Accord Irinotecan

Аккорд Иринотекан показан для лечения пациентов с распространенным колоректальным раком:

- в комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой у пациентов без предварительной химиотерапии при прогрессирующем заболевании,

- в качестве однократного средства у пациентов, не прошедших установленную схему лечения 5-фторурацилом.

Аккорд Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) - экспрессирующим RAS дикого типа метастатического колоректального рака, которые ранее не получали лечения по поводу метастатического заболевания или после неудачи иринотекана - включая цитотоксическую терапию.

Аккорд Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения первой линии больных метастатическим раком толстой или прямой кишки.

Аккорд Иринотекан в комбинации с капецитабином с бевацизумабом или без него показан для лечения первой линии пациентов с метастатической колоректальной карциномой.

Аккорд Иринотекан™ показан в комбинации с фторурацилом и лейковорином для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы после прогрессирования заболевания после терапии на основе гемцитабина.

Ограничение использования: Аккорд Иринотекан не показан в качестве единичного средства для лечения больных метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Дозировка

Только для взрослых. Раствор Иринотекана для инфузии следует вводить в периферическую или центральную вену.

Рекомендуемая дозировка:

В монотерапии (для ранее лечившегося пациента)

Рекомендуемая дозировка Аккорда Иринотекана составляет 350 мг/м² вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут каждые три недели.

В комбинированной терапии (для ранее не леченного пациента)

Безопасность и эффективность Аккорд Иринотекана в комбинации с 5-фторурацилом (5FU) и фолиевой кислотой (FA) оценивали по следующему графику.

- Accord Irinotecan plus 5FU/FA в расписании каждые 2 недели

Рекомендуемая доза Аккорда Иринотекана составляет 180 мг/м² вводят один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут с последующей инфузией фолиевой кислоты и 5 фторурацила.

Для получения информации о дозировке и способе введения сопутствующего цетуксимаба обратитесь к информации о продукте данного лекарственного средства.

Обычно используется та же доза иринотекана, что и в последних циклах предшествующего режима, содержащего иринотекан. Иринотекан не следует вводить ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Для получения информации о дозировке и способе введения бевацизумаба обратитесь к сводке характеристик препарата бевацизумаб.

Регулировка дозировки :

Аккорд Иринотекан следует назначать после соответствующего восстановления всех нежелательных явлений до степени 0 или 1 Оценка НИР-КТК (Национальный онкологический институт общей токсичности Criteries) и когда диарея, связанная с лечением, полностью разрешится.

В начале последующей инфузионной терапии дозу Аккорд Иринотекана и 5FU, когда это применимо, следует уменьшить в соответствии с наихудшей степенью нежелательных явлений, наблюдавшихся при предыдущей инфузии. Лечение следует отложить на 1-2 недели, чтобы обеспечить выздоровление от побочных эффектов, связанных с лечением.

При следующих нежелательных явлениях следует применять снижение дозы на 15-20% для Аккорд Иринотекана и/или 5FU, когда это применимо:

- гематологическая токсичность [нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3-4 степени и лихорадка 2-4 степени), тромбоцитопения и лейкопения (4 степени)].

- негематологическая токсичность (3-4 степень).

Рекомендации по изменению дозы цетуксимаба при применении в комбинации с иринотеканом должны соблюдаться в соответствии с информацией о продукте для данного лекарственного средства.

В комбинации с капецитабином для пациентов в возрасте 65 лет и старше показано снижение начальной дозы капецитабина до 800 мг/м² два раза в день рекомендуется принимать капецитабин в соответствии с краткими характеристиками продукта. См.также рекомендации по изменению дозы в комбинированном режиме, приведенные в кратком описании характеристик продукта для капецитабина.

Продолжительность лечения:

Лечение препаратом Аккорд Иринотекан следует продолжать до тех пор, пока не наступит объективное прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность.

Особые группы населения:

Пациенты с нарушением функции печени

При монотерапии: Уровень билирубина в крови [до 3-кратной верхней границы нормального диапазона (ВГН)] у пациентов с функциональным статусом ≤ 2, следует определить начальную дозу Иринотекана Аккорда. У этих пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% клиренс иринотекана снижается и, следовательно, повышается риск гепатотоксичности. Таким образом, еженедельно в этой популяции пациентов следует проводить мониторинг полных показателей крови.

- У пациентов с билирубином в 1,5 раза выше локтевой кости рекомендуемая доза Аккорда Иринотекана составляет 350 мг/м².

- У пациентов с билирубином в диапазоне от 1,5 до 3 раз превышающим уровень локтевой кости, рекомендуемая доза Аккорда Иринотекана составляет 200 мг/м².

- Пациентам с билирубином, превышающим в 3 раза УЛЬН, не следует назначать Аккорд Иринотекан.

Нет данных о пациентах с печеночной недостаточностью, получавших комбинированный препарат Аккорд Иринотекан.

Пациенты с нарушением функции почек

Аккорд Иринотекан не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции почек, так как исследования в этой популяции не проводились.

Пожилой

Никаких специфических фармакокинетических исследований у пожилых людей не проводилось. Тем не менее, доза должна быть тщательно подобрана в этой популяции из-за их большей частоты снижения биологических функций. Эта популяция должна нуждаться в более интенсивном наблюдении.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Аккорда Иринотекана у детей до сих пор не установлены. Никаких данных нет.

Способ применения

Меры предосторожности, которые необходимо принять перед обращением с лекарственным средством или его введением.

Важная Информация Об Использовании

НЕ ЗАМЕНЯЙТЕ Аккорд Иринотекан другими препаратами, содержащими иринотекан HCl.

Рекомендуемая доза

Назначают Аккорд Иринотекан до приема лейковорина и фторурацила.

• Рекомендуемая доза Аккорд Иринотекана составляет 70 мг/м2, вводимая внутривенно в течение 90 минут каждые 2 недели.
• Аккорд Рекомендуемая начальная доза Иринотекана у пациентов, гомозиготных по аллелю UGT1A1*28, составляет 50 мг/м2 при внутривенном введении в течение 90 минут. Увеличьте дозу Аккорда Иринотекана до 70 мг/м2 по мере переносимости в последующих циклах.

Не существует рекомендуемой дозы Аккорда Иринотекана для пациентов с уровнем сывороточного билирубина выше верхней границы нормы.

Премедикация

Назначают кортикостероид и противорвотное средство за 30 минут до инфузии Иринотекана.

Изменения Дозы Побочные Реакции

Таблица 1: Рекомендуемые Модификации дозы для Аккорд Иринотекана

Для получения рекомендуемой модификации дозы фторурацила (5-ФУ) или лейковорина (ЛВ) обратитесь к Полной Информации о назначении препарата, обратитесь к Клиническим исследованиям (14).

Подготовка И Введение

Аккорд Иринотекан является цитотоксическим препаратом. Соблюдайте соответствующие специальные процедуры обращения и утилизации.1

Подготовка

• Извлеките расчетный объем Аккорда Иринотекана из флакона. В Иринотекан Аккорд Разведите 500 мл 5% - ной инъекции декстрозы, УСП или 0,9% - ной инъекции хлорида натрия, УСП и смешайте разбавленный раствор путем мягкой инверсии.
• Защиты раствора от света.
• Вводят разбавленный раствор в течение 4 часов после приготовления при хранении при комнатной температуре или в течение 24 часов после приготовления при хранении в холодильнике [от 2°С до 8°С (от 36°С до 46°с)]. Перед введением дайте разбавленному раствору нагреться до комнатной температуры.
• НЕ замерзай.

Администрация

Настаивать разбавленный раствор внутривенно в течение 90 минут. Не используйте встроенные фильтры. Выбросьте неиспользованную часть.

- Хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или непроходимость кишечника.

-

- Лактация.

- Билирубин > 3 раз превышает верхнюю границу нормы.

- Тяжелая недостаточность костного мозга.

- Статус эффективности ВОЗ > 2.

- Одновременное применение со Зверобоем.

- Живые аттенуированные вакцины.

Для получения дополнительных противопоказаний цетуксимаба, бевацизумаба или капецитабина обратитесь к информации о продукте для этих лекарственных средств.

Аккорд Иринотекан противопоказан пациентам, у которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности к Аккорд Иринотекану или иринотекану HCl.

Учитывая характер и частоту нежелательных явлений, Аккорд Иринотекан будет назначаться только в следующих случаях после того, как ожидаемая польза будет взвешена с учетом возможных терапевтических рисков:

- у пациентов, представляющих фактор риска, особенно у тех, кто имеет статус эффективности ВОЗ = 2.

- в тех редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли соблюдают рекомендации по лечению нежелательных явлений (необходимость немедленного и длительного антидиарейного лечения в сочетании с высоким потреблением жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется строгое стационарное наблюдение.

Когда Аккорд Иринотекан используется в монотерапии, его обычно назначают по графику дозирования каждые 3 недели. Однако еженедельный график дозирования (см. раздел 5) может быть рассмотрен у пациентов, которые могут нуждаться в более тщательном наблюдении или которые подвергаются особому риску тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея

Пациенты должны быть осведомлены о риске отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часа после введения Аккорд Иринотекана и в любое время перед следующим циклом. При монотерапии медиана времени появления первого жидкого стула была на 5-й день после инфузии Аккорда Иринотекана. Пациенты должны быстро сообщить своему врачу о его возникновении и немедленно начать соответствующую терапию.

Пациенты с повышенным риском развития диареи-это те, кто ранее проходил лучевую терапию брюшной полости/органов малого таза, те, у кого исходный гиперлейкоцитоз, те, у кого статус работоспособности > 2 и женщины. При неправильном лечении диарея может быть опасной для жизни, особенно если пациент страдает сопутствующей нейтропенией.

Как только появляется первый жидкий стул, пациент должен начать пить большое количество напитков, содержащих электролиты, и немедленно начать соответствующую антидиарейную терапию. Это антидиарейное лечение будет назначено отделением, где был введен Аккорд Иринотекан. После выписки из больницы пациенты должны получить назначенные им лекарственные препараты, чтобы они могли лечить диарею сразу же, как только она возникнет. Кроме того, они должны сообщить своему врачу или отделению, назначающему Аккорд Иринотекан, когда/если возникает диарея.

В настоящее время рекомендуемое антидиарейное лечение состоит из высоких доз лоперамида (4 мг при первом приеме и затем 2 мг каждые 2 часа). Эта терапия должна продолжаться в течение 12 часов после последнего жидкого стула и не должна быть изменена. Ни в коем случае лоперамид не следует вводить в этих дозах более 48 часов подряд из-за риска развития паралитической кишечной непроходимости или менее 12 часов.

В дополнение к антидиарейному лечению следует назначать профилактический антибиотик широкого спектра действия, когда диарея связана с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³).

В дополнение к лечению антибиотиками рекомендуется госпитализация для лечения диареи в следующих случаях:

- Диарея, связанная с лихорадкой,

- Тяжелая диарея (требующая внутривенной гидратации),

- Диарея, сохраняющаяся более 48 часов после начала терапии высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует назначать профилактически даже пациентам, у которых в предыдущих циклах наблюдалась отсроченная диарея.

У пациентов, которые испытали тяжелую диарею, рекомендуется снижение дозы для последующих циклов.

Гематология

В клинических исследованиях частота нейтропении НИР КТК 3-й и 4-й степени была значительно выше у пациентов, ранее получавших облучение органов малого таза/брюшной полости, чем у тех, кто такого облучения не получал. Пациенты с исходным уровнем общего билирубина в сыворотке крови 1,0 мг/дл и более также имели значительно большую вероятность развития нейтропении первого цикла 3-й или 4-й степени, чем пациенты с уровнем билирубина менее 1,0 мг/дл.

Во время лечения Аккорд Иринотеканом рекомендуется еженедельный мониторинг общего количества клеток крови. Пациенты должны быть осведомлены о риске развития нейтропении и значении лихорадки. Фебрильная нейтропения (температура > 38 ° C и количество нейтрофилов-1 000 клеток/мм³) следует срочно лечиться в стационаре внутривенными антибиотиками широкого спектра действия.

У пациентов, перенесших тяжелые гематологические события, рекомендуется снижение дозы для последующего введения.

Существует повышенный риск инфекций и гематологической токсичности у пациентов с тяжелой диареей. У пациентов с тяжелой диареей следует проводить полный анализ клеток крови.

Нарушение функции печени

Функциональные тесты печени должны проводиться в исходном состоянии и перед каждым циклом.

Еженедельный мониторинг полных показателей крови следует проводить у пациентов с билирубином в пределах от 1,5 до 3 раз превышающего УЛЬН, что связано со снижением клиренса иринотекана и, следовательно, повышением риска гематотоксичности в этой популяции. Для пациентов с билирубином > 3 раз выше локтевой кости.

Тошнота и рвота

Перед каждым лечением препаратом Аккорд Иринотекан рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. Тошнота и рвота были наиболее часто сообщалось. Пациенты с рвотой, связанной с отсроченной диареей, должны быть госпитализированы как можно скорее для лечения.

Острый холинергический синдром

При появлении острого холинергического синдрома (определяемого как ранняя диарея и различные другие признаки и симптомы, такие как потливость, спазмы в животе, миоз и слюнотечение) следует вводить атропин сульфат (0,25 мг подкожно), если только это не противопоказано клинически.

Эти симптомы могут наблюдаться во время или вскоре после инфузии иринотекана, как полагают, связаны с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана и, как ожидается, будут возникать чаще при более высоких дозах иринотекана.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов, перенесших острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактическое применение атропина сульфата с последующими дозами Аккорда Иринотекана.

Респираторные расстройства

Интерстициальное заболевание легких, проявляющееся инфильтрацией легких, редко встречается во время терапии иринотеканом. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относятся применение пневмотоксических лекарственных средств, лучевая терапия и колониестимулирующие факторы. Пациенты с факторами риска должны находиться под пристальным наблюдением на предмет респираторных симптомов до и во время терапии иринотеканом.

Экстравазация

Хотя иринотекан не является известным везикантом, следует соблюдать осторожность, чтобы избежать экстравазации, и место инфузии следует контролировать на наличие признаков воспаления. В случае экстравазации рекомендуется промыть участок и приложить лед.

Пожилой

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, у пожилых пациентов подбор дозы препарата Аккорд Иринотекан должен быть осторожным в этой популяции.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или непроходимость кишечника

Пациенты не должны лечиться препаратом Аккорд Иринотекан до разрешения кишечной непроходимости.

Функция почек

Наблюдалось повышение уровня креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти события обычно объясняются осложнениями инфекции или обезвоживанием, связанным с тошнотой, рвотой или диареей. Сообщалось также о редких случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие облучение органов малого таза/брюшной полости, подвергаются повышенному риску миелосупрессии после введения иринотекана. Врачи должны соблюдать осторожность при лечении пациентов с обширным предшествующим облучением (например, > 25% облученного костного мозга и в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Коррекция дозы может применяться к этой популяции.

Сердечные расстройства

Ишемические события миокарда наблюдались после терапии иринотеканом преимущественно у пациентов с основным сердечным заболеванием, другими известными факторами риска сердечных заболеваний или предшествующей цитотоксической химиотерапией.

Следовательно, пациенты с известными факторами риска должны находиться под пристальным наблюдением, и должны быть приняты меры, чтобы попытаться свести к минимуму все модифицируемые факторы риска (например, курение, гипертония и гиперлипидемия).

Сосудистые расстройства

Иринотекан редко ассоциировался с тромбоэмболическими явлениями (тромбоэмболия легочной артерии, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия) у пациентов с множественными факторами риска в дополнение к основному новообразованию.

Другие

Нечастые случаи почечной недостаточности, гипотензии или недостаточности кровообращения наблюдались у пациентов, которые испытывали эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой, или сепсисом.

Женщины с детородным потенциалом и мужчины должны использовать эффективную контрацепцию в течение и до 1 месяца и 3 месяцев после лечения соответственно.

Одновременное применение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином) СУР3А4 может изменить метаболизм иринотекана, и его следует избегать.

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не должны принимать это лекарство.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Тяжелая нейтропения

Аккорд Иринотекан может вызвать тяжелую или опасную для жизни нейтропению и фатальный нейтропенический сепсис. В исследовании 1 частота фатального нейтропенического сепсиса составила 0.8% среди пациентов, получавших Аккорд Иринотекан, встречались у одного из 117 пациентов в группе Аккорд Иринотекан плюс фторурацил/лейковорин (Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ) и у одного из 147 пациентов, получавших Аккорд Иринотекан в качестве одного агента. Тяжелая или угрожающая жизни нейтропения наблюдалась у 20% пациентов, получавших Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ, по сравнению с 2% пациентов, получавших только фторурацил/лейковорин (5-ФУ/ЛВ). Нейтропеническая лихорадка 3 или 4 степени/нейтропенический сепсис встречались у 3% пациентов, получавших Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ, и не встречались у пациентов, получавших 5-ФУ/ЛВ

У пациентов, получавших Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ, частота нейтропении 3 или 4 степени была выше среди азиатских пациентов [18 из 33 (55%)] по сравнению с белыми пациентами [13 из 73 (18%)]. Нейтропеническая лихорадка/нейтропенический сепсис были зарегистрированы у 6% азиатских пациентов по сравнению с 1% белых пациентов.

Контролируйте полное количество клеток крови в 1-й и 8-й дни каждого цикла и чаще, если это клинически показано. Воздержитесь от приема Иринотекана, если абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ниже 1500/мм3 или если возникает нейтропеническая лихорадка. Возобновите прием Иринотекана, когда АНК составляет 1500/мм3 или выше. Уменьшите дозу Иринотекана Аккорд при нейтропении 3-4 степени или нейтропенической лихорадке после выздоровления в последующих циклах.

Сильная Диарея

Аккорд Иринотекан может вызвать тяжелую и опасную для жизни диарею. Не назначайте Аккорд Иринотекан пациентам с непроходимостью кишечника.

Тяжелая или опасная для жизни диарея протекала по одной из двух схем: поздняя диарея (начинающаяся более чем через 24 часа после химиотерапии) и ранняя диарея (начинающаяся в течение 24 часов после химиотерапии, иногда возникающая с другими симптомами холинергической реакции). Отдельный пациент может испытывать как раннюю, так и позднюю диарею.

В исследовании 1 диарея 3 или 4 степени наблюдалась у 13% пациентов, получавших Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ, по сравнению с 4% пациентов, получавших 5-ФУ/ЛВ. Частота поздней диареи 3-й или 4-й степени составила 9% у пациентов, получавших Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ, по сравнению с 4% у пациентов, получавших 5-ФУ/ЛВ. Частота ранней диареи 3-й или 4-й степени составила 3% у пациентов, получавших Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ, по сравнению с отсутствием ранней диареи 3-й или 4-й степени у пациентов, получавших 5-ФУ/ЛВ. Из пациентов, получавших Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ в исследовании 1, 34% получали лоперамид при поздней диарее и 26%-атропин при ранней диарее. Воздержитесь от приема Иринотекана при диарее 2-4 степени. Инициировать лоперамид при поздней диарее любой степени тяжести. Вводят внутривенно или подкожно атропин 0.от 25 до 1 мг (если клинически не противопоказано) при ранней диарее любой степени тяжести. После выздоровления до диареи 1-й степени возобновите прием Иринотекана в уменьшенной дозе

Интерстициальная болезнь Легких

Иринотекана гидрохлорида может привести к тяжелым и смертельным исходом интерстициального заболевания легких (изл). Воздержитесь от приема Иринотекана у пациентов с новой или прогрессирующей одышкой, кашлем и лихорадкой до диагностического обследования. Прекратите прием Иринотекана у пациентов с подтвержденным диагнозом ИЛД.

Тяжелая Реакция Гиперчувствительности

Иринотекан гидрохлорид может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции. Постоянно прекращайте прием Иринотекана у пациентов, испытывающих тяжелую реакцию гиперчувствительности.

Эмбриона И Плода Токсичности

Основываясь на данных животных с иринотеканом HCl в от и механизме действия Иринотекана Аккорда, Аккорд Иринотекан может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Эмбриотоксичность и тератогенность наблюдались после лечения иринотеканом гидрохлорид в дозах, приводящих к воздействию ниже иринотекана, чем те, которые достигались с помощью Аккорда Иринотекана 70 мг/м2 у человека, вводимого беременным крысам и кроликам в процессе органогенеза. Проконсультируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения Аккордом Иринотеканом и в течение одного месяца после окончательной дозы

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Никаких исследований по оценке потенциала липосомы иринотекана в отношении канцерогенности, генотоксичности или нарушения фертильности не проводилось. Внутривенное введение иринотекана гидрохлорида крысам один раз в неделю в течение 13 недель с последующим 91-недельным восстановительным периодом привело к значительному линейному тренду между дозировкой иринотекана HCl и частотой комбинированных полипов эндометрия рога матки и стромальных сарком эндометрия. Иринотекана гидрохлорид был кластогенные как искусственный (хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомяка) и в естественных условиях (микроядерный тест на мышах). Ни иринотекан, ни его активный метаболит SN-38 не были мутагенными в анализе in vitro Ames.

Специальные исследования фертильности не проводились с помощью инъекции липосомы иринотекана. Атрофия мужских и женских репродуктивных органов наблюдалась у собак, получавших инъекции липосомы иринотекана каждые 3 недели в дозах, равных или превышающих 15 мг/кг (примерно в 3 раза превышающих клиническую экспозицию иринотекана после введения в соответствии с Иринотеканом в дозе 70 мг/м2 ) в общей сложности 6 доз. После внутривенного введения крысам иринотекана гидрохлорида в дозах до 6 мг/кг/сут существенных побочных эффектов на фертильность и общую репродуктивную функцию не наблюдалось, однако атрофия мужских репродуктивных органов наблюдалась после многократных ежедневных доз иринотекана гидрохлорида как у грызунов в дозе 20 мг/кг (примерно 0.007 раз клиническое воздействие иринотекана после введения Аккорд-Иринотекана в дозе 70 мг/м2) и у собак в дозе 0.4 мг/кг (0.0007 раз клиническое воздействие иринотекана после введения Аккорда Иринотекана)

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Резюме рисков

Основываясь на данных животных с иринотеканом HCl в от и механизме действия Иринотекана Аккорда, Аккорд Иринотекан может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Нет доступных данных по беременным женщинам. Эмбриотоксичность и тератогенность наблюдались после лечения иринотеканом гидрохлорид в дозах, приводящих к воздействию ниже иринотекана, чем те, которые достигались с помощью Аккорда Иринотекана 70 мг/м2 у человека, вводимого беременным крысам и кроликам в процессе органогенеза. Проконсультируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода.

В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Данные

Данные о животных

Никаких исследований на животных для оценки влияния липосомы иринотекана на репродукцию и развитие плода не проводилось, однако исследования с иринотеканом HCl с концентрацией не проводились. Иринотекан проникает через плаценту крыс после внутривенного введения. Внутривенное введение иринотекана в дозе 6 мг/кг/сут крысам и кроликам в период органогенеза приводило к увеличению постимплантационных потерь и снижению количества живых плодов. В отдельных исследованиях на крысах эта доза приводила к воздействию иринотекана примерно на 0.002-кратное воздействие иринотекана в зависимости от площади под кривой (AUC) у пациентов, 70 70 мг/м2. Введение иринотекана HCl приводило к структурным нарушениям и задержке роста у крыс в дозах более 1.2 мг/кг/сут (приблизительно 0.0002 раза клиническое воздействие иринотекана в соответствии с Иринотеканом на основе AUC). Тератогенные эффекты включали различные внешние, висцеральные и скелетные аномалии. Иринотекан гидрохлорид, вводимый крысам-плотинам в течение периода органогенеза после через отлучение от груди в дозах 6 мг/кг/сут, вызывал снижение способности к обучению и снижение массы тела у потомства самок

Период лактации

Резюме рисков

Нет никакой информации о присутствии липосомы иринотекана, иринотекана или SN-38 (активного метаболита иринотекана) в человеческом молоке, а также о влиянии на грудного ребенка или на выработку молока. Иринотекан присутствует в крысином молоке.

Из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей, получающих Аккорд Иринотекан, рекомендуется кормящей женщине не кормить грудью во время лечения Аккорд Иринотеканом и в течение одного месяца после окончательной дозы.

Данные

Радиоактивность появлялась в крысином молоке в течение 5 минут после внутривенного введения меченого радиоактивностью иринотекана гидрохлорида и концентрировалась до 65 раз через 4 часа после введения относительно концентраций в плазме.

Женщины И Мужчины Репродуктивного Потенциала

Контрацепция

Женщины

Аккорд Иринотекан может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения Аккордом Иринотеканом и в течение одного месяца после окончательной дозы.

Мужчины

Из-за потенциальной генотоксичности посоветуйте мужчинам с женщинами-партнерами репродуктивного потенциала использовать презервативы во время лечения Аккордом Иринотеканом и в течение четырех месяцев после окончательной дозы.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность Аккорд Иринотекана у педиатрических пациентов не установлены.

Гериатрические Использования

Из 264 пациентов, получавших Аккорд Иринотекан в качестве однократного средства или в комбинации с 5-ФУ и лейковорином в исследовании 1, 49% были старше 65 лет и 13% - старше 75 лет. Никаких общих различий в безопасности и эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данные о побочных реакциях были широко собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака, частота которых представлена ниже. Ожидается, что побочные реакции при других показаниях будут аналогичны таковым при колоректальном раке.

Наиболее частыми (>1/10) дозозависимыми побочными реакциями иринотекана являются замедленная диарея (возникающая более чем через 24 часа после введения) и нарушения кровообращения, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозоограничивающим токсическим эффектом. Нейтропения была обратимой и не кумулятивной, медиана дня до надира составляла 8 дней независимо от применения в монотерапии или в комбинированной терапии.

Очень часто наблюдался тяжелый транзиторный острый холинергический синдром.

Основными симптомами были определены ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие в течение или в течение первых 24 часов после инфузии Аккорда Иринотекана. Эти симптомы исчезают после приема атропина.

МОНОТЕРАПИЯ

Следующие побочные реакции, которые считаются возможными или вероятными, связанными с приемом Аккорд Иринотекана, были зарегистрированы у 765 пациентов в рекомендуемой дозе 350 мг/м² в монотерапии. В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Частоты определяются как: очень распространенные (> 1/10), распространенные (от> 1/100 до < 1/10), необычные (от> 1/1 000 до < 1/100), редкие (от> 1/10 000 до < 1/1 000) и очень редкие (< 1/10 000).

Описание отдельных побочных реакций (монотерапия)

Тяжелая диарея наблюдался у 20% пациентов, которые следовали рекомендациям по ведению диареи. Из оцениваемых циклов 14% имеют тяжелую диарею. Медиана времени появления первого жидкого стула была на 5-й день после инфузии Аккорда Иринотекана.

Тошнота и рвота были тяжелыми примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства.

Запор наблюдался менее чем у 10% пациентов.

Нейтропения наблюдался у 78,7% пациентов и был тяжелым (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3) у 22,6% пациентов. Из оцениваемых циклов 18% имели количество нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм³ в том числе 7,6% с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³.

Полное выздоровление обычно достигалось к 22-му дню.

Фебрильная нейтропения сообщалось у 6,2% пациентов и у 1,7% циклов.

Инфекции возникали примерно у 10,3% пациентов (2,5% циклов) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% циклов), а в 2 случаях приводили к смерти.

Анемия сообщалось примерно у 58,7% пациентов (8% с гемоглобином < 8 г/дл и 0,9% с гемоглобином < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдался у 7,4 % пациентов и 1,8% циклов с 0,9% с количеством тромбоцитов-50 000 клеток/мм3 и 0,2% циклов.

Почти у всех пациентов к 22-му дню наступило выздоровление.

Острый холинергический синдром тяжелый транзиторный острый холинергический синдром наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию.

Астения была тяжелой менее чем у 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь с Аккордом Иринотекана четко не установлена.

Гипертермия при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении, возникшей у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные исследования Транзиторное и умеренное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующего метастазирования в печень.

Транзиторное и умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось у 7,3 % пациентов.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

Побочные реакции, подробно описанные в этом разделе, относятся к иринотекану.

Нет никаких доказательств того, что на профиль безопасности иринотекана влияет цетуксимаб или наоборот В комбинации с цетуксимабом дополнительно сообщалось о побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (таких как угревой дерматит 88%). Для получения информации о побочных реакциях на иринотекан в комбинации с цетуксимабом также обратитесь к их соответствующему резюме характеристик продукта.

Побочные лекарственные реакции, отмеченные у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом в дополнение к тем, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или наблюдались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином, включают: Очень распространенные, все степени неблагоприятных лекарственных реакций: тромбоз/эмболия, Общие, все градации неблагоприятных лекарственных реакций: гиперчувствительность, ишемия/инфаркт миокарда, Общие побочные реакции на лекарственные средства 3-й и 4-й степени: фебрильная нейтропения. Для получения полной информации о побочных реакциях капецитабина обратитесь к сводному продукту характеристик капецитабина.

Побочные лекарственные реакции 3 и 4 степени, отмеченные у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или наблюдались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином, включают: Общие побочные реакции на лекарственные средства 3-й и 4-й степени: нейтропения, тромбоз/эмболия, гипертония и ишемия/инфаркт миокарда. Для получения полной информации о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба обратитесь к соответствующему резюме характеристик продукта капецитабина и бевацизумаба.

Артериальная гипертензия 3-й степени была основным значимым риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсному препарату Иринотекан/5-ФУ/ФА. Кроме того, наблюдалось небольшое увеличение побочных эффектов химиотерапии 3/4 степени в виде диареи и лейкопении при использовании этого режима по сравнению с пациентами, получавшими только болюсное лечение Иринотеканом/5-ФУ/ФА. Для получения дополнительной информации о побочных реакциях в комбинации с бевацизумабом обратитесь к сводке характеристик препарата бевацизумаб.

Аккорд Иринотекан был изучен в комбинации с 5-ФУ и ФА при метастатическом колоректальном раке.

Данные о безопасности побочных реакций, полученные в ходе клинических исследований, демонстрируют очень часто наблюдаемые побочные эффекты НИР 3 или 4 степени, возможно или вероятно связанные с нарушениями в крови и лимфатической системе, желудочно-кишечными расстройствами, а также нарушениями кожи и подкожной клетчатки классов системы органов MedDRA.

Следующие побочные реакции, которые считаются возможными или вероятными, связанными с введением Аккорд Иринотекана, были зарегистрированы у 145 пациентов, получавших Иринотекан Аккорд в комбинированной терапии с 5-фу/Альфа каждые 2 недели в рекомендуемой дозе 180 мг/м².

Описание отдельных побочных реакций (комбинированная терапия)

Тяжелая диарея наблюдался у 13,1 % пациентов, которые следовали рекомендациям по ведению диареи. Из оцениваемых циклов 3,9 % имеют тяжелую диарею.

Более низкая частота тяжелых тошнота и рвота наблюдалось (2,1 % и 2,8 % больных соответственно).

Запор относительно Аккорда Иринотекан и/или лоперамид наблюдались у 3,4 % пациентов.

Нейтропения наблюдался у 82,5% пациентов и был тяжелым (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3) у 9,8% пациентов. Из оцениваемых циклов 67,3% имели количество нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм³ в том числе 2,7% с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³ Полное выздоровление обычно достигалось в течение 7-8 дней.

Фебрильная нейтропения сообщалось у 3,4% пациентов и у 0,9% циклов.

Инфекции возникали примерно у 2% пациентов (0,5% циклов) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% циклов) и приводили к смерти в 1 случае.

Анемия сообщалось у 97,2% пациентов (2,1% с гемоглобином < 8 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдался у 32,6% пациентов и 21,8% циклов. Отсутствие тяжелой тромбоцитопении (< 50 000 клеток/мм³) было замечено.

Острый холинергический синдром тяжелый транзиторный острый холинергический синдром наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения была тяжелой у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь с Аккордом Иринотекана четко не установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении, возникшей у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные исследования Транзиторные уровни в сыворотке крови (1-я и 2-я степени) СГПТ, СГОТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдались у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующего метастазирования в печень. Транзиторные состояния 3-й степени наблюдались у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. 4-й степени не наблюдалось.

Очень редко сообщалось о повышении уровня амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, в основном связанных с диареей и рвотой.

ДРУГИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ, О КОТОРЫХ СООБЩАЛОСЬ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ПРИ ЕЖЕНЕДЕЛЬНОМ РЕЖИМЕ ПРИЕМА Аккорд Иринотекана

ПОСТМАРКЕТИНГОВОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Частоты постмаркетингового наблюдения неизвестны (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать баланс пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки по адресу www.mhra.gov.uk/yellowcard или найдите Желтую карточку МХРА в Гугл Плей или яблочного магазина приложений.

Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.

Следующие побочные реакции препарата более подробно обсуждаются в других разделах этикетки:

• Тяжелая нейтропения
• Сильная Диарея
• Интерстициальная болезнь Легких
• Тяжелые Реакции Гиперчувствительности

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующих условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях Аккорд Иринотекана, не может быть непосредственно сопоставлена с частотой клинических испытаний других препаратов и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Данные о безопасности, описанные ниже, получены от пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, ранее получавших терапию на основе гемцитабина, которые получали любую часть указанной в протоколе терапии в исследовании 1, международном рандомизированном, активно контролируемом, открытом исследовании. Протокольная терапия состояла из Аккорд Иринотекана 70 мг/м2 с лейковорином 400 мг/м2 и фторурацилом 2400 мг/м2 в течение 46 часов каждые 2 недели (Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ, П=117), Аккорд Иринотекана 100 мг/м2 каждые 3 недели (П=147) или лейковорина 200 мг/м2 фторурацила и 2000 мг/м2 в течение 24 часов еженедельно в течение 4 недель с последующим 2-недельным отдыхом (5-ФУ/ЛВ, П=134).). Для поступления в исследование требовались сывороточный билирубин в пределах институциональной нормы, альбумин ≥ 3 г/дл и функциональный статус Карнофски (КПС) ≥ 70. Средняя продолжительность воздействия составила 9 недель в группе Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ, 9 недель в группе монотерапии Аккорд Иринотекан и 6 недель в группе 5-ФУ/ЛВ

Наиболее частыми побочными реакциями ( ≥ 20%) Аккорд Иринотекана были диарея, усталость/астения, рвота, тошнота, снижение аппетита, стоматит и пирексия. Наиболее частыми тяжелыми лабораторными нарушениями ( ≥ 10% 3-й или 4-й степени) были лимфопения и нейтропения. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями ( ≥ 2%) Аккорд Иринотекана были диарея, рвота, нейтропеническая лихорадка или нейтропенический сепсис, тошнота, пирексия, сепсис, обезвоживание, септический шок, пневмония, острая почечная недостаточность и тромбоцитопения.

Побочные реакции привели к постоянному прекращению приема Аккорд Иринотекана у 11% пациентов, получавших Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ, наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению приема Аккорд Иринотекана, были диарея, рвота и сепсис. Снижение дозы Аккорд Иринотекана при побочных реакциях произошло у 33% пациентов, получавших Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ, наиболее частыми побочными реакциями, требующими снижения дозы, были нейтропения, диарея, тошнота и анемия. У 62% пациентов, получавших Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ, наиболее частыми побочными реакциями, требующими прерывания или задержки, были нейтропения, диарея, усталость, рвота и тромбоцитопения

В таблице 2 представлены частота и тяжесть побочных реакций в исследовании 1, которые возникали с более высокой частотой (разница ≥ 5% для 1-4 классов или разница ≥ 2% для 3-4 классов) у пациентов, получавших Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ, по сравнению с пациентами, получавшими 5-ФУ/ЛВ.7

Таблица 2: Побочные реакции с более высокой частотой (разница ≥ 5% для 1-4 классов* или Разница ≥ 2% для 3 и 4 классов) в группе Аккорд иринотекан/5-фу/ЛВ

Холинергические Реакции

Иринотекан может вызывать холинергические реакции, проявляющиеся ринитом, повышенным слюноотделением, покраснением, брадикардией, миозом, слезотечением, потоотделением и гиперперистальтикой кишечника со спазмами в животе и ранней диареей. В исследовании 1 холинергические симптомы 1 или 2 степени, отличные от ранней диареи, наблюдались у 12 (4,5%) Аккорд Иринотекана-лечение пациентов. Шесть из этих 12 пациентов получали атропин, а у 1 из 6 пациентов атропин вводили при холинергических симптомах, отличных от диареи.

Инфузионные Реакции

Инфузионные реакции, состоящие из сыпи, крапивницы, периорбитального отека или зуда, возникающие в день введения Аккорд Иринотекана, были зарегистрированы у 3% пациентов, получавших Аккорд Иринотекан или Аккорд Иринотекан/5-ФУ/ЛВ.

Лабораторные аномалии, которые имели место с более высокой частотой в плече Accord Irinotecan / 5-FU / LV по сравнению с плечом 5-FU / LV (разница ≥ 5%), суммированы в следующей таблице.

Таблица 3: Лабораторные аномалии с более высокой частотой встречаемости (разница ≥ 5%) в группе Accord Irinotecan / 5-FU / LV Arm*#

Симптомы

Имеются сообщения о передозировке в дозах, примерно вдвое превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу, что может привести к летальному исходу. Наиболее значимыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея.

Управление

Нет никакого известного противоядия для Аккорда Иринотекана. Для предотвращения обезвоживания из-за диареи и лечения любых инфекционных осложнений необходимо обеспечить максимальную поддерживающую терапию.

Известно, что никакие лечебные мероприятия не являются эффективными для лечения передозировки Аккорд Иринотекана.

Поглощение

В конце инфузии в рекомендуемой дозе 350 мг/м² Средние пиковые концентрации для иринотекана и для SN-38 в плазме крови составили 7,7 Мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а средняя площадь под кривой (значение значение AUC) - 34 Мкг/мл и 451 нг/мл соответственно. Большая межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров обычно наблюдается для SN-38.

Распределение

Исследование я фазы проводилось у 60 пациентов с режимом дозирования 30-минутной внутривенной инфузии от 100 до 750 мг/м² каждые три недели объем распределения в установившемся состоянии (Всс): 157 Л/м².

In vitro связывание с белками плазмы крови иринотекана и SN-38 составляло примерно 65% и 95% соответственно.

Биотрансформация

Исследования баланса массы и метаболизма с 14С-меченым препаратом показали, что более 50% внутривенно введенной дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% - с калом, главным образом с желчью, и 22% - с мочой.

На долю двух метаболических путей приходится не менее 12% дозы:

- В Гидролиз карбоксилэстеразой активный метаболит СН-38, СН-38 в основном выводится путем глюкуронидации, а далее путем билиарной и почечной экскреции (менее 0,5% от дозы иринотекана) Глюкуронит СН-38 впоследствии, вероятно, гидролизуется в кишечнике.

- Ферментативно-зависимые окисления цитохрома Р450 3А, приводящие к раскрытию наружного пиперидинового кольца с образованием АПК (производного аминопентановой кислоты) и НПК (первичного производного амина).

Неизмененный иринотекан является основным веществом в плазме, за ним следуют APC, глюкуронид SN-38 и SN-38. Только SN-38 обладает значительной цитотоксической активностью.

Устранение

В исследовании я фазы у 60 пациентов с режимом дозирования 30-минутной внутривенной инфузии от 100 до 750 мг/м² каждые три недели иринотекан показывал двухфазный или трехфазный профиль элиминации. Средний плазменный клиренс составил 15 Л/ч/м² Средний период полураспада плазмы первой фазы трехфазной модели составлял 12 минут, второй фазы-2,5 часа, а период полураспада терминальной фазы-14,2 часа. СН-38 показали профилей двухфазные ликвидации с виду выведение терминальный период полувыведения из 13.8 часов.

Клиренс Иринотекана снижается примерно на 40% у пациентов с билирубинемией в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы. У этих пациентов а 200 мг/м² доза иринотекана приводит к воздействию препарата в плазме крови, сравнимому с таковым, наблюдаемым при 350 мг/м² у онкологических больных с нормальными показателями печени.

Линейность/нелинейность

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен иринотекана у 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших лечение по различным схемам и в различных дозах в исследованиях фазы ИИ. Фармакокинетические параметры, оцененные с помощью трехкомпонентной модели, были аналогичны тем, которые наблюдались в исследованиях фазы И. Все исследования показали, что воздействие иринотекана (СРТ-11) и СН-38 увеличивается пропорционально введенной дозе СРТ-11, их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и графика введения.

Фармакокинетические/фармакодинамические отношения)

Интенсивность Основных токсических реакций, возникающих при применении Иринотекана Аккорд (например, лейконейтропения и диарея), связана с воздействием (значение AUC) для исходного препарата и метаболита СН-38. Достоверные корреляции наблюдались между гематологической токсичностью (снижение лейкоцитов и нейтрофилов при надире) или интенсивностью диареи и значениями АUС и как иринотекана, так и метаболита с СН-38 при монотерапии.

Фармакокинетику иринотекана и тотального тотального СН-38 в плазме крови оценивали у больных раком, получавших Иринотекан Аккорд в качестве однократного средства или в составе комбинированной химиотерапии в дозах от 50 до 155 мг/м2, и у 353 больных раком с использованием популяционного фармакокинетического анализа.

Фармакокинетические параметры общая иринотекана и общей ЗП-38 после введения иринотекана Аккорд 70 мг/м2 в качестве однократного средства или части комбинированной химиотерапии представлены в таблице 4.

Таблица 4: Сводное среднее значение (±стандартное отклонение) Всего Иринотекана и Всего SN-38

Распределение

Прямое измерение липосомы иринотекана показало, что 95% иринотекана остается инкапсулированным липосомами, а соотношения между общей и инкапсулированной формами не изменялись со временем от 0 до 169,5 часов после введения дозы. Средний объем распределения обобщен в таблице 4.

Связывание с белками плазмы составляет < 0,44% от общего количества иринотекана в соответствии с Иринотеканом.

Устранение

Метаболизм

Метаболизм липосомы иринотекана не оценивался. Иринотекан подвергается обширной метаболической конверсии различными ферментными системами, включая эстеразы с образованием активного метаболита SN-38 и UGT1A1, опосредующего глюкуронидацию SN-38 с образованием неактивного глюкуронидного метаболита SN-38G. Иринотекан также может подвергаться CYP3A4-опосредованному окислительному метаболизму до нескольких неактивных продуктов окисления, один из которых может быть гидролизован карбоксилэстеразой с высвобождением SN-38. В популяционном фармакокинетическом анализе с использованием результатов подмножества с генотипическим тестированием UGT1A1*28, в котором анализ с поправкой на более низкую дозу вводили пациентам, гомозиготным по аллелю UGT1A1*28, пациенты, гомозиготные (П=14) и негомозиготные (П=244) по этому аллелю, имели суммарные средние стационарные концентрации СН-38 в 1% случаев.06 и 0.95 нг/мл соответственно

Выведение

Диспозиция Аккорда Иринотекана у людей не выяснена. После введения иринотекана HCl экскреция иринотекана с мочой составляет от 11 до 20%, SN-38 - < 1%, а глюкуронида SN-38-3%. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (СН-38 и глюкуронид СН-38) с желчью и мочой в течение 48 часов после введения иринотекана гидрохлорида двум пациентам колебалась примерно от 25% (100 мг/м2) до 50% (300 мг/м2).