Майозайм

Майозайм показан для длительной заместительной ферментной терапии (ERT) у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе (дефицит кислой ± -глюкозидазы).

Майозайм показан взрослым и педиатрическим пациентам всех возрастов.

Лечение Майозаймом должно контролироваться врачом, имеющим опыт ведения пациентов с болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нервно-мышечными заболеваниями.

Дозировка

Рекомендуемая схема дозировки альглюкозидазы альфа составляет 20 мг / кг массы тела, вводимой один раз каждые 2 недели.

Ответ пациента на лечение следует регулярно оценивать на основе комплексной оценки всех клинических проявлений заболевания.

Педиатрические и пожилые люди

Нет никаких доказательств особых соображений, когда Майозайм назначается педиатрическим пациентам всех возрастов или пожилых людей.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность Майозайма у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не оценивались, и для этих пациентов не может быть рекомендовано никакого конкретного режима дозирования.

Способ применения

Майозайм следует вводить в виде внутривенной инфузии.

Инфузии следует вводить постепенно.

Гиперчувствительность / Анафилактические реакции

Серьезные и опасные для жизни анафилактические реакции, включая анафилактический шок, были зарегистрированы у пациентов с инфантильным и поздним началом во время инфузий Майозайма. Из-за возможности серьезных инфузионных реакций при введении Майозайма должны быть легко доступны соответствующие меры медицинской поддержки, включая сердечно-легочное реанимационное оборудование. Если возникают тяжелые гиперчувствительные или анафилактические реакции, следует рассмотреть возможность немедленного прекращения инфузии Майозайма и начать соответствующее медицинское лечение. Действующие медицинские стандарты для экстренного лечения анафилактических реакций должны соблюдаться.

Инфузионные реакции

Приблизительно у половины пациентов, получавших Майозайм в клинических исследованиях с детским началом, и у 28% пациентов, получавших Майозайм в клинических исследованиях с поздним началом, развились реакции, связанные с инфузией (IAR). IAR определяются как любые связанные побочные эффекты, возникающие во время инфузии или в течение нескольких часов после инфузии. Некоторые реакции были серьезными. У детей с более высокой дозой (40 мг / кг) наблюдалась тенденция к увеличению симптомов при развитии IAR. Пациенты с инфантильным началом, у которых развиваются высокие титры антител IgG, по-видимому, подвержены более высокому риску развития более частых IAR. Пациенты с острым заболеванием (например,. пневмония, сепсис) во время инфузии Майозайма, по-видимому, подвержены большему риску IAR. Тщательное рассмотрение должно быть уделено клиническому статусу пациента до введения Майозайма. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением, и все случаи IAR, отсроченных реакций и возможных иммунологических реакций должны сообщаться владельцу разрешения на продажу.

Пациенты, которые испытали IAR (и, в частности, анафилактические реакции), должны лечиться с осторожностью при повторном введении Майозайма. Легкие и преходящие эффекты могут не потребовать медицинской помощи или прекращения инфузии. Снижение скорости инфузии, временное прерывание инфузии или предварительная обработка, как правило, пероральными антигистаминными и / или жаропонижающими средствами и / или кортикостероидами, эффективно справились с большинством реакций. IAR могут возникать в любое время во время инфузии Майозайма или, как правило, до 2 часов после, и, скорее всего, с более высокими скоростями инфузии.

Пациенты с прогрессирующим заболеванием Помпе могут нарушать сердечную и дыхательную функции, что может предрасполагать их к более высокому риску серьезных осложнений от реакций, связанных с инфузией. Поэтому эти пациенты должны более тщательно контролироваться во время приема Майозайма.

Иммуногенность

В клинических исследованиях у большинства пациентов развивались антитела IgG к альглюкозидазе альфа, как правило, в течение 3 месяцев после лечения. Таким образом, сероконверсия ожидается у большинства пациентов, получавших Майозайм. У пациентов с инфантильным началом, получавших более высокую дозу (40 мг / кг), наблюдалась тенденция к выработке более высоких титров антител IgG. По-видимому, нет корреляции между началом IAR и временем образования антител IgG. Ограниченное число пациентов с положительным IgG, оцененных как положительные, дали положительный результат на ингибирующие эффекты in vitro тестирование. Из-за редкости состояния и ограниченного опыта на сегодняшний день влияние образования антител IgG на безопасность и эффективность в настоящее время не полностью установлено. Вероятность плохого исхода и развития высоких и устойчивых титров антител IgG выше среди пациентов с отрицательным CRIM (Перекрестно-реактивный иммунологический материал; пациенты, у которых не было обнаружено эндогенного белка GAA с помощью анализа Western Blot) чем среди CRIM-позитивных пациентов (пациенты, у которых эндогенный белок GAA был обнаружен с помощью анализа Western Blot). Тем не менее, высокие и устойчивые титры антител IgG также встречаются у некоторых CRIM-позитивных пациентов. Причина плохого клинического исхода и развития высоких и устойчивых титров антител IgG считается многофакторной. Титры антител IgG следует регулярно контролировать.

Пациенты, которые испытывают реакции гиперчувствительности, также могут быть проверены на антитела IgE к альфа-глюкозидазе и другим медиаторам анафилаксии. Пациенты, у которых вырабатываются антитела IgE к альфа-глюкозидазе, по-видимому, подвержены более высокому риску появления IAR при повторном введении Майозайма. Поэтому эти пациенты должны более тщательно контролироваться во время приема Майозайма. Некоторые пациенты с положительным IgE были успешно повторно включены в Майозайм с использованием более медленной скорости инфузии при более низких начальных дозах и продолжали получать Майозайм под пристальным клиническим наблюдением.

Иммунифицированные реакции

Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, возможно, опосредованных иммунитетом, с альфа-глюкозидазой, включая язвенные и некротизирующие поражения кожи. Нефротический синдром наблюдался у нескольких пациентов Помпе, получавших альфа-глюкозидазу и имеющих высокие титры антител IgG (> 102 400). У этих пациентов почечная биопсия показала осаждение иммунного комплекса. Пациенты улучшились после прерывания лечения. Поэтому рекомендуется проводить периодический анализ мочи среди пациентов с высоким титром антител IgG.

Пациенты должны быть проверены на наличие признаков и симптомов системных иммуноопосредованных реакций с участием кожи и других органов при приеме альглюкозидазы альфа. Если возникают иммуноопосредованные реакции, следует рассмотреть возможность прекращения приема альглюкозидазы альфа и начать соответствующее медицинское лечение. Следует учитывать риски и преимущества повторного введения альфа-глюкозидазы после иммуноопосредованной реакции. Некоторые пациенты были успешно повторно вовлечены и продолжали получать альглюкозидазу альфа под пристальным клиническим наблюдением.

Иммуномодуляция

Пациенты с болезнью Помпе подвержены риску респираторных инфекций из-за прогрессирующего воздействия заболевания на дыхательные мышцы. Иммунодепрессанты вводились в экспериментальных условиях небольшому количеству пациентов в попытке уменьшить или предотвратить развитие антител к альглюкозидазе альфа. У некоторых из этих пациентов наблюдались фатальные и опасные для жизни респираторные инфекции. Таким образом, лечение пациентов с болезнью Помпе иммунодепрессантами может еще больше увеличить риск развития тяжелых респираторных инфекций, и рекомендуется бдительность.

Не было проведено исследований влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами. Поскольку головокружение было зарегистрировано как реакция, связанная с инфузией, это может повлиять на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами в день инфузии.

Краткое описание профиля безопасности

Инфантильная болезнь Помпе

В клинических испытаниях 39 пациентов с инфантильным началом получали Майозайм более трех лет. Побочные реакции, о которых сообщалось как минимум у 2 пациентов, перечислены в таблице 1 по классу органов системы. Побочные реакции были в основном легкой или умеренной интенсивности, и почти все они возникали во время инфузии или в течение 2 часов после инфузии (реакции, связанные с инфузией, IAR). Сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая крапивницу, сыпь, тахикардию, снижение насыщения кислородом, бронхоспазм, тахипноэ, периорбитальный отек и гипертонию.

Поздняя болезнь Помпе

В плацебо-контролируемом исследовании, продолжавшемся 78 недель, 90 пациентов с поздним началом болезни Помпе в возрасте от 10 до 70 лет получали Майозайм или плацебо, рандомизированные в соотношении 2: 1. В целом, число пациентов, испытывающих побочные реакции и серьезные побочные реакции, было сопоставимо между двумя группами. Наиболее частыми побочными реакциями были IAR. Чуть больше пациентов в группе Майозайм, чем в группе плацебо, испытали IAR (28% против 23%). Большинство из этих реакций были несерьезными, легкой или умеренной интенсивности и проходили спонтанно. Побочные реакции, отмеченные как минимум у 2 пациентов, перечислены в таблице 1. Серьезные побочные реакции, о которых сообщалось у 4 пациентов, получавших Майозайм, были следующими: ангионевротический отек, дискомфорт в груди, стеснение в горле, несердечная боль в груди и наджелудочковая тахикардия. Реакции у 2 из этих пациентов были IgE-опосредованными реакциями гиперчувствительности.

Табличный список побочных реакций

Таблица 1: Побочные реакции (сообщается как минимум у 2 пациентов) и побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговых условиях, расширенные программы доступа и неконтролируемые клинические испытания, по классу органов системы, представлены по частотным категориям: очень часто (> 1/10) общий (> От 1/100 до <1/10) необычно (> 1/1000 до <1/100) редкость (> От 1/10000 до <1/1000) очень редко (<1/10000) и не известно (нельзя оценить по имеющимся данным). Из-за небольшой популяции пациентов неблагоприятная реакция, о которой сообщалось у 2 пациентов, классифицируется как распространенная. В каждой группе частот побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

¹ Реакции, о которых сообщалось у 39 пациентов с инфантильным началом в 2 клинических испытаниях.

² Реакции, о которых сообщалось у 60 пациентов с поздним началом в плацебо-контролируемом клиническом исследовании.

³ Реакции чаще отмечаются в группе плацебо, чем в группе Майозайма у пациентов с поздним началом.

⁴ Дополнительные побочные реакции от постмаркетингового, расширенного доступа к программам и неконтролируемых клинических испытаний.

Описание выбранных побочных реакций

Небольшое количество пациентов (<1%) в клинических испытаниях и в коммерческих условиях развили анафилактический шок и / или остановку сердца во время инфузии Майозайма, что потребовало мер по поддержанию жизни. Реакции обычно происходили вскоре после начала инфузии. Пациенты имели совокупность признаков и симптомов, в первую очередь респираторных, сердечно-сосудистых, отечных и / или кожных по природе.

Рецидивирующие реакции, состоящие из гриппоподобного заболевания или комбинации таких событий, как лихорадка, озноб, миалгия, артралгия, боль или усталость, возникающие после инфузии и продолжающиеся обычно в течение нескольких дней, наблюдались у некоторых пациентов, получавших альфа-глюкозидазу. Большинство пациентов были успешно повторно включены в альфа-глюкозидазу с использованием более низких доз и / или предварительной обработки противовоспалительными препаратами и / или кортикостероидами и продолжали получать лечение под пристальным клиническим наблюдением.

Пациенты с IAR средней или тяжелой степени или рецидивирующие IAR были оценены на наличие антител IgE, специфичных для альфа-альглюкозидазы; у некоторых пациентов был положительный результат, включая у некоторых, у которых была анафилактическая реакция.

Нефротический синдром, а также тяжелые кожные реакции, возможно, опосредованные иммунитетом, были зарегистрированы с альфа-глюкозидазой, включая язвенные и некротизирующие поражения кожи.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности, указанную ниже

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ирландия

HPRA Фармаконадзор

Earlsfort Terrace

IRL - Дублин 2

Тел: +353 1 6764971

Факс: +353 1 6762517

Сайт: www.hpra.ie

электронная почта: [email protected]

Мальта

Отчетность ADR

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Нет опыта передозировки альглюкозидазы альфа. В клинических исследованиях использовались дозы до 40 мг / кг массы тела.

Фармакотерапевтическая группа: другие продукты пищеварительного тракта и метаболизма, ферменты.

Код УВД: A16AB07.

Болезнь Помпе

Болезнь Помпе - это редкая, прогрессирующая и смертельная метаболическая миопатия с предполагаемой глобальной частотой 1 на 40000 рождений. Другие названия для болезни Помпе включают болезнь накопления гликогена типа II (GSD-II) дефицит кислой мальтазы (AMD) и гликогеноз типа II. Болезнь Помпе относится к лизосомным нарушениям хранения, поскольку она вызвана дефицитом естественной лизосомальной гидролазы, кислота ± -глюкозидаза (ГАА) это разлагает лизосомальный гликоген до глюкозы. Дефицит этого фермента приводит к накоплению гликогена в различных тканях, в частности в сердечной, дыхательной и скелетной мышцах, что приводит к развитию гипертрофической кардиомиопатии и прогрессирующей мышечной слабости, включая нарушение дыхательной функции.

Клиническое проявление болезни Помпе можно описать как спектр заболеваний, который варьируется от быстро прогрессирующей инфантильной формы (набор симптомов болезни Помпе, как правило, в течение первого года жизни и очень короткого ожидаемого периода жизни) до менее быстро прогрессирующая форма позднего начала.

Инфантильная форма болезни Помпе характеризуется массивным отложением гликогена в сердце, а скелетные мышцы всегда приводят к быстро прогрессирующей кардиомиопатии, генерализованной мышечной слабости и гипотонии. Развитие двигателя часто полностью прекращается, или, если достигаются основные этапы двигателя, они впоследствии теряются. Смерть обычно наступает из-за сердечной и / или дыхательной недостаточности в возрасте до одного года.

В ретроспективном исследовании естествознания у пациентов с инфантильной болезнью Помпе (n = 168) средний возраст появления симптомов составлял 2,0 месяца, а средний возраст смерти - 9,0 месяца. Показатели выживаемости Каплана-Мейера в возрасте 12, 24 и 36 месяцев составляли 26%, 9% и 7% соответственно.

Описана нетипичная, более медленно прогрессирующая форма инфантильной болезни Помпе, которая характеризуется менее тяжелой кардиомиопатией и, следовательно, более продолжительной выживаемостью.

Поздняя форма болезни Помпе проявляется в младенчестве, детстве, подростковом возрасте или даже во взрослом возрасте и намного менее прогрессирует, чем форма инфантильного возраста. Обычно он характеризуется наличием достаточной остаточной активности GAA, чтобы предотвратить развитие кардиомиопатии, однако некоторое поражение сердца было зарегистрировано примерно у 4% пациентов с поздним началом болезни Помпе.

Пациенты с поздним началом болезни Помпе обычно имеют прогрессирующую миопатию, преимущественно проксимальных мышц в тазовых и плечевых поясах, и различные степени вовлеченности дыхательных путей, в конечном итоге прогрессируя до глубокой инвалидности и / или необходимости вентиляции легких. Временной ход прогрессирования заболевания чрезвычайно изменчив и не предсказуем, у некоторых пациентов наблюдается быстрое ухудшение функции скелетных и дыхательных мышц, что приводит к потере амбуляции и дыхательной недостаточности, другие прогрессируют менее быстро, и еще у других наблюдается диссоциация при прогрессировании поражения скелетных и дыхательных мышц.

Механизм действия

Предполагается, что Майозайм восстановит лизосомальную активность GAA, что приведет к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетной мышц (включая дыхательные мышцы). Из-за эффекта гематоэнцефалического барьера и размера фермента поглощение альглюкозидазы альфа в центральной нервной системе маловероятно.

Клиническая эффективность и безопасность

Инфантильная болезнь Помпе; клиническое испытание у пациентов в возрасте 6 месяцев или меньше

Безопасность и эффективность Майозайма оценивалась в главном рандомизированном открытом исторически контролируемом клиническом исследовании 18 невентилируемых пациентов с детским питанием в возрасте 6 месяцев или менее в начале лечения. Необработанная историческая когорта была сопоставлена с основной популяцией исследования и была получена из ретроспективного исследования естествознания (n = 42) у пациентов с инфантильной болезнью Помпе. Пациенты были рандомизированы для получения 20 мг / кг или 40 мг / кг один раз каждые две недели в течение 52 недель. По истечении как минимум 52 недель 16 из этих 18 пациентов были включены в дополнительное исследование для продолжения лечения в той же дозе в общей продолжительности до трех лет (150 недель).

Первичной конечной точкой была доля пациентов, которые были живы и не имели инвазивной поддержки вентилятора. Однако инвазивная выживаемость без вентилятора не была зарегистрирована в необработанной исторической когорте, и сравнение этой конечной точки невозможно. После 52 недель лечения все 18 пациентов, получавших Майозайм, были живы, и 15 из этих 18 пациентов были живы и не имели инвазивной вентиляционной поддержки, тогда как 1 из 42 пациентов в необработанной исторической когорте был жив в возрасте 18 месяцев. Два пациента умерли и не вошли в дополнительное исследование. После 104 недель лечения все 16 пациентов, которые были включены в дополнительное исследование, были живы, и 10 из этих 16 пациентов были свободны от инвазивной вентиляционной поддержки. В конце исследования (с продолжительностью лечения отдельных пациентов от 60 до 150 недель; средний период наблюдения 119 недель) 14 из 16 пациентов были живы, а 9 из 16 пациентов были живы и не имели инвазивной вентиляционной поддержки. Один дополнительный пациент умер после окончания исследования, а другой - после выхода из исследования.

Сравнение кривых выживаемости по времени постановки диагноза с необработанной исторической когортой было проведено с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Пациенты, получавшие Майозайм, продемонстрировали длительную выживаемость по сравнению с выживанием в необработанной исторической когорте (см. Таблицу 2).

Таблица 2: Результаты выживания конечной точки с использованием регрессионной модели Кокса

Эхокардиографические показатели кардиомиопатии улучшаются при измерении уменьшения массы левого желудочка (LVM). После 52 недель лечения LVM снизился по сравнению с исходным уровнем у всех 14 пациентов с имеющимися данными и находился в пределах нормы у 3 из 14 пациентов. После первого года (от 64 до 130 недель) лечения LVM еще больше снизился у 8 пациентов. Через 104 недели лечения оценки LVM были доступны для 8 пациентов, из которых 5 снизились до нормальных пределов.

Измеряется по возрастным показателям эффективности двигателя по шкале двигателей для младенцев Альберты (ЦЕЛИ) семь из 18 пациентов добились успехов в развитии двигательной активности во время исследования и самостоятельно шли по последней оценке исследования (с продолжительностью лечения отдельных пациентов от 52 до 130 недель; средний период наблюдения 94 недели). Еще 4 пациента получили прирост моторного развития во время исследования и сидели независимо от последней оценки исследования (с продолжительностью лечения отдельных пациентов от 78 до 130 недель; средний период наблюдения 110 недель), хотя у них не было функционального использования ног. Оставшиеся 7 пациентов не имели клинически значимых моторных приростов или не могли поддерживать двигательные приросты, и имели очень ограниченное двигательное движение по последней оценке исследования (с продолжительностью лечения отдельных пациентов от 52 до 142 недель; средний период наблюдения 103 недели).

После 52 недель лечения 14 из 18 пациентов (77,8%) поддерживали или улучшали процентили веса к возрасту (выше 3-го процентиля), 14 из 15 пациентов (93,3%) были выше 3-го процентиля по длине и 12 из 15 пациентов (80,0%) были выше 3-го процентиля по окружности головы. На втором году лечения, У 15 из 17 пациентов был улучшен процентиль веса к возрасту (с продолжительностью лечения отдельных пациентов от 78 до 142 недель; средний период наблюдения 111 недель) 10 из 16 пациентов дополнительно улучшили процентили длины к возрасту (с продолжительностью лечения отдельных пациентов от 90 до 130 недель; средний период наблюдения 113 недель) и у 11 из 15 пациентов были улучшены процентили окружности головы по возрасту (с продолжительностью лечения отдельных пациентов от 90 до 130 недель; средний период наблюдения 110 недель). На 104 неделе лечения, все 13 пациентов с имеющимися данными поддерживали или улучшали процентили веса к возрасту (выше 3-го процентиля) все 12 пациентов с доступными данными были выше 3-го процентиля по длине, и все 12 пациентов с доступными данными были выше 3-го процентиля по окружности головы.

Анализ эффективности не выявил значимых различий между двумя дозовыми группами в отношении выживаемости, инвазивной выживаемости без вентилятора, выживаемости без вентилятора, снижения LVM, увеличения параметров роста и приобретения моторных вех. На основании этих результатов рекомендуется доза 20 мг / кг в сутки.

Инфантильная болезнь Помпе; клиническое испытание у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет

Второе открытое клиническое исследование также оценило безопасность и эффективность Майозайма у 21 пациента с преимущественно нетипичной формой болезни Помпе с детским началом, которая варьировалась в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет в начале лечения. Пациенты получали 20 мг / кг Майозайма один раз в две недели в течение 52 недель, за исключением 8 пациентов, которые получали 40 мг / кг после по крайней мере 26 недель лечения. Через 52 недели все пациенты продолжали лечение в общей продолжительности более 3 лет (168 недель со средним значением 121 недели).

Первичной конечной точкой основного исследования была доля пациентов, которые были живы. После 52 недель лечения 16 из 21 пациента (76,2%), получавших Майозайм, были живы. После 104 недель лечения 14 из 21 пациента (66,7%) были живы, а 1 пациент был жив, но прекратил исследование. Эти пропорции сохранялись до конца исследования (с продолжительностью лечения отдельных пациентов от 1 до 168 недель; средний период наблюдения 109 недель). В необработанной исторической когорте 5 из 47 пациентов (10,6%), для которых были доступны данные, были живы в возрасте 30 месяцев (2,5 года).

Выживаемость у пролеченных пациентов сравнивалась с выживанием в аналогичной исторической когорте нелеченных субъектов с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса (см. Таблицу 3).

Таблица 3: Результаты выживания конечной точки с использованием регрессионной модели Кокса

Дополнительные данные об эффективности показали, что из 16 пациентов, которые не имели поддержки инвазивного вентилятора в начале исследования, 7 оставались таковыми после 104 недель лечения. 9 оставшихся пациентов либо умерли (5 пациентов), либо стали зависимыми от инвазивного вентилятора (4 пациента). Все 5 пациентов, которые получали инвазивную вентиляцию в начале исследования, продолжали нуждаться в вентиляции в течение всего исследования (4 пациента выжили после 104 недели и один пациент умер).

После 52 недель лечения LVM снизился по сравнению с исходным уровнем у всех 12 пациентов с имеющимися данными и находился в пределах нормы у 6 из 12 пациентов. После первого года (от 58 до 168 недель) лечения LVM еще больше снизился у 9 из 12 пациентов с имеющимися данными. Через 104 недели лечения оценки LVM были доступны для 10 пациентов, из которых 9 снизились до нормальных пределов.

После 52 недель лечения, 3 из 8 пациентов с имеющимися данными повысили моторную функцию по сравнению с исходным уровнем, что измерялось по необработанным баллам и возрастным показателям по сравнению с исходным уровнем в AIMS. Шесть из 11 пациентов с имеющимися данными продолжали добиваться роста моторного развития после 52 недели (с продолжительностью лечения отдельных пациентов от 58 до 168 недель; средний период наблюдения 121 неделя) включая 3 пациентов с амбулаторным расстройством и 3 пациента с только функциональными навыками сидения к последнему учебному визиту. Оставшиеся 5 пациентов не показали существенных изменений в моторном развитии после 52 недели (с продолжительностью лечения отдельных пациентов от 104 до 168 недель; средний период наблюдения 140 недель) включая 4 пациентов без значительных двигательных навыков ни на одной из оцененных позиций и 1 пациента с только функциональными навыками сидения к последнему учебному визиту.

Подавляющее большинство пациентов с инфантильной болезнью Помпе, получавших Майозайм, демонстрируют улучшение функции сердца, а также стабилизацию или улучшение параметров роста. Однако моторные и респираторные реакции на лечение были более переменными. Пациенты с инфантильной болезнью Помпе, которые продемонстрировали моторные усиления, имели более высокую сохранность двигательной функции и более низкое содержание гликогена в мышце четырехглавой мышцы в начале исследования. Следует отметить, что более высокая доля пациентов с лучшими моторными исходами демонстрирует стабильность или улучшение параметров роста (вес), в то время как подавляющее большинство пациентов, независимо от их моторных исходов или базовых характеристик, демонстрируют изменение кардиомиопатии, измеряемое изменениями LVM Z-показатель.

Совокупность данных свидетельствует о том, что ранняя диагностика и лечение на ранней стадии заболевания могут иметь решающее значение для достижения наилучших результатов у этих пациентов с детским началом.

Поздняя болезнь Помпе; центральное клиническое испытание

Безопасность и эффективность Майозайма оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 90 пациентов с поздним началом болезни Помпе, которые варьировались в возрасте от 10 до 70 лет в начале лечения и все были наивны для замены ферментов терапия. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 1 и получали 20 мг / кг Майозайма (n = 60) или плацебо (n = 30) один раз каждые две недели в течение 78 недель (18 месяцев).

Совместными первичными оценками эффективности были пройденные расстояния (в метрах) за 6 минут (6-минутный тест ходьбы, 6 МВт) и FVC (принудительная жизненная емкость)%, прогнозируемые в положении сидя. Через 78 недель пациенты, получавшие Майозайм, показали улучшение пройденного расстояния, измеренное 6 МВт, и стабилизацию легочной функции, измеренную по FVC%, прогнозируемому по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Расстояние, пройденное за 6 минут, увеличилось в среднем на 15,0 метра для пациентов, получавших Майозайм, и уменьшилось в среднем на 7,5 метра для пациентов, получавших плацебо, что указывает на статистически значимый эффект лечения Майозаймом по сравнению с плацебо (р = 0,0283). Прогнозируемый% FVC изменился на медиану 0,0 для пациентов, получавших Майозайм, и снизился на медиану 3% для пациентов, получавших плацебо, что указывает на статистически значимый эффект лечения (р = 0,0026). Результаты показаны в таблице 4.

Таблица 4: Изменение по сравнению с исходным уровнем: результаты эффективности в плацебо-контролируемом исследовании

Поздняя болезнь Помпе; другие клинические испытания и анализы

Были проведены три независимых, открытых, одноручных, исследовательских исследования с Майозаймом:

- В одном исследовании в Италии было зарегистрировано 74 пациента с поздним началом и до 48 месяцев наблюдения.

- В одном исследовании в Германии было зарегистрировано 38 пациентов с поздним началом и 36 месяцев наблюдения.

- В одном исследовании в Нидерландах было зарегистрировано 69 пациентов с поздним началом со средним наблюдением 23 месяца.

Эти три исследования с Майозаймом (с последующим наблюдением не менее 3 лет в двух исследованиях и медианой 23 месяца в другом исследовании) предложили стабилизацию или улучшение двигательной функции и стабилизацию легочной функции.

В вышеописанном исследовании у 69 пациентов с поздним началом в Нидерландах Майозайм показал улучшение мышечной силы. Тем не менее, мышечная функция улучшается только у пациентов с инвалидной коляской и у пациентов с менее выраженной мышечной слабостью.

В двух дополнительных открытых клинических испытаниях с Майозаймом с последующим наблюдением 24 месяца, десять пациентов с тяжелой поздне-наследственной болезнью Помпе (умеренное или сильное нарушение двигательной активности и вспомогательная вентиляция) показал переменную реакцию на показатели двигательных и дыхательных функций, в основном в форме скромного улучшения (AGLU03105, AGLU04107).

Открытое клиническое исследование оценило безопасность и эффективность Майозайма у 5 пациентов с поздним началом болезни Помпе, которые варьировались в возрасте от 5 до 15 лет годы на начало лечения (AGLU02804). Пациенты получали 20 мг / кг Майозайма один раз каждые две недели в течение 26 недель. Все пациенты были свободно амбулаторными, и все пациенты, кроме одного, не нуждались в какой-либо форме поддержки вентилятора (1 пациент нуждался в ночной неинвазивной вентиляции). Из 3 пациентов со значительным легочным поражением при скрининге / исходном уровне (прогнозируемая процентная принудительная жизненная емкость в положении сидя в диапазоне от 58-67%) два продемонстрировали клинически значимые улучшения FVC (+ 11,5% и + 16,0%) в положении сидя на 26 неделе. Оценка двигательной функции дала разрозненные результаты.

Десять пациентов с поздней поздней формой болезни Помпе (т.е. инвалидной коляске в течение 10/10 и в зависимости от вентилятора в течение 9/10) в возрасте 9-54 лет лечили в программах расширенного доступа альглюкозидазой альфа 20-40 мг / кг один раз каждые две недели в течение различных периодов времени от 6 месяцев до 2,5 года. легочные преимущества, наблюдаемые у пациентов, включали клинически значимое улучшение FVC на 35% у одного пациента и значительное сокращение количества часов поддержки вентилятора, необходимых у 2 пациентов. Преимущества лечения двигательной функции, включая восстановление утраченных двигательных навыков, наблюдались у некоторых пациентов. Только один пациент стал свободным от инвалидных колясок. В этой группе пациентов также наблюдался переменный ответ в отношении двигательной функции.

Помпе Реестр

Медицинским работникам или медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов с диагнозом болезни Помпе по адресу www.PompeRegistry.com. Данные пациента будут анонимно собраны в этом реестре. Цели «Реестра помпе» состоят в том, чтобы улучшить понимание болезни Помпе и отслеживать пациентов и их реакцию на фермент-заместительную терапию с течением времени, с конечной целью улучшения клинических результатов для этих пациентов.

Инфантильная болезнь Помпе

В главном исследовании, включающем 18 пациентов, фармакокинетика альглюкозидазы альфа была оценена у 15 пациентов с инфантильной болезнью Помпе (всех менее 6 месяцев на момент начала лечения), которые получали дозы 20 мг / кг или 40 мг / кг. альглюкозидаза альфа в виде приблизительно 4-6,5-часовой инфузии соответственно.

Распределение и устранение

После первого и шестого вливания Майозайма средние максимальные концентрации в плазме (C_{Максимум}) варьировался от 178,2 до 263,7 Î1⁄4 г / мл для групп с дозой 20 мг / кг и 40 мг / кг соответственно. Средняя площадь под кривой концентрация-время в плазме (AUC_{â €} ) варьировался от 977,5 до 1872,5 Î1⁄4g-h / мл для групп с дозой 20 мг / кг и 40 мг / кг. Средний клиренс плазмы (CL) составлял 21,4 мл / ч / кг, а средний объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составлял 66,2 мл / кг для обеих групп доз с небольшой вариабельностью между субъектами 15% и 11% соответственно. Средний период полувыведения из плазмы (т_1/2) было 2,75 часа для двух групп доз.

Линейность / не линейность

Фармакокинетика была пропорциональна дозе и не менялась со временем.

Фармакокинетика альфа-глюкозидазы была также оценена в отдельном исследовании у 21 пациента с инфантильной болезнью Помпе (все в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет на стадии лечения), которые получали дозы 20 мг / кг альфа-глюкозидазы. У 12 пациентов с доступными данными AUC_{â €} и С_{Максимум} были приблизительно эквивалентны тем, которые наблюдались для группы дозы 20 мг / кг в главном исследовании. T½ приблизительно 2-3 часа также был аналогичен в этой группе пациентов.

Поздняя болезнь Помпе

Фармакокинетика альфа-глюкозидазы была оценена в исследовании у 5 пациентов с поздним началом болезни Помпе в возрасте 6-15 лет, которые получали альфа-глюкозидазу 20 мг / кг раз в две недели. Не было различий в фармакокинетическом профиле альглюкозидазы альфа у этих несовершеннолетних пациентов с поздним началом по сравнению с пациентами с инфантильным началом.

Фармакокинетика альфа-глюкозидазы была изучена в популяционном анализе 32 пациентов с поздним началом болезни Помпе из рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в возрасте от 21 до 70 лет, которые получали Майозайм 20 мг / кг один раз каждые две недели. AUC_{â €} и С_{Максимум} были одинаковыми при посещении на 0, 12 и 52 неделе, что указывает на то, что фармакокинетика альфа-глюкозидазы не зависела от времени (таблица 5).

Распределение и устранение

Таблица 5: Фармакокинетика альфа-альглюкозидазы после однократного приема и после 12 и 52 недель терапии

Не было никаких доказательств того, что антитела IgG к альглюкозидазе альфа влияли на фармакокинетику. Более высокий средний клиренс, более низкий средний AUC_{â €} и ниже среднее C_{Максимум} наблюдались у 5 пациентов, у которых был положительный результат на ингибирование клеточного поглощения фермента. Тем не менее, не было очевидной связи между ингибированием поглощения и конечными точками эффективности в начальной школе.

Доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности однократной и многократной дозы. Никаких значительных неблагоприятных результатов по развитию эмбриофетального периода не наблюдалось в исследовании эмбриофетального мозга у мышей и кроликов, и в исследовании фертильности мышей и раннего эмбрионального развития не наблюдалось никаких значительных неблагоприятных результатов. В исследовании развития эмбриона кролика после введения Майозайма (10-40 мг / кг / день) с одновременным введением дифенгидрамина наблюдалось увеличение частоты абортов и ранних родов, связанное с лечением. Этот эффект был частично обусловлен материнской токсичностью, поскольку наблюдалось значительное снижение потребления корма и увеличение массы тела.

При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Майозайм должен быть восстановлен водой для инъекций, затем разбавлен раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций и затем введен внутривенной инфузией. Восстановление и разбавление должны выполняться в соответствии с правилами надлежащей практики, особенно в отношении асепсиса.

Из-за белковой природы продукта образование частиц может происходить в восстановленном растворе и конечных инфузионных пакетах. Поэтому для введения следует использовать встроенный фильтр с низким связыванием белка 0,2 микрона. Было продемонстрировано, что использование линейного фильтра объемом 0,2 микрона удаляет видимые частицы и не приводит к явной потере белка или активности.

Определите количество флаконов для восстановления на основе режима дозировки отдельного пациента (мг / кг) и извлеките необходимые флаконы из холодильника, чтобы они могли достичь комнатной температуры (приблизительно 30 минут). Каждый флакон Майозайма предназначен только для одноразового использования.

Используйте асептическую технику

Восстановление

Восстановить каждый флакон Майозайма по 50 мг с 10,3 мл воды для инъекций. Добавьте воду для инъекций медленным добавлением по каплям вниз по боковой стороне флакона, а не прямо на лиофилизированный пирог. Наклоните и аккуратно сверните каждый флакон. Не переворачивайте, не перемешивайте и не встряхивайте флакон. Восстановленный объем составляет 10,5 мл, содержащий 5 мг / мл, и выглядит как прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, который может содержать частицы в виде тонких белых прядей или полупрозрачных волокон. Выполните немедленную проверку восстановленных флаконов на предмет твердых частиц и обесцвечивания. Если при немедленном осмотре наблюдаются посторонние частицы, отличные от описанных выше, или если раствор обесцвечен, не используйте. РН восстановленного раствора составляет приблизительно 6,2.

После восстановления рекомендуется быстро разбавить флаконы (см. ниже).

Разведение

При восстановлении, как указано выше, восстановленный раствор во флаконе содержит 5 мг альфа-глюкозидазы на мл. Восстановленный объем позволяет точно выводить 10,0 мл (равный 50 мг) из каждого флакона. Затем его следует дополнительно разбавить следующим образом: Медленно вынимайте восстановленный раствор из каждого флакона, пока не будет получен объем дозы для пациента. Рекомендуемая конечная концентрация альглюкозидазы в инфузионных пакетах колеблется от 0,5 мг / мл до 4 мг / мл. Удалите воздушное пространство внутри инфузионного пакета. Также удалите равный объем раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций, который будет заменен восстановленным Майозаймом. Медленно введите восстановленный Майозайм непосредственно в раствор хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций. Аккуратно переверните или помассируйте инфузионный пакет, чтобы смешать разбавленный раствор. Не встряхивайте и не перемешивайте инфузионный пакет.

Конечный инфузионный раствор следует вводить как можно ближе ко времени приготовления.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.