Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 23.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
костные метастазы распространенных злокачественных опухолей (рак предстательной железы, рак молочной железы) и миеломная болезнь, в т.ч. для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости;
гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью.
постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и вневертебральных переломов; для увеличения минеральной плотности кости);
профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;
остеопороз у мужчин;
профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС;
профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией);
костная болезнь Педжета.
В/в, капельно; длительность инфузии — не менее 15 мин. Кратность назначения — каждые 3–4 недели. При костных метастазах распространенных злокачественных опухолей и миеломной болезни взрослым и пациентам пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 фл.) в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы).
Пациентам также следует дополнительно назначить кальций внутрь в дозе 500 мг/сут и витамин D внутрь в дозе 400 МЕ/сут.
При гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), взрослым и пациентам пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии Зометы.
Решение о лечении Зометой гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии. Пациентам, у которых концентрация креатинина в сыворотке составляет <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл, не требуется коррекции режима дозирования.
При костных метастазах распространенных злокачественных опухолей и миеломной болезни доза Зометы зависит от исходного уровня клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. Не рекомендуют применять Зомету у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (значения Cl креатинина ≤30 мл/мин).
Рекомендуемые дозы у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (значения Cl креатинина 30–60 мл/мин) приведены ниже.
Исходное значение Cl креатинина, мл/мин | Рекомендуемая доза Зометы |
>60 | 4 мг (5 мл концентрата) |
50–60 | 3,5 мг (4,4 мл концентрата) |
40–49 | 3,3 мг (4,1 мл концентрата) |
30–39 | 3,0 мг (3,8 мл концентрата) |
После начала терапии Зометой следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение Зометы следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:
- для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) — повышение концентрации сывороточного креатинина на 0,5 мг/дл.
- для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) — повышение концентрации сывороточного креатинина на 1 мг/дл.
Терапию Зометой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигает значений в пределах 10% от исходной величины, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.
Правила приготовления раствора для инфузий
Из концентрата 4 мг/5 мл (содержимое 1 фл.) готовят раствор для инфузий. Раствор следует готовить в асептических условиях. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 фл. или меньший объем, если требуется) в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Приготовленный раствор Зометы желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C не более чем 24 ч. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.
Общее время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в холодильнике при температуре 2–8 °C и окончанием введения препарата не должно превышать 24 ч.
Раствор Зометы не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами. Зомету не следует смешивать с какими-либо растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера лактата. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для в/в инфузий.
В/в, с помощью клапанной инфузионной системы, обеспечивающей постоянную скорость инфузии, в течение не менее 15 мин. Перед введением препарата Zoledronic Acid Hospira следует обеспечить адекватную гидратацию организма. Это особенно важно для пациентов в возрасте старше 65 лет, а также у больных, получающих терапию диуретиками.
Для лечения постменопаузного остеопороза у женщин и остеопороза у мужчин рекомендуемая доза препарата Zoledronic Acid Hospira составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата — 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациентам следует дополнительно назначить препараты кальция и витамина D.
Для профилактики повторных переломов у больных с переломами проксимального отдела бедренной кости рекомендуемая доза препарата Zoledronic Acid Hospira составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата — 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. Пациентам с недавним (до 90 дней) переломом проксимального отдела бедренной кости рекомендуется за 2 нед до инфузии препарата Zoledronic Acid Hospira однократно принять витамин D в высоких дозах (от 50000 до 125000 ME перорально или в/м). После однократного применения витамина D в высоких дозах больным рекомендуется в течение 14 дней до инфузии препарата Zoledronic Acid Hospira ежедневно принимать внутрь препараты кальция (1000 мг/сут) и витамина D (800 ME/сут). После инфузии в течение года пациентам также следует принимать препараты кальция и витамина D.
По данным клинических исследований, наилучшие результаты по увеличению минеральной плотности костной ткани были достигнуты при введении препарата Zoledronic Acid Hospira в период от 6 до 12 нед после хирургического вмешательства по поводу перелома бедренной кости. Для лечения остеопороза, вызванного применением ГКС, рекомендуемая доза препарата Zoledronic Acid Hospira составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата — 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациенткам с остеопорозом следует дополнительно назначить препараты кальция и витамина D.
Для профилактики постменопаузного остеопороза рекомендуемая доза препарата Zoledronic Acid Hospira составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата — 100 мл раствора) в/в 1 раз в 2 года. Для принятия решения о необходимости проведения повторной инфузии должна проводится ежегодная оценка риска возникновения переломов и оценка клинического ответа на терапию.
Для профилактики постменопаузного остеопороза очень важно достаточное поступление в организм кальция и витамина D. В случае, если их поступление с пищей недостаточное, рекомендуется дополнительный прием препаратов кальция и витамина D.
Для лечения костной болезни Педжета рекомендуется однократное введение 5 мг препарата Zoledronic Acid Hospira в/в. Так как костная болезнь Педжета характеризуется высоким уровнем костного обмена, всем пациентам с этим заболеванием рекомендуется принимать суточную норму кальция (как минимум — по 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки) и витамина D в течение первых 10 дней после введения препарата Zoledronic Acid Hospira.
Повторное лечение препаратом Zoledronic Acid Hospira костной болезни Педжета. В настоящее время специальных рекомендаций по проведению повторного лечения костной болезни Педжета не имеется. У больных, ответивших на терапию препаратом Zoledronic Acid Hospira, после ее однократного введения наблюдался длительный период ремиссии.
Возможность повторного введения препарата Zoledronic Acid Hospira может быть рассмотрена в случае обнаружения у больных рецидива заболевания на основании следующих критериев: отсутствие нормализации активности ЩФ сыворотки, повышение ее активности в динамике, а также наличия клинических признаков костной болезни Педжета, обнаруживаемых при медицинском обследовании спустя 12 мес после введения первой дозы препарата Zoledronic Acid Hospira.
Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с Cl креатинина >35 мл/мин не требуется коррекция дозы препарата.
Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени не требуется коррекция дозы препарата.
Пациенты пожилого возраста (>65 лет). Коррекция дозы препарата не требуется, так как биодоступность, распределение и выведение препарата у больных разного возраста имеют сходный характер.
Указания по использованию препарата. При подготовке и проведении инфузии следует соблюдать правила асептики. До введения препарата Zoledronic Acid Hospira следует визуально оценить качество и цвет раствора. Препарат нельзя использовать при изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц. Препарат Zoledronic Acid Hospira не следует смешивать или вводить вместе с какими-либо другими препаратами. Нельзя допускать контакта препарата Zoledronic Acid Hospira с какими-либо растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы. Для введения препарата всегда следует использовать отдельную систему для инфузий. По окончании инфузии препарата Zoledronic Acid Hospira неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, применять нельзя.
Раствор препарата Zoledronic Acid Hospira желательно использовать непосредственно после вскрытия флакона. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8 °C не более 24 ч. В случае если раствор охлажден, перед введением его следует выдержать в помещении до достижения комнатной температуры.
повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам и другим компонентам препарата;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания).
повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам и другим компонентам препарата;
беременность;
период лактации (грудное вскармливание);
детский и подростковый возраст до 18 лет (т.к. безопасность и эффективность применения препарата Zoledronic Acid Hospira у данной категории пациентов не изучались);
тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), т.к. достаточного клинического опыта применения препарата у данной категории пациентов нет.
Информация о частоте нежелательных реакций при применении Зометы в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением Зометы, обычно слабовыраженные и транзиторные; подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов.
При в/в введении обычно отмечалось развитие гриппоподобного синдрома почти у 9% пациентов, при этом наблюдались боли в костях, лихорадка, общее недомогание, озноб.
Иногда (приблизительно у 3% пациентов) сообщалось о случаях артралгии и миалгии.
Часто (приблизительно у 20% пациентов) уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением концентрации фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Приблизительно у 3% пациентов концентрация кальция в сыворотке уменьшалась до гипокальциемии (без клинических проявлений).
Имеются сообщения о таких реакциях со стороны ЖКТ после в/в инфузии Зометы, как тошнота (5,8%) и рвота (2,6%).
Местные реакции в месте инфузии, такие как покраснение или отечность и/или боль, наблюдались менее чем у 1% пациентов.
Анорексия наблюдалась у 1,5% пациентов, получавших Зомету в дозе 4 мг.
Наблюдалось несколько случаев сыпи или зуда (менее 1%).
Как и при применении других бисфосфонатов, сообщается о случаях конъюнктивита — приблизительно 1%.
Имеются сообщения о нарушении функции почек (2,3%); однако другие факторы риска у больных этой группы могут также иметь значение.
На основании суммарного анализа контролируемых исследований сообщалось о развитии тяжелой анемии (гемоглобин — <8,0 г/дл) у 5,2% пациентов, получающих Зомету в дозе 4 мг, по сравнению с 4,2%, получающих плацебо.
Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; иногда — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10000, но <1/1000; очень редко — <1/10000, включая отдельные сообщения.
Со стороны органов кроветворения: часто — анемия, иногда — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.
Со стороны периферической нервной системы и ЦНС: часто — головная боль; иногда — головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко — спутанность сознания.
Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит; иногда — размытость зрения; очень редко — увеит, эписклерит.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, анорексия; иногда — диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка, кашель.
Дерматологические реакции: иногда — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли; иногда — мышечные судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — выраженное повышение или снижение АД; редко — брадикардия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушения функции почек; иногда — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы: иногда — реакции повышенной чувствительности; редко — ангионевротический отек.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.
Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.
Прочие: часто — лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар), иногда — астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела.
Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении Зометы данного явления не наблюдалось.
В клинических исследованиях при применении золедроновой кислоты (в дозе 4 мг каждые 3–4 нед) у пациентов с онкологическими заболеваниями повышения частоты фибрилляций не наблюдалось.
На фоне терапии Зометой в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с применением препарата: при лечении пациентов бифосфонатами (в т.ч. Зометой) в клинической практике описаны редкие случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).
В очень редких случаях на фоне применения Зометы наблюдалось снижение АД, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу (в основном у пациентов с факторами риска); развитие сонливости, бронхоконстрикции, фибрилляции предсердий, анафилактических реакций/шока и крапивницы.
Лечение различных видов остеопороза, костной болезни Педжета и профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости. При в/в введении 5 мг препарата Zoledronic Acid Hospira 1 раз в год для лечения постменопаузного остеопороза у женщин, остеопороза у мужчин, для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости, для профилактики и лечения остеопороза, вызванного применением ГКС и для лечения костной болезни Педжета большинство нежелательных явлений (НЯ) были слабо или умеренно выраженными. После в/в введения препарата Zoledronic Acid Hospira у данных больных наиболее часто наблюдались следующие НЯ: длительностью обычно не более 3 дней («постдозные» симптомы) — лихорадка (18,1%), миалгии (9,4%), гриппоподобный синдром (7,8%), артралгии (6,8%), головная боль (6,5%). Большинство вышеназванных НЯ, отмечавшихся в течение 3 дней после введения препарата, были слабо или умеренно выраженными. При повторном введении препарата выраженность данных НЯ значительно уменьшалась. Ниже представлены НЯ, возможно связанные (по мнению лечащих врачей) с применением препарата для лечении различных видов остеопороза, костной болезни Педжета и для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости.
Частота развития данных НЯ, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; иногда — заторможенность*, парестезия, сонливость, тремор, обморок.
Со стороны органов чувств: иногда — конъюнктивит, боль в глазах, вертиго; редко — увеит*, эписклерит, ирит.
Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка*, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея; иногда — анорексия*, снижение аппетита, диспепсия*, боль в животе*, сухость во рту, эзофагит*, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в верхних отделах живота, запоры.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда — сыпь, гипергидроз*, зуд, эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгии*, миалгии*; боли в костях, боли в спине и конечностях; иногда — боль в области шеи, отек в области суставов*, мышечные спазмы, боль в области плечевого пояса, боль в области грудной клетки* мышечно-скелетного происхождения, слабость в мышцах, скованность в мышцах* и суставах*, артриты, мышечно-скелетные боли.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — повышение уровня креатинина крови, поллакиурия, протеинурия.
Со стороны системы кроветворения: иногда — анемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — повышение АД, внезапное покраснение лица.
Инфекции и инвазии: иногда — грипп, назофарингит.
Со стороны организма в целом: очень часто — повышение температуры; часто — гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость*, астения, боль*, общее недомогание; нечасто — периферические отеки, чувство жажды*, повышенная возбудимость*, боль в груди (не связанная с заболеваниями сердца).
*Примечание: в отдельных исследованиях частота данных НЯ увеличивалась следующим образом: очень часто — миалгии, артралгии, повышенная утомляемость, боль; часто — заторможенность, одышка, диспепсия, эзофагит, боль в животе, гипергидроз, скованность в мышцах, отек в области суставов, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного происхождения, скованность в суставах, анорексия, чувство жажды, повышенная возбудимость; нечасто — увеит.
В ходе отдельных исследований были зарегистрированы следующие НЯ, частота развития которых в группе препарата Zoledronic Acid Hospira была ниже, чем у больных, не получавших препарат: покраснение глаз, повышение содержания С-реактивного белка, гипокальциемия, вкусовые нарушения, зубная боль, гастрит, ощущение сильного сердцебиения, реакции в месте введения препарата.
При применении препарата Zoledronic Acid Hospira у пациенток с постменопаузным остеопорозом общая частота развития фибрилляции предсердий на фоне терапии препаратом Zoledronic Acid Hospira составляла 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852 больных) у больных, не получавших лечение препаратом (группа плацебо). У 1,3% больных (51 пациентка из 3862), получавших препарат Zoledronic Acid Hospira, и у 0,6% (22 человека из 3852) в группе плацебо данное нежелательное явление было расценено как серьезное. Причина повышения частоты фибрилляции предсердий на фоне терапии препаратом Zoledronic Acid Hospira в данном исследовании не установлена. Повышение частоты фибрилляции предсердий в сравнении с плацебо, отмеченное в данном исследовании, не было обнаружено в других клинических исследованиях золедроновой кислоты.
Профилактика постменопаузного остеопороза
При применении препарата Zoledronic Acid Hospira для профилактики постменопаузного остеопороза (ПМО) общий профиль безопасности препарата был сравним с таковым при лечении ПМО, за исключением НЯ, возникавших в течение 3 дней после инфузии: боль, лихорадка, озноб, миалгия, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, артралгия, частота которых была выше у женщин, получавших препарат для профилактики ПМО. Большинство этих НЯ были легкой или средней степени выраженности и проходили в течение 3 дней после проявления. При повторном введении препарата выраженность данных НЯ значительно уменьшалась.
Ниже представлены НЯ, возможно связанные с применением препарата для профилактика ПМО (по мнению лечащих врачей):
1) НЯ, отмечавшиеся более чем 1 раз при введении препарата Zoledronic Acid Hospira для профилактики ПМО и не зарегистрированные при применении препарата для лечении различных видов остеопороза, костной болезни Педжета и для профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;
2) НЯ, частота которых была выше у женщин, получавших препарат для профилактики ПМО (по сравнению с другими категориями больных).
Частота развития данных НЯ оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,<1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).
Психические нарушения: иногда — тревога.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тремор, заторможенность; нечасто — пониженная чувствительность, нарушения вкуса.
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, боль в глазах, ирит; нечасто — нечеткое зрение.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — анорексия, боль в животе, боль в верхних отделах живота, запор.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — повышенное потоотделение в ночное время.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгии; часто — костно-мышечные боли, спазм мышц, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного происхождения, боль в области челюсти, боль в области шеи; нечасто — боль в боку.
Со стороны организма в целом и реакции в месте введения препарата: очень часто — боль, озноб; часто — периферические отеки, реакции в месте введения препарата, некардиальная боль в области грудной клетки.
Изменение результатов лабораторных исследований
У пациенток с постменопаузным остеопорозом на фоне применения препарата Zoledronic Acid Hospira в 0,2% случаев отмечалось снижение концентрации кальция (<1,87 ммоль/л) в сыворотке крови, клинических признаков гипокальциемии при этом не наблюдалось.
При применении препарата у больных с переломами бедренной кости, при остеопорозе у мужчин и остеопорозе, вызванном приемом ГКС, не отмечалось снижение концентрации кальция в плазме крови <1,87 ммоль/л.
При применении препарата у больных для профилактики постменопаузного остеопороза не отмечалось снижение концентрации кальция в плазме крови <1,87 ммоль/л. У пациентов с болезнью Педжета приблизительно в 1% случаев обнаруживалась преходящая гипокальциемия, сопровождавшаяся клиническими проявлениями.
Нарушения функций почек. При в/в введении бисфосфонатов, включая золедроновую кислоту, отмечались случаи нарушения функции почек, проявлявшиеся повышением концентрации креатинина крови и в редких случаях — острой почечной недостаточностью. Нарушение функции почек на фоне применения золедроновой кислоты наблюдалось у больных с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо дополнительных факторов риска (например онкологических заболеваний, требующих проведения химиотерапии, применения нефротоксических препаратов, диуретиков или тяжелой дегидратации). Большинство таких пациентов получали терапию золедроновой кислотой в дозе 4 мг каждые 3–4 нед, однако в ряде случаев нарушение функции почек отмечалось после однократного применения золедроновой кислоты. При терапии препаратом Zoledronic Acid Hospira в течение 3 лет у больных постменопаузным остеопорозом частота повышения содержания креатинина в плазме крови и развития почечной недостаточности не отличалась от таковой при применении плацебо. У пациенток, получавших препарат Zoledronic Acid Hospira, несколько чаще наблюдалось преходящее повышение концентрации креатинина крови в течение 10 дней после инфузии по сравнению с плацебо (1,8 и 0,8% соответственно).
При применении препарата Zoledronic Acid Hospira в течение 2 лет у мужчин с остеопорозом частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе алендроновой кислоты.
У больных с остеопорозом, вызванным применением ГКС, на фоне терапии препаратом Zoledronic Acid Hospira частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе ризедроновой кислоты.
Реакции в месте введения препарата. При применении препарата Zoledronic Acid Hospira у пациенток с постменопаузным остеопорозом в 0,7% случаев отмечались покраснение, отечность и /или болезненность в месте введения.
У больных с переломами бедренной кости частота развития реакций в месте введения препарата была сравнимой с таковой в группе плацебо. При лечении остеопороза у мужчин частота развития реакций в месте введения препарата Zoledronic Acid Hospira составляла 2,6% (по сравнению с 1,4% в группе алендроновой кислоты). У больных с остеопорозом, вызванным применением ГКС, не отмечалось реакций в месте введения препарата. При применении препарата для профилактики постменопаузного остеопороза частота развития реакций в месте введения препарата Zoledronic Acid Hospira составляла 1,1% (по сравнению с 2,0% в группе плацебо).
Остеонекроз челюсти. Случаи развития остеонекроза (наиболее часто – челюсти) имели место в основном у онкологических пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, после экстракции зуба или иных стоматологических манипуляций. У большинства больных были симптомы местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит. В клинических исследованиях у больных с остеопорозом случай остеонекроза челюсти имел место у 1 пациентки, принимавшей препарат Zoledronic Acid Hospira, и у 2 больных, принимавших плацебо. Во всех трех случаях отмечалось разрешение процесса. При применении препарата Zoledronic Acid Hospira у больных с переломами бедренной кости, при остеопорозе у мужчин и остеопорозе, вызванном приемом ГКС, а также при применении препарата для профилактики постменопаузного остеопороза не отмечалось случаев развития остеонекроза челюсти.
Отдельные сообщения о нежелательных явлениях
На фоне терапии препаратом Zoledronic Acid Hospira в клинической практике отмечались следующие НЯ без указаний на причинно-следственную связь с применением препарата (частота НЯ не установлена): реакции гиперчувствительности, включая в редких случаях бронхообструкцию, крапивницу, ангионевротический отек и отдельные сообщения о развитии анафилактических реакций, в т.ч. анафилактического шока. В редких случаях при применении препарата Zoledronic Acid Hospira в клинической практике у пациентов отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, требующую проведения гемодиализа, особенно у больных с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо дополнительных факторов риска (например при сопутствующей терапии нефротоксическими препаратами, диуретиками или при тяжелой дегидратации).
В очень редких случаях сообщалось о развитии следующих НЯ: дегидратация вследствие лихорадки, рвоты и диареи, возникающих после введения препарата; выраженное снижение АД у пациентов с факторами риска, остеонекроз челюсти, склерит и воспаление в области глазницы.
Симптомы: при острой передозировке препарата (ограниченные данные) отмечались нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния в плазме крови). Пациент, получивший препарат в дозе, превышающей рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением.
Лечение: при возникновении гипокальциемии с клинически значимыми проявлениями показано проведение инфузии кальция глюконата.
В настоящее время существует ограниченные клинические данные о случаях передозировки препаратом. Пациенты, получившие дозу препарата, которая превосходит рекомендуемую, должны находиться под наблюдением врача.
Симптомы: при острой передозировке золедроновой кислоты (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, гипокальциемию, гипофосфатемию, гипомагниемию.
Лечение: в случае передозировки препарата, сопровождающейся клинической симптоматикой (онемение, ощущение покалывания, особенно в области рта, мышечные спазмы и т.д.), показано в/в введение растворов, содержащих ионы кальция, магния и фосфаты.
Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на кость. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах:
in vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.
in vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/антиинвазивная активность.
Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных, оказывает антиангиогенное действие.
У больных раком молочной железы, раком предстательной железы и другими сóлидными опухолями с метастатическим поражением костей Zoledronic Acid Hospira предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими. У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность Зометы в дозе 4 мг сравнима с памидронатом в дозе 90 мг.
У больных с опухолевой гиперкальцемией действие Зометы характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция с мочой. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87–88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки — не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30–40 дней. Значимых различий между эффективностью Зометы в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальцемии не наблюдается.
Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших Зомету в дозах 4 или 8 мг, памидронат в дозе 90 мг или плацебо как при лечении костных метастазов, так и гиперкальцемии.
Золедроновая кислота, представитель класса аминобисфосфонатов, действует преимущественно на костную ткань, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в костную ткань и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС); при этом не исключается возможность других механизмов действия препарата.
Продолжительный период действия препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани. На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции, показано, что золедроновая кислота значительно ингибирует костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной, так и в кортикальной (Гаверсовой) части кости, не вызывая образования волокнистой костной ткани и аберрантной аккумуляции остеоида. За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.
При применении препарата Zoledronic Acid Hospira у больных с постменопаузным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра — менее 2,5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов на 70% к концу 3-го года лечения, а также уменьшение риска развития одного или более новых/повторных переломов и умеренных/тяжелых переломов позвонков на 60–70%. У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и старше при лечении препаратом Zoledronic Acid Hospira достигалось снижение риска развития вертебральных переломов на 61%.
При лечении препаратом Zoledronic Acid Hospira относительный риск развития невертебральных переломов любой локализации, (включая переломы фаланг пальцев, и костей лицевой части черепа) снижался на 33%. При применении препарата в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) поясничных позвонков, бедренной кости в целом, в области шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в среднем, на 6,9; 6; 5 и 3,2% соответственно.
На фоне терапии препаратом Zoledronic Acid Hospira в течение 1 года у больных с постменопаузным остеопорозом наблюдалось снижение активности костного изофермента ЩФ, N-терминального пропептида коллагена I типа (PINP) и β-С-концевых телопептидов крови до пременопаузного значения. При повторных введениях препарата в течение 3 лет не было отмечено дальнейшего снижения в крови содержания маркеров ремоделирования костной ткани. Применение препарата Zoledronic Acid Hospira в течение 3 лет существенно снижало темпы потери роста у пациенток, а также способствовало сокращению периода иммобилизации у женщин в постменопаузе с остеопорозом и вертебральными переломами, в т.ч. за счет снижения интенсивности болевого синдрома.
При введении препарата больным (мужчинам и женщинам) с переломами проксимального отдела бедренной кости (возникшими вследствие минимальной травмы и требовавшими хирургического вмешательства) отмечалось снижение частоты последующих остеопоротических переломов любой локализации на 35% по сравнению с плацебо (из них клинически значимых вертебральных переломов — на 46%, невертебральных переломов — на 27%).
При применении препарата Zoledronic Acid Hospira у данной категории больных относительный риск летальных исходов (независимо от их причины) снижался на 28%. У больных с переломами бедренной кости при применении препарата Zoledronic Acid Hospira в течение 2 лет отмечалось увеличение МПК бедренной кости в целом и в области шейки бедренной кости на 5,4 и 4,3% соответственно.
При применении препарата 1 раз в год у мужчин с первичным (сенильным) или вторичным (при гипогонадизме) остеопорозом в течение 2 лет отмечалось выраженное повышение МПК поясничных позвонков.
У пациентов с остеопорозом, вызванным применением ГКС, терапия препаратом Zoledronic Acid Hospira также значительно увеличивала МПК, не оказывая отрицательного влияния на структуру костной ткани и минерализацию. При применении препарата Zoledronic Acid Hospira для профилактики постменопаузного остеопороза 1 раз в 2 года у женщин с остеопенией и длительностью постменопаузы менее и более 5 лет отмечалось повышение МПК поясничных позвонков на 6,3 и 5,4% соответственно. При введении препарата 1 раз в 2 года МПК бедренной кости увеличилась на 4,7 и 3,2% у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет соответственно.
У женщин с различной длительностью постменопаузы при введении препарата Zoledronic Acid Hospira 1 раз в 2 года отмечалось снижение концентрации β-С-концевых телопептидов крови на 44–46% (до пременопаузного уровня) и N-терминального пропептида коллагена I типа (PINP) на 55–40%.
При лечении препаратом Zoledronic Acid Hospira пациентов с костной болезнью Педжета отмечался статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация костного обмена и активности ЩФ в плазме крови.
Препарат также высоко эффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами.
Установлено, что у большинства больных при применении золедроновой кислоты терапевтический ответ сохраняется на протяжении всего периода лечения (около 2 лет). Выраженное снижение болевого синдрома на 6-м мес после однократного введения препарата Zoledronic Acid Hospira в дозе 5 мг сравнимо с анальгезирующим эффектом ризедроновой кислоты в дозе 30 мг/сут.
У больных с постменопаузным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной ткани, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной трабекулярной архитектоники кости.
Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.
После начала инфузии Зометы сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% — после 4 ч и менее чем на 1% — после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28-й день.
Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T1/2 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней.
Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается (39±16)% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет (5,04±2,5) л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.
Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент P450 человека и не подвергается биотрансформации, это позволяет предположить, что состояние функции печени сколько-нибудь существенным образом не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. С калом выводится менее 3% дозы препарата.
Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина и составляет (75±33)% от Cl креатинина, достигающего в среднем (84±29)% (диапазон — 22–143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с Cl креатинина 20 мл/мин (почечная недостаточность тяжелой степени) или 50 мл/мин (почечная недостаточность средней степени тяжести) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты — 37 и 72% соответственно от значения клиренса золедроната у пациентов с Cl креатинина 84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин).
Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы — низкое (около 50%) и не зависит от концентрации Зометы.
Данные по фармакокинетике получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала введения препарата концентрация золедроновой кислоты в плазме крови быстро увеличивается, достигая максимума в конце инфузии. После окончания инфузии происходит быстрое уменьшение содержания золедроновой кислоты в плазме крови (до уровня <10% от Cmax — через 4 ч и до <1% от Cmax — через 24 ч), затем в течение длительного периода в плазме крови сохраняется низкая концентрация препарата (не превышающая 0,1% от Cmax).
Золедроновая кислота выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системного кровотока с T1/2 0,24 ч (α-фаза) и 1,87 ч (β-фаза) и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч (γ-фаза). Быстрое снижение концентрации препарата (α- и β-фазы) в плазме крови, возможно связано с быстрым распределением золедроновой кислоты в костной ткани и выведением ее почками. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается (39±16)% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается исключительно с костной тканью, после чего наблюдается медленное высвобождение золедроновой кислоты обратно из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет (5,04±2,5) л/ч и не зависит от дозы, пола, возраста, расы и массы тела пациента. Установлено, что вариабельность плазменного клиренса золедроновой кислоты у одного и того же больного и у разных пациентов составляет соответственно 36 и 34%. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин ведет к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на биодоступность препарата. Связывание золедроновой кислоты с белками плазмы невысокое (43–55%) и не зависит от ее концентрации.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с Cl креатинина и составляет (75±33)% от Cl креатинина, средние значения которого составили (84±29) мл/мин (диапазон — 22–143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в фармакокинетическое исследование. Небольшое увеличение AUC (30–40%) при легких и умеренных нарушениях функции почек, по сравнению с нормой, и отсутствие кумуляции препарата при многократном введении независимо от функции почек, позволяют считать, что нет необходимости в коррекции дозы золедроновой кислоты при легком (Cl креатинина — 50–80 мл/мин) и умеренном (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) нарушении функции почек.
- Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани
- Костной резорбции ингибитор — бисфосфонат [Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани]
При одновременном применении с Зометой других часто применяемых лекарственных средств (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.
По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450. Тем не менее специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку одновременное действие этих препаратов проявляется увеличением продолжительности снижения концентрации кальция в плазме крови.
Осторожность необходима при одновременном применении Зометы с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.
Следует также иметь в виду вероятность развития гипомагниемии.
У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов, таких как Zoledronic Acid Hospira, в комбинации с талидомидом.
Фармацевтическое взаимодействие
Разведенный раствор Зометы нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция (например раствором Рингера).
При использовании для введения Зометы стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из ПВХ, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы), каких-либо признаков несовместимости с Зометой не обнаружено.
Специальных исследований по изучению взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводилось. Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и не влияет на изоферменты цитохрома Р450 человека in vitro.
Золедроновая кислота характеризуется невысокой степенью связывания с белками плазмы (приблизительно 43–55%); взаимодействие вследствие вытеснения препаратов с высокой степенью связывания с белками из мест связывания маловероятно.
Золедроновая кислота выводится почками. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Zoledronic Acid Hospira с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например с аминогликозидами), и препаратами, вызывающими дегидратацию (например с диуретиками). У пациентов с нарушениями почечной функции при применении препарата Zoledronic Acid Hospira вместе с препаратами, которые выводятся преимущественно почками, возможно повышение системной биодоступности данных лекарственных средств.
Фармацевтическое взаимодействие и совместимость
Раствор препарата Zoledronic Acid Hospira несовместим с растворами, содержащими кальций (например в одной системе для в/в капельного введения).
Однако мы предоставим данные по каждому действующему веществу