Kortrythm

Кортритм показан для улучшения максимального и безболезненного расстояния ходьбы у пациентов с прерывистой хромотой, у которых нет боли в покое и у которых нет признаков некроза периферических тканей (периферийное артериальное заболевание Fontaine stage II).

Kortrythm предназначен для использования на втором уровне, у пациентов, у которых изменения образа жизни (включая прекращение курения и [контролируемые] программы упражнений) и другие соответствующие вмешательства не смогли в достаточной степени улучшить свои симптомы прерывистой хромоты.

Дозировка

Рекомендуемая дозировка Кортритма составляет 100 мг два раза в день.

Врач должен провести повторную оценку пациента после 3 месяцев лечения с целью прекращения лечения Кортритмом, если наблюдается неадекватный эффект или симптомы не улучшены.

Пациенты, получающие лечение Кортритмом, должны продолжать свои модификации в образе жизни (прекращение курения и физические упражнения) и фармакологические вмешательства (такие как снижение липидов и лечение антиагрегантами), чтобы снизить риск сердечно-сосудистых событий. Кортритм не заменяет такие процедуры. Снижение дозы до 50 мг два раза в день рекомендуется пациентам, получающим лекарства, которые сильно ингибируют CYP3A4, например, некоторые макролиды, противогрибковые препараты азола, ингибиторы протеазы или лекарства, которые сильно ингибируют CYP2C19, например омепразол.

пожилые люди

Для пожилых людей нет особых требований к дозировке.

Детская популяция

Безопасность и эффективность Kortrythm у детей еще не установлены.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с клиренсом креатинина> 25 мл / мин. Кортритм противопоказан пациентам с клиренсом креатинина 25 мл / мин.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости корректировать дозировку у пациентов с легкой болезнью печени. Нет данных о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку Kortrythm интенсивно метаболизируется печеночными ферментами, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Способ применения

Кортритм следует принимать за 30 минут до завтрака и ужина. Было показано, что прием Кортрима с пищей увеличивает максимальные концентрации в плазме (C_{Максимум}) Kortrythm, который может быть связан с повышенной частотой побочных реакций.

- Тяжелая почечная недостаточность: клиренс креатинина 25 мл / мин

- Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность

- Застойная сердечная недостаточность

Беременность

- Пациенты с любой известной предрасположенностью к кровотечению (например,. активное пептическое изъязвление, недавний [в течение шести месяцев] геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая гипертония)

- Пациенты с любой историей желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков или мультифокальной желудочковой эктопии, независимо от того, были ли они адекватно пролечены, и у пациентов с удлинением интервала QTc

- Пациенты с тяжелой тахиаритмией в анамнезе

- Пациенты, получавшие одновременно два или более дополнительных антиагрегантных или антикоагулянтных средства (например,. ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан)

- Пациенты с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарным вмешательством в течение последних 6 месяцев.

Пригодность лечения Kortrythm должна быть тщательно рассмотрена наряду с другими вариантами лечения, такими как реваскуляризация.

Основываясь на механизме действия, Кортритм может вызывать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и / или гипотензию. Увеличение частоты сердечных сокращений, связанных с Kortrythm, составляет приблизительно от 5 до 7 ударов в минуту; у пациентов с риском это может вызвать стенокардию.

Пациенты, которые могут подвергаться повышенному риску серьезных сердечных нежелательных явлений в результате увеличения частоты сердечных сокращений, например,. пациенты со стабильной ишемической болезнью должны тщательно контролироваться во время лечения Kortrythm, в то время как использование Kortrythm у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда / коронарным вмешательством в течение последних 6 месяцев, или история тяжелой тахиаритмии противопоказана.

Следует соблюдать осторожность при назначении Kortrythm для пациентов с эктопией предсердий или желудочков и пациентов с фибрилляцией предсердий или трепетом.

Пациентов следует предупредить, чтобы они сообщали о любом эпизоде кровотечения или легких кровоподтеков во время терапии. 5 для получения дополнительной информации о рисках кровотечения.

Из-за ингибирующего эффекта агрегации тромбоцитов Кортритма возможно, что повышенный риск кровотечения возникает в сочетании с хирургическим вмешательством (включая незначительные инвазивные измерения, такие как удаление зубов). Если пациент должен пройти плановую операцию и анти-тромбоцитарный эффект не требуется, Kortrythm следует прекратить за 5 дней до операции.

Были редкие или очень редкие сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию.

Большинство пациентов выздоровели при прекращении приема Кортритма. Однако некоторые случаи панцитопении и апластической анемии имели смертельный исход.

В дополнение к сообщениям о эпизодах кровотечения и легких кровоподтеков, пациенты должны быть предупреждены о необходимости незамедлительно сообщать о любых других признаках, которые также могут указывать на раннее развитие дискразии крови, таких как гипертермия и боль в горле. Полный анализ крови должен быть выполнен, если есть подозрение на инфекцию или есть какие-либо другие клинические признаки дискразии крови. Кортритм следует немедленно прекратить, если имеются клинические или лабораторные признаки гематологических нарушений.

Было показано, что в случае пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, уровни Kortrythm в плазме повышаются.).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении Kortrythm с любым другим агентом, который может снизить артериальное давление из-за возможности аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Kortrythm с любыми другими агентами, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов.

Кортритм может вызвать головокружение, и пациенты должны быть предупреждены, чтобы они проявили осторожность, прежде чем они будут управлять или работать с механизмами.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических испытаниях были головная боль (в> 30%), диарея и аномальный стул (в> 15% каждый). Эти реакции обычно имели легкую или умеренную интенсивность и иногда облегчались путем уменьшения дозы.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических испытаниях и в постмаркетинговый период, включены в таблицу ниже.

Частоты соответствуют с:

Очень часто (> 1/10)

Обычный (> 1/100 до <1/10)

Нечасто (> 1/1000 до <1/100)

Редкий (> 1/10000 до <1/1000)

Очень редко (<1/10000)

неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным)

Частота реакций, наблюдаемых в постмаркетинговый период, считается неизвестной (не может быть оценена по имеющимся данным).

Увеличение частоты сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда Кортритм сочетался с другими вазодилататорами, которые вызывают рефлекторную тахикардию, например. блокаторы дигидропиридиновых кальциевых каналов.

Единственным побочным эффектом, приводящим к прекращению терапии у> 3% пациентов, получавших Кортритм, была головная боль. Другие частые причины прекращения лечения включали сердцебиение и диарею (оба 1,1%).

Kortrythm как таковой может нести повышенный риск кровотечения, и этот риск может быть усилен совместным введением с любым другим агентом с таким потенциалом.

Риск внутриглазного кровотечения может быть выше у пациентов с диабетом.

Увеличение частоты диареи и сердцебиения было обнаружено у пациентов старше 70 лет.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через схему «Желтая карта» по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard или искать желтую карту MHRA в Google Play или Apple App Store.

Информация об острой передозировке у людей ограничена. Можно ожидать, что признаками и симптомами будут сильная головная боль, диарея, тахикардия и, возможно, сердечные аритмии.

Пациенты должны наблюдаться и получать поддерживающее лечение. Желудок следует опорожнять путем индуцированной рвоты или промывания желудка, в зависимости от ситуации.

Фармакотерапевтическая группа: антитромботические препараты, ингибитор агрегации тромбоцитов, кроме. гепарин.

Код УВД: B01A C23

На основании данных, полученных в девяти плацебо-контролируемых исследованиях (где 1634 пациента подвергались воздействию Kortrythm), было продемонстрировано, что Kortrythm улучшает физическую работоспособность, о чем свидетельствуют изменения в Абсолютном расстоянии кладки (ACD или максимальное расстояние ходьбы) и Начальном расстоянии кладки ( ICD). или безболезненное расстояние ходьбы) при тестировании беговой дорожки. После 24 недель лечения Кортритм 100 мг два раза в день. увеличение среднего значения ACD варьировалось от 60,4 до 129,1 метра, в то время как среднее увеличение ICD варьировалось от 47,3 до 93,6 метра.

Метаанализ, основанный на средневзвешенных различиях в девяти исследованиях, показал, что для Kortrythm 100 мг b.i.d наблюдалось значительное абсолютное общее улучшение после базовой линии на 42 м максимального расстояния ходьбы (ACD). по улучшению, наблюдаемому при плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100% по сравнению с плацебо. Этот эффект оказался ниже у диабетиков, чем у недиабетиков.

Исследования на животных показали, что у Кортритма есть сосудорасширяющие эффекты, и это было продемонстрировано в небольших исследованиях на человеке, где кровоток лодыжки измерялся с помощью штаммовой плетисмографии. Кортритм также ингибирует пролиферацию гладких мышечных клеток в клетках гладких мышц крысы и человека in vitroи ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов фактора роста, полученного из тромбоцитов, и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования на животных и на людях (in vivo а также ex vivo) показали, что Kortrythm вызывает обратимое ингибирование агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегатов (включая стресс при сдвиге, арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин); у человека ингибирование длится до 12 часов, и при прекращении введения Кортритма восстановление агрегации происходило в течение 48-96 часов без гиперагрегации отскока. Влияние на циркулирующие липиды плазмы было исследовано у пациентов, принимающих Kortrythm. Через 12 недель по сравнению с плацебо Кортритм 100 мг два раза в день. Вызывает снижение триглицеридов на 0,33 ммоль / л (15%) и увеличение холестерина ЛПВП на 0,10 ммоль / л (10%).

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы IV было проведено для оценки долгосрочных последствий Kortrythm с акцентом на смертность и безопасность. В общей сложности 1439 пациентов с прерывистой хромотой и сердечной недостаточностью не получали лечения Kortrythm или плацебо в течение трех лет. Что касается смертности, наблюдаемый 36-месячный уровень случаев смерти Каплана-Мейера при приеме исследуемого препарата со средним временем приема исследуемого препарата 18 месяцев составил 5,6% (95% ДИ от 2,8 до 8,4%) при Кортритеме и 6,8% (95% ДИ от 1,9 до 11,5%) на плацебо. Длительное лечение Кортритмом не вызывало проблем с безопасностью.

Поглощение

После нескольких доз Kortrythm 100 мг два раза в день у пациентов с заболеванием периферических сосудов устойчивое состояние достигается в течение 4 дней.

Распределение

Кортритм связан с белком на 95-98%, преимущественно с альбумином. Метаболит дегидро и 4'-транс-гидрокси метаболит связаны с белками 97,4% и 66% соответственно.

Биотрансформация

Основными изоферментами, участвующими в его метаболизме, являются цитохром P-450 CYP3A4, в меньшей степени, CYP2C19 и в еще меньшей степени CYP1A2. Существует два основных метаболита: метаболит дегидро в 4-7 раз активнее антиагреганта тромбоцитов, чем исходное соединение, а метаболит 4'-транс-гидрокси составляет одну пятую в качестве активного. Концентрации в плазме (измеряемые AUC) метаболитов дегидро и 4`-транс-гидрокси составляют ~ 41% и ~ 12% концентраций Кортритма.

Ликвидация

Кажущийся период полувыведения Кортритма составляет 10,5 часов.

Существует два основных метаболита: дегидро-кортритм и 4'-трансгидрокси-кортритм, оба из которых имеют сходные кажущиеся периоды полураспада.

Кортритм выводится преимущественно метаболизмом и последующей экскрецией метаболитов с мочой. Основным путем элиминации является мочеиспускание (74%), а остаток выводится с калом. Никакое измеримое количество неизмененного Kortrythm не выводится с мочой, и менее 2% дозы выводится в виде метаболита дегидро-Kortrythm. Приблизительно 30% дозы выводится с мочой в виде 4'-транс-гидрокси-метаболита. Остальная часть выводится в виде метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общего объема выводится.

Линейность / нелинейность

Cmax Kortrythm и его первичных циркулирующих метаболитов увеличиваются менее чем пропорционально с увеличением доз. Однако AUC для Kortrythm и его метаболитов увеличивается приблизительно пропорционально дозе.

Нет никаких доказательств того, что Кортритм индуцирует печеночные микросомальные ферменты.

Фармакокинетика Kortrythm и его метаболитов не были значительно затронуты возрастом или полом у здоровых людей в возрасте от 50 до 80 лет.

У субъектов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция кортритма была на 27% выше, а Cmax и AUC были на 29% и 39% ниже, чем у субъектов с нормальной функцией почек. Cmax и AUC метаболита дегидро были на 41% и 47% ниже, соответственно, у пациентов с тяжелыми почечной недостаточностью по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Cmax и AUC 4'-транс-гидрокси-кортритма были на 173% и 209% выше у субъектов с тяжелой почечной недостаточностью. Лекарство нельзя вводить пациентам с клиренсом креатинина 25 мл / мин. Нет данных о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, и, поскольку Кортритм интенсивно метаболизируется печеночными ферментами, лекарство не должно использоваться у таких пациентов.

Кортритм и некоторые его метаболиты являются ингибиторами фосфодиэстеразы III, которые подавляют циклическую деградацию AMP, что приводит к увеличению цАМФ в различных тканях, включая тромбоциты и кровеносные сосуды. Как и в случае с другими положительными инотропными и вазодилаторными агентами, Кортритм вызывал сердечно-сосудистые поражения у собак. Такие поражения не наблюдались у крыс или обезьян и считаются специфичными для вида. Исследование QTc у собак и обезьян не показало удлинения после введения Kortrythm или его метаболитов.

Исследования мутагенности были отрицательными в мутации бактериальных генов, восстановлении бактериальной ДНК, мутации генов клеток млекопитающих и мыши in vivo хромосомные аберрации костного мозга. В in vitro тесты на клетках китайского яичника Kortrythm привели к слабому, но значительному увеличению частоты хромосомной аберрации. Никаких необычных опухолевых исходов не наблюдалось в двухлетних исследованиях канцерогенности на крысах в пероральных (диетических) дозах до 500 мг / кг / день и на мышах в дозах до 1000 мг / кг / день.

Кортритм ингибировал созревание ооцитов мыши in vitro, а у самок мышей - обратимое нарушение фертильности. Никакого влияния на фертильность не наблюдалось у крыс или приматов, не являющихся людьми. Отношение к людям неизвестно.

У крыс, получавших дозу во время беременности, вес плода снижался. Кроме того, увеличение плодов с внешними, висцеральными и скелетными нарушениями было отмечено при высоких уровнях дозы. При более низких уровнях дозы наблюдались задержки окостенения. Воздействие в конце беременности привело к увеличению частоты мертворождений и снижению веса потомства. У кроликов наблюдалась повышенная частота замедления окостенения грудины.

Непригодный.

Нет особых требований.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.