Мицетинум

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);

инфекции верхних дыхательных путей (такие как фарингит, синусит);

инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа);

диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;

локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;

профилактика распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacterium avium (MAC), ВИЧ-инфицированные пациенты с содержанием лимфоцитов CD₄ (Т-хелперных лимфоцитов) не более 100 в 1 мм³;

эрадикация Helicobacter pylori и снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;

одонтогенные инфекции (только для препарата Мицетинум^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг).

Внутрь, независимо от времени приема пищи.

Обычная рекомендованная доза кларитромицина у взрослых и детей старше 12 лет — 250 мг 2 раза в день (в этом случае возможно применение препарата Мицетинум^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг).

Кларитромицин 500 мг 2 раза в день применяют в случае более тяжелых инфекций. Обычная продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней.

Исключение составляют внебольничная пневмония и синусит, которые требуют лечения от 6 до 14 дней.

Дозы для лечения микобактериалъных инфекций, кроме туберкулеза. При микобактериальных инфекциях рекомендована доза кларитромицина 500 мг 2 раза в день. Лечение диссеминированных MAC-инфекций у пациентов со СПИДом следует продолжать до тех пор, пока имеется клиническая и микробиологическая эффективность.

Кларитромицин следует назначать в комбинации с другими антимикробными препаратами, активными в отношении данных возбудителей. Длительность лечения других нетуберкулезных микобактериальных инфекций устанавливает врач.

Для профилактики инфекций, вызванных MAC. Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых — 500 мг 2 раза в день.

При одонтогенных инфекциях доза кларитромицина составляет 250 мг (1 табл. препарата Мицетинум^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг) 2 раза в день в течение 5 дней.

Для эрадикации Helicobacter pylori. У пациентов с язвенной болезнью, вызванной инфекцией Helicobacter pylori, кларитромицин можно применять по 500 мг 2 раза в день в комбинации с другими антимикробными препаратами и ингибиторами протонного насоса в течение 7–14 дней, в соответствии с национальными и международными рекомендациями по лечению инфекции Helicobacter pylori.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с Cl креатинина менее 30 мл/мин назначают половину обычной дозы кларитромицина (в данном случае — 250 мг). Лечение таких пациентов продолжают не более 14 дней.

повышенная чувствительность к кларитромицину, другим компонентам препарата и другим макролидам;

одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (см. «Взаимодействие»);

одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамин, дигидроэрготамин (см. «Взаимодействие»);

одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь (см. «Взаимодействие»);

одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. «Взаимодействие»);

одновременный прием кларитромицина с колхицином;

одновременный прием кларитромицина с тикагрелором или ранолазином;

удлинение интервала QT на ЭКГ в анамнезе, желудочковая аритмия или желудочковая тахикардия типа «пируэт»;

гипокалиемия (риск удлинения интервала QT на ЭКГ);

тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;

холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившаяся при применении кларитромицина (см. «Особые указания»);

порфирия;

период грудного вскармливания;

возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: почечная недостаточность средней и тяжелой степени; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени; одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для в/в применения (см. «Взаимодействие»); одновременный прием кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами (см. «Взаимодействие»); одновременный прием с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, например карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин (см. «Взаимодействие»); одновременный прием с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4, например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный (см. «Взаимодействие»); одновременный прием кларитромицина со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента CYP3A (например флувастатин) (см. «Взаимодействие»); одновременный прием с БКК, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например верапамил, амлодипин, дилтиазем); пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд./мин), а также пациенты, одновременно принимающие антиаритмические препараты IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол); беременность.

Классификация частоты развития побочных эффектов (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов), рекомендуемая ВОЗ: очень часто ≥1/10; часто от ≥1/100 до <1/10; нечасто от ≥1/1000 до <1/100; редко от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко <1/10000; частота неизвестна (побочные эффекты из опыта постмаркетингового применения; частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Аллергические реакции: часто — кожная сыпь; нечасто — анафилактоидная реакция¹, гиперчувствительность, дерматит буллезный¹, кожный зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь³; частота неизвестна — анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница; нечасто — потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость³;частота неизвестна — судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений (кошмарные сновидения), парестезия, мания.

Со стороны кожных покровов: часто — интенсивное потоотделение; частота неизвестна: акне, геморрагии.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — мышечный спазм, костно-мышечная скованность, миалгия; частота неизвестна: рабдомиолиз²*, миопатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто: эзофагит¹, ГЭРБ², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, метеоризм, холестаз⁴, гепатит в т.ч. холестатический или гепатоцеллюлярный⁴; частота неизвестна — острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — бронхиальная астма¹, носовое кровотечение², ТЭЛА¹.

Со стороны органов чувств: часто — дисгевзия (извращение вкуса); нечасто — вертиго, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна — глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.

Со стороны ССС: часто — вазодилатация¹; нечасто — внезапная остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия¹, трепетание предсердий; частота неизвестна — желудочковая тахикардия, в т.ч. типа «пируэт».

Лабораторные показатели: часто — отклонение лабораторных показателей функции печени; нечасто — повышение концентрации креатинина¹, повышение концентрации мочевины¹ в плазме крови, изменение отношения альбумин/глобулин¹, лейкопения, нейтропения⁴, эозинофилия⁴, тромбоцитемия³, повышение активности AЛT, АCT⁴, ГГТ⁴, ЩФ⁴, ЛДГ⁴ в плазме крови; частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения МНО, удлинение ПВ, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Прочие: частота неизвестна — недомогание⁴, гипертермия³, астения, боль в грудной клетке⁴, озноб⁴, повышенная утомляемость⁴.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — целлюлит¹, кандидоз, гастроэнтерит², вторичные инфекции³ (в т.ч. вагинальные); частота неизвестна — псевдомембранозный колит, рожа.

Пациенты с подавленным иммунитетом

У пациентов со СПИДом и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, дисгевзия (извращение вкуса), боль в области живота, диарея, кожная сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности ACT и АЛТ в плазме крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как одышка, бессонница и сухость слизистой оболочки полости рта.

У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2–3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности ACT и АЛТ в плазме крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины в плазме крови.

* В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался одновременно с другими ЛС, с приемом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

¹ Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

² Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой.

³ Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме порошок для приготовления суспензии для приема внутрь.

⁴ Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Симптомы: прием внутрь большой дозы кларитромицина может вызвать симптомы нарушений со стороны ЖКТ.

У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: удалить неабсорбированный препарат из ЖКТ (промывание желудка, прием активированного угля) и провести симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенное влияние на концентрацию кларитромицина в сыворотке крови, что характерно и для других лекарственных препаратов группы макролидов.

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.

Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. МПК кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина, в среднем на одно log₂ разведение.

Кларитромицин в условиях in vitro высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом.

Кроме того, данные в условиях in vitro и in vivo указывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp. также как и другие, не ферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину.

Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как в условиях in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе «Показания».

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) (комплекс, включающий: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare).

Продукция бета-лактамазы не оказывает влияние на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Helicobacter pylori. Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов до начала терапии препаратом. У 4 пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Helicobacter pylori, у 2 пациентов — штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Helicobacter pylori были чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин оказывает действие в условиях in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность применения кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным):

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы С, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campilobacter jejuni.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин).

Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Haemophilus influenzae, в отношении которой эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное соединение и его основной метаболит оказывают аддитивный; синергический эффект в отношении Haemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.

Всасывание. Препарат быстро всасывается в ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многократном приеме дозы препарата кумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся. Прием пищи непосредственно перед приемом препарата увеличивал биодоступность препарата, в среднем на 25%. Кларитромицин может применяться до еды или во время еды.

Распределение, метаболизм и выведение

In vitro. Кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% в концентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание снижается до 41%, вероятно, в результате насыщения мест связывания. Это наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую концентрацию.

In vivo. Исследования in vivo на животных показали, что кларитромицин присутствует во всех тканях, за исключением ЦНС, в концентрациях, в несколько раз превышающих плазменные. Наиболее высокие концентрации (в 10–20 раз выше плазменных) обнаруживались в печени и легких.

Здоровые. При применении кларитромицина в дозе 250 мг 2 раза в день C_ss кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови достигалась через 3 дня и составляла 1 и 0,6 мкг/мл соответственно. T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита составил 3–4 и 5–6 ч соответственно. При применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день C_max кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови достигалась после приема 5-й дозы и составила в среднем 2,7–2,9 и 0,88–0,83 мкг/мл соответственно. T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита составил 4,5–4,8 и 6,9–8,7 ч соответственно.

C_max 14-ОН-кларитромицина в плазме крови не увеличивалась пропорционально принятой внутрь дозе кларитромицина, в то время как T_1/2 как кларитромицина, так и 14-ОН-кларитромицин имели тенденцию к удлинению с повышением дозы. Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14-гидроксилированных и N-деметилированных продуктов при высоких дозах указывает на нелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких дозах.

Почками выводится около 37,9% после приема внутрь кларитромицина в дозе 250 мг и 46% после приема кларитромицина в дозе 1200 мг; через кишечник выводится около 40,2 и 29,1% соответственно.

Пациенты. Кларитромицин и 14-ОН-кларитромицин быстро проникают в ткани и жидкости организма.

Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что концентрация кларитромицина в цереброспинальной жидкости при приеме внутрь незначительна (т.е. только 1–2% от концентрации в сыворотке крови при нормальной проницаемости ГЭБ). Концентрация в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.

В таблице приведены примеры тканевых и сывороточных концентраций.

Нарушение функции печени. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, но с сохраненной функцией почек, коррекция дозы кларитромицина не требуется. C_ss в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличаются у пациентов данной группы и здоровых пациентов. C_ss 14-ОН-кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых пациентов.

Нарушение функции почек. При нарушении функции почек увеличиваются C_max и C_min кларитромицина в плазме крови, T_1/2, AUC кларитромицина и его метаболита (14-ОН-кларитромицина). Константа элиминации и выведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его метаболита 14-ОН-кларитромицина в плазме крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Однако после коррекции с учетом почечного клиренса креатинина не было отличий в обеих группах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.

Пациенты с микобактериальными инфекциями. C_ss кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза в день), были сходными с таковыми показателями у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1000 или 2000 мг/сут в 2 приема, C_ss обычно составляли 2–4 и 5–10 мкг/мл соответственно. При применении кларитромицина в более высоких дозах отмечалось удлинение T_1/2 по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев, получавших кларитромицин в обычных дозах. Повышение концентрации в плазме крови и удлинение T_1/2 при применении кларитромицина в более высоких дозах связано с нелинейной фармакокинетикой препарата.

Комбинированное лечение с омепразолом. Кларитромицин по 500 мг 3 раза в сутки в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сут способствует удлинению T_1/2 и увеличению AUC_0–24 омепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, в сравнении с пациентами, получавшими один омепразол, наблюдалось повышение на 89% AUC_0–24 и на 34% T_1/2 омепразола. У кларитромицина C_max, C_min и AUC_0–8 увеличивались, соответственно, на 10, 27 и 15% по сравнению с аналогичными показателями при применении кларитромицина без омепразола. C_ss кларитромицина в слизистой оболочке желудка через 6 ч после приема кларитромицина в группе, получавшей комбинацию, в 25 раз превосходили таковые показатели по сравнению с пациентами, получавшими один кларитромицин. Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема кларитромицина и омепразола в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших один кларитромицин.

• Макролиды и азалиды

Применение следующих лекарственных препаратов одновременно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов.

Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол. При одновременном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT на ЭКГ и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию (в т.ч. желудочковую тахикардию типа «пируэт») и фибрилляцию желудочков (см. «Противопоказания»).

Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые исследования показывают, что при одновременном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см. «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии. Кларитромицин следует применять с осторожностью в случае комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, метаболизм которых не зависит от изофермента CYP3A (например флувастатин). В случае необходимости одновременного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Лекарственные препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и, соответственно, к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При одновременном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение концентрации рифабутина и снижение концентрации кларитромицина в плазме крови с повышенным риском развития увеита.

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови, в случае их одновременного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция дозы или переход на альтернативное лечение.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме крови и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию в плазме крови 14-ОН-кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при одновременном применении кларитромицина и индукторов системы цитохрома Р450.

Этравирин. Концентрация кларитромицина в плазме крови снижается при одновременном применении с этравирином, но повышается концентрация в плазме крови активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может изменяться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Флуконазол. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день у 21 здорового добровольца привел к увеличению среднего значения равновесной C_min кларитромицина и AUC на 33 18 % соответственно. При этом одновременный прием значительно не влиял на среднюю C_ss активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае одновременного приема флуконазола не требуется.

Ритонавир. Фармакокинетическое исследование показало, что одновременный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме ритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при Cl креатинина 30–60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%, при Cl креатинина менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует одновременно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид). Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.

Гипогликемические средства для приема внутрь/инсулин. При одновременном применении кларитромицина и гипогликемических средств для приема внутрь (например производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A. Одновременный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин), и/или препараты, которые интенсивно метаболизируются этим изоферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого одновременно с кларитромицином. Также по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.

Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к ингибиторам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к одновременному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся: фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Непрямые антикоагулянты. При одновременном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и удлинение ПВ. В случае одновременного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и ПВ.

Омепразол. Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 ч) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При одновременном применении кларитромицина и омепразола плазменные C_ss омепразола были увеличены (C_max, AUC_0–24 и T_1/2 увеличились на 30, 89 и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24 ч составило 5,2 (при приеме омепразола в отдельности) и 5,7 (при приеме омепразола одновременно с кларитромицином).

Силденафил, тадалафил и варденафил. Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется по крайней мере частично, с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Одновременное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов одновременно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин. При одновременном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.

Толтеродин. Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изофермент CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.

Бензодиазепины (например алпразолам, мидазолам, триазолам). При одновременном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после приема внутрь. Одновременное применение кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Если одновременно с кларитромицином применяется мидазолам, в лекарственной форме раствор для в/в введения, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы мидазолама. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При одновременном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае одновременного применения рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.

Взаимодействие с другими препаратами

Аминогликозиды. При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов, как во время терапии, так и после ее окончания.

Колхицин. Колхицин является субстратом как для изофермента CYP3A, так и белка-переносчика P-gp. Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и P-gp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование P-gp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пациентов пожилого возраста. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. «Противопоказания»).

Дигоксин. Предполагается, что дигоксин является субстратом P-gp. Известно, что кларитромицин ингибирует P-gp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина ингибирование P-gp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Одновременный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При одновременном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин. Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина внутрь взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина в плазме крови. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при приеме внутрь, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 ч. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при применении кларитромицина в/в.

Фенитоин и вальпроевая кислота. Имеются данные о взаимодействии ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоин и вальпроевая кислота). Для данных препаратов при одновременном применении с кларитромицином рекомендуется определение их сывороточных концентраций, т.к. имеются сообщения об их повышении.

Двунаправленное взаимодействие лекарственных препаратов

Атазанавир. Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и атазанавира (400 мг 1 раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 30–60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, применяя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина.

Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, нельзя применять одновременно с ингибиторами протеаз.

БКК. При одновременном применении кларитромицина и БКК, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. При одновременном применении могут повышаться плазменные концентрации кларитромицина и БКК. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактат-ацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир. Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и C_max саквинавира в плазме крови на 177 и 187% соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и C_max кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при терапии одним кларитромицином. При одновременном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия при терапии саквинавиром в отдельности могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии комбинацией саквинавир/ритонавир. При приеме саквинавира одновременно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.