% до цикла 13. среднее значение Ctrough в цикле 18 перед дозой в группе HERCEPTIN HYLECTA аналогично цикл 13, предполагающий дальнейшее увеличение после цикла 13. Среднее Cmax было На 32% ниже, а среднее значение AUC0-21 дней после дозы цикла 7 и цикла 12 доза была примерно на 10% и 20% выше, соответственно, в ГЕРЦЕПТИНЕ HYLECTA рука, чем в группе внутривенного трастузумаба.

Таблица 6: Воздействие трастузумаба (медиана с 5-95 процентилями) после подкожного введения HERCEPTIN HYLECTA или внутривенно Трастузумаб

Общие параметры ПК трастузумаб после подкожного введения HERCEPTIN HYLECTA показано в таблице 7. Трастузумаб, по оценкам, достигает концентраций, которые < 1 мкг / мл на 7 месяцев как минимум у 95% пациентов.

Таблица 7: Параметры PK трастузумаба следующие Подкожное введение HERCEPTIN HYLECTA *

Конкретные группы населения

Вес тела показал а статистически значимое влияние на ПК. У пациентов с массой тела < 51 кг, среднее устойчивое состояние AUC трастузумаба было примерно на 80% выше после ГЕРЦЕПТИН ГИЛЕКТА после внутривенного лечения трастузумабом, тогда как в самая высокая группа BW (> 90 кг) AUC была на 20% ниже после HERCEPTIN HYLECTA, чем после внутривенного лечения трастузумабом. Тем не менее, нет коррекции дозы на основе массы тела необходимы, так как изменения воздействия не считаются клинически значимыми.

Исследования взаимодействия наркотиков

Там не было никакого формального наркотика исследования взаимодействия, проведенные с трастузумабом у людей. Клинически значительные взаимодействия между трастузумабом и сопутствующими препаратами в клинических испытаниях не наблюдалось.

Паклитаксел и доксорубицин

Концентрации паклитаксела и доксорубицин и их основные метаболиты (т.е., 6-α-гидроксил-паклитаксел (POH) и доксорубицинол (DOL) соответственно) не были изменены в присутствии трастузумаба при использовании в качестве комбинированной терапии в клинических испытаниях. Трастузумаб концентрации не были изменены как часть этой комбинированной терапии.

Доцетаксел и карбоплатин

При внутривенном введении трастузумаба вводили в комбинации с доцетакселом или карбоплатином, ни концентрации доцетаксела или карбоплатина в плазме, а также концентрации в плазме трастузумаба были изменены.

Цисплатин и капецитабин

В наркозависимости подстудия проводится у пациентов в исследовании BO18255, фармакокинетика цисплатина капецитабин и их метаболиты не изменялись при введении в комбинация с внутривенным трастузумабом.

Клинические исследования

Сравнимость между HERCEPTIN HYLECTA подкожно и внутривенно трастузумаб был установлен в исследовании HannaH. Исследование HannaH проводилось у пациентов с сверхэкспрессирующей грудью HER2 рак в неоадъювантных и адъювантных условиях с ко-первичными конечными точками патологический полный ответ (pCR) и конечная точка PK Ctrough в цикле 7 .

Адъювантный рак молочной железы

ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА

HannaH

Исследование HannaH (NCT00950300) было рандомизированным многоцентровое, открытое клиническое исследование у 596 пациентов с HER2-положительным оперативный или местно-распространенный рак молочной железы (LABC), включая воспалительный рак молочной железы. HER2positivity был определен как IHC 3+ или ISH +. Пациенты были рандомизирован для получения 8 циклов HERCEPTIN HYLECTA или внутривенно трастузумаб одновременно с химиотерапией (доцетаксел с последующим 5FU, эпирубицин и циклофосфамид), после чего следует операция и продолжение терапии с HERCEPTIN HYLECTA или внутривенным трастузумабом, обработанным до операции, еще 10 циклов, чтобы завершить 18 циклов терапии. Ханна была предназначен для демонстрации неполноценности лечения HERCEPTIN HYLECTA по сравнению с внутривенным трастузумабом на основе одноосновной ПК и результатов эффективности (Трастузумаб Ctrough в Цикле 8 перед дозой и скорость pCR при окончательной хирургии соответственно) . EFS и OS были среди других результаты, оцененные в этом исследовании. Большинство пациентов были белыми (69%) и средний возраст составлял 50 лет (диапазон: 24-81).

Анализ эффективности сопервичного результата, пКР, определяется как отсутствие инвазивных опухолевых клеток в груди, в результате ставки 45,4% (95% ДИ: 39,2%, 51,7%) в группе HERCEPTIN HYLECTA и 40,7% (95% ДИ: 34,7, 46,9) в группе внутривенного трастузумаба.

Таблица 8: Сводка патологического полного ответа (ПЦР) (HannaH)

Со средним наблюдением превышая 70 месяцев, в финале не наблюдалось различий в EFS и OS анализ между пациентами, которые получили внутривенное введение трастузумаба, и теми, кто получил герцептин гилекта .

SafeHER

Исследование SafeHER (NCT01566721) было проспективное, нерандомизированное, многонациональное, открытое исследование с двумя сороками предназначен для оценки общей безопасности и переносимости HERCEPTIN HYLECTA с химиотерапией у 1864 пациентов с HER2-положительным раком молочной железы. вторичные цели включают оценку DFS и OS. HER2-позитивность была определяется как IHC 3+ или ISH +. Пациенты получали фиксированную дозу 600 мг ГЕРЦЕПТИНА HYLECTA каждые 3 недели в общей сложности 18 циклов в течение всего исследования. HERCEPTIN Лечение HYLECTA было начато либо последовательно с химиотерапией, одновременно с химиотерапией или без адъювантной химиотерапии, или в комбинация с неоадъювантной химиотерапией с последующей терапией трастузумабом. большинство пролеченных пациентов были белыми (76%), а средний возраст составлял 54 года (диапазон: 20-88).

В первичном анализе безопасности (медиана наблюдения 23,7 месяца), никаких новых сигналов безопасности не было обнаружено ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА. Результаты по безопасности и переносимости, в том числе при меньшем весе пациенты соответствовали известному профилю безопасности для HERCEPTIN HYLECTA и внутривенное трастузумаб.

В популяции ITT (n = 1867) У 126 пациентов (7%) было событие DFS (повторение, контралатеральная инвазивная грудь рак или смерть) и 28 пациентов (1,5%) имели событие ОС во время клинической отсечение.

Внутривенный трастузумаб

Безопасность и эффективность внутривенное введение трастузумаба у женщин, получающих адъювантную химиотерапию для HER2 сверхэкспрессирующий рак молочной железы оценивали в интегрированном анализе двух рандомизированные открытые клинические испытания (исследования NSABP B31 и NCCTG N9831) в общей сложности 4063 женщины на заданном протоколе общей выживаемости анализ, третье рандомизированное открытое клиническое исследование (HERA Study) с всего 3386 женщин на окончательном анализе DFS в течение 1 года внутривенно лечение трастузумабом по сравнению с наблюдением и четвертое рандомизированное открытое исследование клиническое испытание с общим количеством 3222 пациентов (исследование BCIRG006).

Исследования NSABP B31 и NCCTG N9831

В исследованиях NSABP B31 и NCCTG N9831, образцы опухоли молочной железы должны были показать сверхэкспрессию HER2 (3+ на IHC) или амплификация генов (от FISH). Тестирование HER2 было проверено центральным лаборатория до рандомизации (исследование NCCTG N9831) или должна была быть выполняется в справочной лаборатории (исследование NSABP B31). Пациенты с историей активного сердечного заболевания на основании симптомов, аномальных электрокардиографических, рентгенологические или левожелудочковые выделения фракции или неконтролируемые гипертония (диастолическая> 100 мм рт.ст. или систолическая> 200 мм рт.ст.) не была правомочный.

Пациенты были рандомизированы (1: 1) получать доксорубицин и циклофосфамид с последующим введением паклитаксела (AC → паклитаксел) один или паклитаксел плюс внутривенный трастузумаб (AC → паклитаксел + внутривенный трастузумаб).

В обоих исследованиях пациенты получали четыре 21-дневных цикла доксорубицин 60 мг / м² и циклофосфамид 600 мг / м². Паклитаксел был вводить еженедельно (80 мг / м²) или каждые 3 недели (175 мг / м²) в общей сложности 12 недель в исследовании NSABP B31; паклитаксел вводили только еженедельно график в исследовании NCCTG N9831. Внутривенный трастузумаб вводили в 4 раза мг / кг в день начала приема паклитаксела, а затем в дозе 2 мг / кг еженедельно в общей сложности 52 недели. Внутривенное лечение трастузумабом было навсегда прекращено у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или постоянное / повторное снижение LVEF . Лучевая терапия, если она вводится, была начата после завершения химиотерапия. Пациенты с опухолями ER + и / или PR + получали гормональную терапию. Первичной конечной точкой комбинированного анализа эффективности была DFS, определяемая как время от рандомизации до рецидива, возникновение контралатеральной груди рак, другой второй первичный рак или смерть. Вторичной конечной точкой была ОС .

Всего в сустав было включено 3752 пациента анализ эффективности первичной конечной точки DFS после медианного наблюдения 2,0 года в группе AC → паклитаксел + внутривенный трастузумаб. Предварительно спланированный окончательный анализ ОС по совместному анализу включал 4063 пациента и был выполнено, когда 707 смертей произошли после медианного наблюдения 8,3 года AC → паклитаксел + внутривенная трастузумаб. Данные с обеих рук в исследовании NSABP B31 и две из трех исследовательских групп в исследовании NCCTG N9831 были объединен для анализа эффективности. Пациенты включены в первичный анализ DFS средний возраст 49 лет (диапазон 22-80 лет; 6%> 65 лет), 84% были белые, 7% черные, 4% латиноамериканцы и 4% азиатов / жителей тихоокеанских островов. Болезнь характеристики включали 90% инфильтрирующую гистологию протоков, 38% T1, 91% узла вовлечение, 27% промежуточной и 66% патологии высокого качества, и 53% ER + и / или PR + опухоли. Аналогичные демографические и базовые характеристики были зарегистрированы для оцениваемая эффективность популяции, после 8,3 лет медианного наблюдения в AC → паклитаксел + внутривенное введение трастузумаба.

ЭРА Этюд

В исследовании HERA были необходимы образцы опухоли молочной железы показать сверхэкспрессию HER2 (3+ по IHC) или амплификацию генов (по FISH) как определяется в центральной лаборатории. Пациенты с отрицательным заболеванием узла были требуется иметь ≥ T1c первичной опухоли. Пациенты с историей застойная сердечная недостаточность или LVEF <55%, неконтролируемые аритмии, стенокардия требующие лекарств, клинически значимая клапанная болезнь сердца, доказательства трансмурального инфаркта на ЭКГ, плохо контролируемой гипертонии (систолическая> 180 мм рт. Ст. Или диастолический> 100 мм рт. Ст.) Не допускаются.

HERA был разработан для сравнения 1 и 2 года трехнедельное внутривенное лечение трастузумабом по сравнению с наблюдением у пациентов с HER2-положительным EBC после операции, установленной химиотерапии и лучевая терапия (если применимо). Пациенты были рандомизированы (1: 1: 1) по завершении окончательной хирургии и не менее 4 циклов химиотерапии, чтобы получить нет дополнительное лечение, или 1 год внутривенного лечения трастузумабом или 2 года внутривенного лечения трастузумабом. Пациенты, перенесшие люмпэктомию, также имели завершена стандартная лучевая терапия. Пациенты с ER + и / или PgR + заболеванием получили системная адъювантная гормональная терапия по усмотрению следователя. Внутривенно трастузумаб вводили с начальной дозой 8 мг / кг с последующей последующие дозы 6 мг / кг один раз каждые 3 недели. Основной мерой результата было DFS, определенный как в исследованиях NSABP B31 и NCCTG N9831.

Протокол определил промежуточное сравнение анализа эффективности однолетнее внутривенное лечение трастузумабом для наблюдения проводилось при а средняя продолжительность наблюдения 12,6 месяцев в группе внутривенного трастузумаба и послужил основой для окончательных результатов DFS из этого исследования. Среди 3386 пациенты, рандомизированные для наблюдения (n = 1693) и внутривенного трастузумаба однолетнее (n = 1693) лечебное оружие, средний возраст составлял 49 лет (диапазон 21-80), 83% были кавказцами, а 13% были азиатами. Характеристики заболевания: 94% инфильтрирующая протоковая карцинома, 50% ER + и / или PgR +, 57% положительный узел, 32% отрицательный узел, и у 11% пациентов узловой статус не оценивался из-за предварительная неоадъювантная химиотерапия. Девяносто шесть процентов (1055/1098) пациентов с неотрицательным заболеванием узла имели признаки высокого риска: среди 1098 пациентов с неотрицательное заболевание, 49% (543) были ER- и PgR- и 47% (512) были ER и / или PgR + и имели по крайней мере одну из следующих функций высокого риска: размер патологической опухоли> 2 см, 2-3 степени или возраст <35 лет. Приор для рандомизации 94% пациентов получали химиотерапию на основе антрациклина схемы.

После окончательных результатов DFS сравнивают наблюдение с однолетнее внутривенное лечение трастузумабом было раскрыто, проспективно запланированный анализ, который включал сравнение одного года с двумя годами внутривенное лечение трастузумабом при средней продолжительности наблюдения 8 лет было выполненный. На основании этого анализа расширение внутривенного лечения трастузумабом в течение двух лет не было дополнительной пользы по сравнению с лечением один год (соотношения опасности двухлетнего внутривенного трастузумаба по сравнению с одним годом внутривенное лечение трастузумабом в популяции ITT для DFS = 0,99 (95% ДИ: 0,87, 1,13), p = 0,90 и OS = 0,98 (0,83, 1,15); р = 0,78).

BCIRG006 Исследование

В исследовании BCIRG006 были обнаружены образцы опухоли молочной железы требуется показать амплификацию гена HER2 (только FISH +), как определено в a центральная лаборатория. Пациенты должны были иметь любой узел-положительный болезнь или болезнь, отрицательная по узлу, по крайней мере, с одним из следующих высокого риска особенности: ER / PR-отрицательный, размер опухоли> 2 см, возраст <35 лет или гистологический и / или ядерный класс 2 или 3. Пациенты с историей CHF, инфаркт миокарда, сердечная аритмия 3 или 4 степени, требуется стенокардия лекарства, клинически значимые клапанные заболевания сердца, плохо контролируются гипертония (диастолическая> 100 мм рт.ст.), любая Т4 или N2 или известная грудь N3 или M1 рак не имел права.

Пациенты были рандомизированы (1: 1: 1) для получения доксорубицина и циклофосфамид с последующим доцетакселом (AC-T), доксорубицином и циклофосфамид с последующим введением доцетаксела плюс внутривенный трастузумаб (AC-TH) или доцетаксел и карбоплатин плюс внутривенное введение трастузумаба (ТХГ). И в AC-T, и Руки AC-TH, доксорубицин 60 мг / м² и циклофосфамид 600 мг / м² были вводили каждые 3 недели в течение четырех циклов; доцетаксел 100 мг / м² был вводить каждые 3 недели в течение четырех циклов. В группе TCH доцетаксел 75 мг / м² и карбоплатин (при целевом AUC 6 мг / мл / мин в виде инфузии от 30 до 60 минут) был вводить каждые 3 недели в течение шести циклов. Внутривенный трастузумаб был вводится еженедельно (начальная доза 4 мг / кг с последующей еженедельной дозой 2 мг / кг) одновременно с Т или ТС, а затем каждые 3 недели (6 мг / кг) как монотерапия в общей сложности 52 недели. Лучевая терапия, если она была введена, была начато после завершения химиотерапии. Пациенты с опухолями ER + и / или PR + получил гормональную терапию. DFS был основным показателем результата.

Среди 3222 рандомизированных пациентов средний возраст составлял 49 лет (от 22 до 74 лет; 6% ≥ 65 лет). Характеристики заболевания включены 54% ER + и / или PR + и 71% положительных узлов. До рандомизации все пациенты перенес первичную операцию по поводу рака молочной железы.

Результаты для DFS для интегрированного анализа Исследования NSABP B31 и NCCTG N9831, HERA и BCIRG006 и результаты по ОС для интегрированный анализ исследований NSABP B31 и NCCTG N9831 и HERA представлены в таблице 9. Для исследований NSABP B31 и NCCTG N9831, продолжительность DFS после медианного наблюдения 2,0 года в группе AC → TH на рисунке 1 и продолжительность ОС после медианного наблюдения 8,3 года рука AC → TH представлена на рисунке 2. Продолжительность DFS для BCIRG006 представлен на рисунке 3. Во всех четырех исследованиях, на момент определения Анализ DFS, было недостаточно пациентов в каждом из следующие подгруппы, чтобы определить, отличался ли эффект лечения от по общей популяции пациентов: пациенты с низкой опухолевой частотой, пациенты в определенных этнических / расовых подгруппах (черный, латиноамериканский, азиатский / тихоокеанский Пациенты-островитяне) и пациенты> 65 лет. Для исследований NSABP B31 и NCCTG N9831, коэффициент опасности для ОС составил 0,64 (95% ДИ: 0,55, 0,74). В 8,3 года среднее наблюдение (AC → TH), выживаемость была оценена в 86,9% рука AC → TH и 79,4% в руке AC → T. Окончательный анализ ОС Результаты исследований NSABP B31 и NCCTG N9831 показывают, что ОС выигрывает по возрасту статус гормонального рецептора, количество положительных лимфатических узлов, размер и степень опухоли и хирургия / лучевая терапия соответствовала эффекту лечения в общая численность населения. У пациентов ≤ 50 лет (n = 2197), ОС коэффициент опасности составил 0,65 (95% ДИ: 0,52, 0,81), а у пациентов старше 50 лет (n = 1866), коэффициент опасности для ОС составил 0,63 (95% ДИ: 0,51, 0,78). В подгруппе пациентов с гормон-рецептор-положительным заболеванием (ER-положительным и / или PR-положительный) (n = 2223), коэффициент опасности для ОС составил 0,63 (95% ДИ: 0,51, 0,78). В подгруппе пациентов с гормонально-рецепторно-отрицательным заболеванием (ER-отрицательным и PR-отрицательный) (n = 1830), коэффициент опасности для ОС составил 0,64 (95% ДИ: 0,52, 0,80). В подгруппе пациентов с размером опухоли ≤ 2 см (n = 1604) коэффициент опасности для ОС составил 0,52 (95% ДИ: 0,39, 0,71). В подгруппе пациентов с размером опухоли> 2 см (n = 2448) коэффициент опасности для ОС составил 0,67 (95% ДИ: 0,56, 0,80).

Таблица 9: Результаты эффективности адъювантного лечения Рак молочной железы (исследования NSABP B31, NCCTG N9831, HERA и BCIRG006)

Рисунок 1: Продолжительность выживания без болезней в Пациенты с адъювантным лечением рака молочной железы (исследования NSABP B31 и NCCTG N9831)

Рисунок 2: Продолжительность Общее выживание у пациентов с адъювантным лечением рака молочной железы (исследования NSABP B31 и NCCTG N9831)

Рисунок 3: Продолжительность Выживание без болезней у пациентов с адъювантным лечением рака молочной железы (BCIRG006)

Исследовательский анализ DFS как функция сверхэкспрессии HER2 или амплификации генов были проведены для пациенты в исследовании NCCTG N9831 и HERA, где данные центрального лабораторного тестирования были доступны. Результаты показаны в таблице 10. Количество событий в Исследование NCCTG N9831 было небольшим, за исключением подгруппы IHC 3+ / FISH + который составлял 81% тех, у кого есть данные. Окончательные выводы не могут быть нарисован относительно эффективности в других подгруппах из-за небольшого количества события. Количество событий в HERA было достаточным для демонстрации значительного влияние на DFS в IHC 3+ / FISH неизвестно и FISH + / IHC неизвестных подгруппах.

Таблица 10: Лечение Результаты исследования NCCTG N9831 и HERA как функция перпрессии HER2 или Усиление

Метастатический рак молочной железы

Внутривенный трастузумаб

Безопасность и эффективность внутривенное введение трастузумаба при лечении женщин с метастатическим раком молочной железы были изучены в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании в сочетании с химиотерапия (H0648g, n = 469 пациентов) и открытый одноагрегентный клинический исследование (H0649g, n = 222 пациента). В обоих исследованиях изучались пациенты с метастатическим рак молочной железы, опухоли которого сверхэкспрессируют белок HER2. Пациенты имели право если они имели сверхэкспрессию уровня 2 или 3 (на основе шкалы от 0 до 3) иммуногистохимическая оценка опухолевой ткани, проводимая центральным тестированием лаборатория.

Ранее необработанный метастатик Рак молочной железы (H0648g)

H0648g был многоцентровым, рандомизированным, открытым клиническим исследование проведено у 469 женщин с метастатическим раком молочной железы, которые не были ранее лечили химиотерапией при метастатическом заболевании. Пациенты были рандомизирован для получения химиотерапии отдельно или в комбинации с трастузумабом вводится внутривенно в виде нагрузочной дозы 4 мг / кг с последующими еженедельными дозами внутривенный трастузумаб в дозе 2 мг / кг. Для тех, кто получил ранее терапия антрациклином в адъювантной обстановке, химиотерапия состояла из паклитаксел (175 мг / м² в течение 3 часов каждые 21 день в течение как минимум шести циклов); для все остальные пациенты, химиотерапия состояла из антрациклина плюс циклофосфамид (AC: доксорубицин 60 мг / м² или эпирубицин 75 мг / м² плюс 600 мг / м² циклофосфамид каждые 21 день в течение шести циклов). Шестьдесят пять процентов пациентов рандомизированы в получать химиотерапию самостоятельно в этом исследовании, получая внутривенное трастузумаб в время прогрессирования заболевания как часть отдельного расширенного исследования.

На основании определения независимого ответа Комитет по оценке, пациенты рандомизированы для внутривенного введения трастузумаба и химиотерапия пережила значительно более длительное время до прогрессирования заболевания, а более высокая общая частота ответов (ORR) и более длительная медианная продолжительность ответа как по сравнению с пациентами, рандомизированными только для химиотерапии. Пациенты рандомизированы в внутривенное введение трастузумаба и химиотерапия также имели более длительную медианную выживаемость . Эти эффекты лечения наблюдались как у пациентов, которые получали внутривенное введение трастузумаба плюс паклитаксел и у тех, кто получал внутривенно трастузумаб плюс AC; однако величина эффектов была больше в подгруппа паклитаксела.

Таблица 11

Дозировка форм и сильных сторон

HERCEPTIN HYLECTA является бесцветным или желтоватым, прозрачным для опалесцирующий раствор для подкожных инъекций:

• Инъекция: 600 мг трастузумаба и 10000 единиц гиалуронидаза на 5 мл (120 мг / 2000 единиц на мл) в флаконе с одной дозой.

Хранение и обработка

ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА (трастузумаб и гиалуронидаза-ойск) инъекция для подкожного применения в виде стерильного, без консервантов бесцветный до желтоватого, прозрачный до опалесцирующего раствора во флаконе с одной дозой. доступна следующая конфигурация:

Индивидуально упакованные флаконы с одной дозой:

ГЕРСЕПТИН ГИЛЕКТА 600 мг / 10000 единиц (NDC: 50242-077-01) обеспечение 600 мг трастузумаба и 10000 единиц гиалуронидазы на 5 мл .

Хранение

Храните флаконы HERCEPTIN HYLECTA в холодильнике при 2 ° C до 8 ° C (от 36 ° F до 46 ° F) в оригинальной коробке для защиты от света. Не делайте заморозить. Не трясите. После извлечения из холодильника HERCEPTIN HYLECTA следует вводить в течение 4 часов и не следует поддерживать при температуре выше 30 ° C (86 ° F).

Производитель: Genentech, Inc.Член Рош Группа 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 Лицензия США № 1048. Пересмотренный: Февраль 2019