3TC-HBV

3TC-HBV показан для лечения хронического гепатита В у взрослых с:

компенсированное заболевание печени с признаками активной вирусной репликации, устойчиво повышенным уровнем сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическими признаками активного воспаления печени и/или фиброза. Начало лечения ламивудином следует рассматривать только в том случае, если применение альтернативного противовирусного средства с более высоким генетическим барьером недоступно или нецелесообразно.

- декомпенсированное заболевание печени в сочетании со вторым препаратом без перекрестной резистентности к ламивудину.

Терапия 3TC-HBV должна быть начата врачом, имеющим опыт ведения хронического гепатита В.

Дозировка

Взрослые

Рекомендуемая доза 3TC-HBV составляет 100 мг один раз в день.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени ламивудин всегда следует применять в комбинации со вторым препаратом, без перекрестной резистентности к ламивудину, для снижения риска резистентности и достижения быстрой вирусной супрессии.

Продолжительность лечения

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.

- У пациентов с по hbeag-позитивным хроническим гепатитом В (ХГВ) без цирроза печени лечение следует назначать в течение не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии по hbeag (потеря по hbeag и ДНК ВГВ при обнаружении HBeAb), чтобы ограничить риск вирусологического рецидива, или до тех пор, пока сероконверсия НВѕАд или потеря эффективности не будут подтверждены. После прекращения лечения следует регулярно следить за уровнем сывороточного АЛТ и ДНК HBV, чтобы выявить любой поздний вирусологический рецидив.

- У пациентов с по hbeag-негативным ХГВ (предъядерный мутант) без цирроза печени лечение следует назначать по крайней мере до тех пор, пока не произойдет сероконверсия ОБД или не появятся признаки потери эффективности. При длительном лечении рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.

- У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени, а также у реципиентов трансплантата печени прекращение лечения не рекомендуется.

Если прием ламивудина прекращен, пациенты должны периодически наблюдаться на предмет наличия признаков рецидива гепатита.

Клиническая резистентность

У пациентов с по hbeag-положительным или по hbeag-отрицательным ХГВ развитие мутантного YMDD ВГВ (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) может привести к снижению терапевтического ответа на ламивудин, о чем свидетельствует повышение уровня ДНК ВГВ и АЛТ по сравнению с предыдущими уровнями лечения. Для снижения риска резистентности у пациентов, получающих монотерапию ламивудином, следует рассмотреть возможность перехода на альтернативное средство без перекрестной резистентности к ламивудину на основе терапевтических рекомендаций, если ДНК ВГВ в сыворотке крови остается обнаруживаемой в течение или после 24 недель лечения.

Для лечения пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и в настоящее время получают или планируют получать лечение ламивудином или комбинацией ламивудин-зидовудин, следует поддерживать дозу ламивудина, назначаемую при ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг/два раза в день в сочетании с другими антиретровирусными препаратами).

Особые группы населения

Нарушение функции почек

Концентрация Ламивудина в сыворотке крови (AUC) повышается у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью вследствие снижения почечного клиренса. Поэтому дозу следует уменьшить для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. Когда требуются дозы ниже 100 мг, следует использовать пероральный раствор 3ТС-ВГВ (см. Таблицу 1 ниже).

Таблица 1: Дозировка 3TC-HBV у пациентов со сниженным почечным клиренсом.

* 3TC-HBV пероральный раствор, содержащий 5 мг/мл ламивудина.

Данные, имеющиеся у пациентов, находящихся на прерывистом гемодиализе (менее или равном 4 часам диализа 2-3 раза в неделю), указывают на то, что после первоначального снижения дозы ламивудина для коррекции клиренса креатинина пациента дальнейшая коррекция дозы во время диализа не требуется.

Печеночная недостаточность

Данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью, в том числе с терминальной стадией заболевания печени, ожидающих трансплантации, показывают, что фармакокинетика ламивудина существенно не зависит от печеночной дисфункции. Исходя из этих данных, у пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется, если только она не сопровождается нарушением функции почек.

Пожилой

У пожилых пациентов нормальное старение с сопутствующим снижением функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность 3TC-HBV у младенцев, детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. 1 но никаких рекомендаций по дозологии сделать нельзя.

Способ применения

Пероральное применение.

3TC-HBV можно принимать как с пищей, так и без нее.

Обострения гепатита

Обострения на лечении

Спонтанные обострения хронического гепатита В встречаются относительно часто и характеризуются преходящим повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. "HBV". У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения сывороточного АЛТ, как правило, не сопровождались повышением концентрации сывороточного билирубина или признаками печеночной декомпенсации.

При длительной терапии были выявлены вирусные субпопуляции HBV со сниженной восприимчивостью к ламивудину (YMDD мутантный HBV). У некоторых пациентов развитие YMDD мутантного HBV может привести к обострению гепатита, в первую очередь выявляемого по повышению уровня АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК HBV. У пациентов с мутантным ВГВ YMDD следует рассмотреть возможность перехода на альтернативный препарат без перекрестной резистентности к ламивудину или добавления его в соответствии с терапевтическими рекомендациями.

Обострения после прекращения лечения

Острое обострение гепатита наблюдалось у пациентов, прекративших терапию гепатитом В, и обычно выявлялось по повышению уровня АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК ВГВ.). У пациентов, получавших ламивудин, большинство повышений АЛТ после лечения происходило между 8 и 12 неделями после лечения. Большинство событий были самоограничивающимися, однако наблюдались некоторые смертельные случаи. Если 3ТС-ВГВ прекращен, пациенты должны периодически наблюдаться как клинически, так и путем оценки сывороточных функциональных тестов печени (уровень билирубина и АЛТ) в течение не менее четырех месяцев, а затем по клиническим показаниям.

Обострения у больных с декомпенсированным циррозом печени

Реципиенты трансплантации и пациенты с декомпенсированным циррозом печени подвергаются большему риску активной вирусной репликации. Из - за маргинальной функции печени у этих пациентов реактивация гепатита при прекращении приема ламивудина или потеря эффективности во время лечения могут вызвать тяжелую и даже фатальную декомпенсацию. Эти пациенты должны находиться под наблюдением на предмет клинических, вирусологических и серологических показателей, связанных с гепатитом В, функции печени и почек, а также противовирусного ответа во время лечения (по крайней мере, каждый месяц) и, если лечение прекращено по какой-либо причине, в течение не менее 6 месяцев после лечения. Лабораторные параметры, подлежащие мониторингу, должны включать (как минимум) сывороточный АЛТ, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: антиген/антитело гепатита В, а также концентрацию ДНК ВГВ в сыворотке крови, когда это возможно. Пациенты, испытывающие признаки печеночной недостаточности во время или после лечения, должны находиться под более частым наблюдением по мере необходимости

Для пациентов, у которых после лечения развиваются признаки рецидива гепатита, недостаточно данных о пользе повторного начала лечения ламивудином.

Митохондриальная дисфункция

Продемонстрированы нуклеозидные и нуклеотидные аналоги in vitro и in vivo вызывать различную степень повреждения митохондрий. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у младенцев, подвергшихся внутриутробному и/или послеродовому воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлипаземия). Сообщалось о некоторых поздних неврологических расстройствах (гипертония, судороги, ненормальное поведение). Неврологические расстройства могут быть преходящими или постоянными. Любой ребенок, подвергшийся внутриутробному воздействию нуклеозидов и нуклеотидных аналогов, должен пройти клиническое и лабораторное наблюдение и быть полностью исследован на предмет возможной митохондриальной дисфункции в случаях, имеющих соответствующие признаки или симптомы.

Педиатрические пациенты

Ламивудин назначался детям (2 года и старше) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако из-за ограниченности данных в настоящее время не рекомендуется назначать ламивудин этой популяции пациентов.

Дельта-гепатит или гепатит С

Эффективность ламивудина у пациентов, коинфицированных Дельта-гепатитом или гепатитом С, не установлена, и рекомендуется соблюдать осторожность.

Иммуносупрессивное лечение

Данные о применении ламивудина у пациентов с по hbeag-негативным (преядерным мутантом) и у пациентов, получающих иммуносупрессивные одновременные режимы, включая химиотерапию рака, ограничены. Ламивудин следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Мониторинг

Во время лечения 3TC-HBV пациенты должны регулярно наблюдаться. Уровень сывороточного АЛТ и ДНК ВГВ следует контролировать с интервалом в 3 месяца, а у по hbeag-позитивных пациентов по hbeag следует оценивать каждые 6 месяцев.

Коинфекция ВИЧ

Для лечения пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и в настоящее время получают или планируют получать лечение ламивудином или комбинацией ламивудин-зидовудин, следует поддерживать дозу ламивудина, назначаемую при ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг/два раза в день в сочетании с другими антиретровирусными препаратами). Для ВИЧ-коинфицированных пациентов, не нуждающихся в антиретровирусной терапии, существует риск мутации ВИЧ при использовании только ламивудина для лечения хронического гепатита В.

Передача гепатита В

Нет никакой информации о передаче вируса гепатита В от матери к плоду беременным женщинам, получающим лечение ламивудином. Следует соблюдать стандартные рекомендуемые процедуры иммунизации детей против вируса гепатита В.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что терапия ламивудином не доказала снижения риска передачи вируса гепатита В другим лицам, и поэтому все же следует принять соответствующие меры предосторожности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

3TC-HBV не следует принимать вместе с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.

Сочетание ламивудина с кладрибином не рекомендуется.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения ламивудином сообщалось о недомогании и усталости. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций ламивудина следует учитывать при рассмотрении способности пациента управлять автомобилем или управлять механизмами.

Краткое описание профиля безопасности

Частота побочных реакций и лабораторных отклонений (за исключением повышения уровня АЛТ и КФК, см. Ниже) была одинаковой у пациентов, получавших плацебо и ламивудин. Наиболее распространенными побочными реакциями были недомогание и усталость, инфекции дыхательных путей, дискомфорт в горле и миндалинах, головная боль, дискомфорт и боль в животе, тошнота, рвота и диарея.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции перечислены ниже по классу и частоте системных органов. Частотные категории назначаются только тем побочным реакциям, которые считаются, по крайней мере, возможно, причинно связанными с ламивудином. Частоты определяются как: очень распространенные (> 1/10), распространенные (от> 1/100 до < 1/10), необычные (от> 1/1000 до < 1/100), редкие (от> 1/10 000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000) и неизвестные (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Категории частоты, присвоенные побочным реакциям, в основном основаны на опыте клинических испытаний, включая в общей сложности 1171 пациента с хроническим гепатитом В, получавших ламивудин в дозе 100 мг.

* В исследованиях фазы III, в частота, наблюдаемая в группе лечения ламивудином, не была больше, чем в группе плацебо.

Педиатрическая популяция

Основываясь на ограниченных данных у детей в возрасте от 2 до 17 лет, не было выявлено никаких новых проблем безопасности по сравнению со взрослыми.

Другие особые группы населения

У пациентов с ВИЧ-инфекцией были зарегистрированы случаи панкреатита и периферической невропатии (или парестезии). У пациентов с хроническим гепатитом В не наблюдалось различий в частоте этих событий между пациентами, получавшими плацебо и ламивудин.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать баланс пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях через:

Объединенное Королевство

Сайт Схемы Желтых Карточек: www.mhra.gov.uk/yellowcard или найдите Желтую карточку МХРА в Гугл Плей или Эппл магазине приложений

Ирландия

HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2

Введение ламивудина в очень высоких дозах в острых исследованиях на животных не приводило к какой-либо органной токсичности. Имеются ограниченные данные о последствиях приема внутрь острых передозировок у человека. Смертельных случаев не было, и пациенты выздоравливали. Никаких специфических признаков или симптомов после такой передозировки выявлено не было.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение. Поскольку ламивудин поддается диализу, непрерывный гемодиализ может быть использован при лечении передозировки, хотя этот вопрос не изучался.

Фармакотерапевтическая группа - Противовирусные препараты для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, код АТС: J05AF05.

Ламивудин-это противовирусное средство, которое активно действует против вируса гепатита В во всех клеточных линиях, протестированных и экспериментально инфицированных животных.

Ламивудин метаболизируется как инфицированными, так и неинфицированными клетками до производного трифосфата (ТФ), который является активной формой исходного соединения. Внутриклеточный период полураспада трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 часов in vitro. Ламивудин-ТП действует как субстрат для вирусной полимеразы HBV.

Образование дальнейшей вирусной ДНК блокируется включением ламивудина-ТП в цепь и последующим прекращением цепи.

Ламивудин-ТП не влияет на нормальный клеточный метаболизм дезоксинуклеотидов. Это также только слабый ингибитор альфа-и бета-полимераз ДНК млекопитающих. Кроме того, ламивудин-ТП мало влияет на содержание ДНК в клетках млекопитающих.

В анализах, касающихся потенциального воздействия вещества на структуру митохондрий, содержание и функцию ДНК, ламивудин не имел заметных токсических эффектов. Он обладает очень низким потенциалом снижения содержания митохондриальной ДНК, не постоянно включается в митохондриальную ДНК и не действует как ингибитор митохондриальной ДНК-полимеразы гамма.

Клинический опыт

Опыт лечения пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ и компенсированным заболеванием печени

В контролируемых исследованиях 1 год терапии ламивудином значительно подавлял репликацию ДНК ВГВ [34-57% пациентов были ниже пределов обнаружения анализа (Эбботт Genostics решение анализе гибридизации, LLOD < 1,6 пг/мл)}, нормализованный уровень АЛТ (40-72% пациентов), индуцированную сероконверсию по hbeag (потеря по hbeag и обнаружение HBeAb с потерей ДНК ВГВ [обычным анализом], 16-18% пациентов), улучшенную гистологию (38-52% пациентов имели снижение уровня по hbeag > 2 пунктов). Индекс гистологической активности Кноделла [HAI]) и снижение прогрессирования фиброза (у 3-17% больных) и прогрессирования до цирроза печени.

В Продолжение лечения ламивудином дополнительных течение 2 лет у пациентов, которым не удалось достичь сероконверсии по hbeag в первоначальных 1-летних контролируемых исследованиях, привело к дальнейшему улучшению мостикового фиброза. У пациентов с YMDD ВГВ мутант, 41/82 (50%) пациентов имели улучшение в воспаление печени и 40/56 (71%) больных без YMDD ВГВ мутанта было улучшение. Улучшение мостикового фиброза произошло у 19/30 (63%) пациентов без мутанта YMDD и у 22/44 (50%) пациентов с мутантом. Пять процентов (3/56) пациентов без мутанта YMDD и 13% (11/82) пациентов с мутантом YMDD показали ухудшение воспаления печени по сравнению с предварительным лечением. Прогрессирование цирроза произошло у 4/68 (6 %) пациентов с мутантом YMDD, в то время как ни у одного пациента без мутанта цирроз не прогрессировал

В расширенном исследовании лечения азиатских пациентов (NUCB3018) частота сероконверсии по hbeag и нормализации АЛТ в конце 5-летнего периода лечения составила 48 % (28/58) и 47 % (15/32) соответственно. Сероконверсия HBeAg была повышена у пациентов с повышенным уровнем АЛТ

Дальнейшие результаты исследования мутантного статуса YMDD обобщены в таблице 2.

Таблица 2: Результаты эффективности через 5 лет по статусу YMDD (Азиатское исследование) NUCB3018

1 Пациентами, обозначенными как мутант YMDD, были пациенты с >5% мутантным YMDD ВГВ в годовой любой момент времени в течение 5-летнего периода. Пациенты, отнесенные к категории не-YMDD мутантов, были пациентами с > 95% ВГВ дикого типа во все годовые временные точки в течение 5-летнего периода исследования

2 Верхний предел нормы

3. Abbott Genostics (LLOD < 1,6 пг/мл

4 Хирон Квантиплексный анализ (LLOD 0,7 Мэкв/мл)

Сравнительные данные по статусу ИМДД также были доступны для гистологической оценки, но только до трех лет. У пациентов с YMDD ВГВ мутант, 18/39 (46%) имели улучшения в некровоспалительная активность и 9/39 (23 %) было обострение. У пациентов без мутанта у 20/27 (74 %) наблюдалось улучшение некро-воспалительной активности, а у 2/27 (7 %) - ухудшение.

После сероконверсии по hbeag серологический ответ и клиническая ремиссия, как правило, длительны после прекращения приема ламивудина. Однако может возникнуть рецидив после сероконверсии. При длительном наблюдении за пациентами, ранее получавшими сероконверт и прекратившими прием ламивудина, поздний вирусологический рецидив произошел у 39 % испытуемых. Поэтому после сероконверсии по hbeag пациенты должны периодически наблюдаться, чтобы определить, что серологические и клинические реакции сохраняются. У пациентов, которые не поддерживают устойчивый серологический ответ, следует рассмотреть возможность повторного лечения ламивудином или альтернативным противовирусным средством для возобновления клинического контроля ВГВ

У пациентов, наблюдавшихся в течение 16 недель после прекращения лечения в течение одного года, повышение АЛТ после лечения наблюдалось чаще у пациентов, получавших ламивудин, чем у пациентов, получавших плацебо. Сравнение уровней АЛТ после лечения между 52-й и 68-й неделями у пациентов, прекративших прием ламивудина на 52-й неделе, и пациентов в тех же исследованиях, получавших плацебо на протяжении всего курса лечения, показано в таблице 3. Доля пациентов, у которых после лечения наблюдалось повышение АЛТ в связи с повышением уровня билирубина, была низкой и аналогичной у пациентов, получавших ламивудин или плацебо.

Таблица 3: Повышение АЛТ после лечения в 2 плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых

*Каждый пациент может быть представлен в одной или нескольких категориях.

^†Comparable to a Grade 3 toxicity in accordance with modified WHO criteria.

ВГН = верхняя граница нормы.

Опыт лечения пациентов с HBeAg-негативным ХГВ

Исходные данные указывают на то, что эффективность ламивудина у пациентов с по hbeag-негативным ХГВ аналогична таковой у пациентов с по hbeag-позитивным ХГВ: у 71% пациентов ДНК ВГВ подавлена ниже предела обнаружения анализа, у 67% нормализация АЛТ и у 38% улучшение ХАЙ после одного года лечения. Когда ламивудин был прекращен, у большинства пациентов (70 %) наблюдалось возвращение вирусной репликации. Данные доступны из расширенного исследования лечения HBeAg-негативных пациентов (NUCAB3017), получавших ламивудин. После двух лет лечения в этом исследовании нормализация АЛТ и ДНК ВГВ необнаруживаемая наблюдались у 30/69 (43 %) и 32/68 (47 %) пациентов соответственно, а улучшение показателей некро-воспаления-у 18/49 (37 %) пациентов. У пациентов без мутантного YMDD ВГВ у 14/22 (64 %) наблюдалось улучшение показателей некро-воспаления, а у 1/22 (5%) - ухудшение по сравнению с предшествующим лечением. У пациентов с мутантом у 4/26 (15 %) пациентов наблюдалось улучшение некроспалительного балла, а у 8/26 (31 %) пациентов-ухудшение по сравнению с предшествующим лечением. Ни у одного пациента в обеих группах не развился цирроз печени

Частота возникновения YMDD мутантного HBV и влияние на ответ на лечение

Монотерапия ламивудином приводит к отбору мутантного YMDD ВГВ примерно у 24% пациентов после одного года терапии, увеличиваясь до 69% после 5 лет терапии. Развитие мутантного YMDD ВГВ ассоциировано со снижением ответа на лечение у некоторых пациентов, о чем свидетельствуют повышенные уровни ДНК ВГВ и повышение АЛТ по сравнению с предыдущими уровнями терапии, прогрессирование признаков и симптомов гепатита и/или ухудшение результатов некро-воспаления печени. Учитывая риск мутантного HBV YMDD, поддержание монотерапии ламивудином нецелесообразно у пациентов с обнаруживаемой ДНК HBV в сыворотке крови в течение или после 24 недель лечения.

В двойном слепом исследовании у пациентов с ХГВ с YMDD мутантным вирусом гепатита В и компенсированным заболеванием печени (NUC20904) со сниженным вирусологическим и биохимическим ответом на ламивудин (п=95) добавление адефовира дипивоксила 10 мг один раз в день к текущему ламивудину 100 мг в течение 52 недель привело к медианному снижению ДНК ВГВ на 4,6 логарифма.10 копий/мл по сравнению с медианным увеличением на 0.3 log10 копий/мл у пациентов, получающих монотерапию ламивудином. Нормализация уровня АЛТ наблюдалась у 31 % (14/45) пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с 6 % (3/47), получавших только ламивудин. Вирусное подавление поддерживалось (последующее исследование NUC20917) комбинированной терапией в течение второго года лечения до 104-й недели, причем у пациентов наблюдалось постоянное улучшение вирусологических и биохимических реакций

В ретроспективном исследовании для определения факторов, связанных с прорывом ДНК ВГВ, 159 азиатских по hbeag-позитивных пациентов получали ламивудин и наблюдались в течение медианного периода почти 30 месяцев. Те, у кого уровень ДНК ВГВ превышал 200 копий/мл через 6 месяцев (24 недели) терапии ламивудином, имели 60% - ный шанс развития YMDD мутанта по сравнению с 8% тех, у кого уровень ДНК ВГВ был менее 200 копий/мЛ через 24 недели терапии ламивудином. Риск развития мутанта YMDD составил 63% против 13% при отсечении 1000 копий/мл (NUCB3009 и NUCB3018).

Опыт лечения пациентов с декомпенсированной болезнью печени

Плацебо-контролируемые исследования считались нецелесообразными у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и не проводились. В неконтролируемых исследованиях, где ламивудин вводили до и во время трансплантации, было продемонстрировано эффективное подавление ДНК ВГВ и нормализация АЛТ. При продолжении терапии ламивудином после трансплантации наблюдалось снижение реинфекции трансплантата HBV, увеличение потери HBsAg и однолетняя выживаемость 76 - 100 %.

Как и ожидалось в связи с сопутствующей иммуносупрессией, частота появления YMDD - мутантного ВГВ после 52 недель лечения была выше (36-64%) в популяции трансплантатов печени, чем у иммунокомпетентных пациентов с ХГВ (14-32 %).

Сорок пациентов (по hbeag-отрицательный или по hbeag-положительный) с декомпенсированным заболеванием печени или рецидивирующим вирусом гепатита В после трансплантации печени и мутантом YMDD были включены в открытое подразделение исследования NUC20904. Добавление 10 мг адефовира дипивоксила один раз в день к текущему ламивудину 100 мг в течение 52 недель привело к медианному снижению ДНК HBV на 4,6 log10 копий/мл. Улучшение функции печени также наблюдалось после одного года терапии. Эта степень вирусной супрессии сохранялась (последующее исследование NUC20917) при комбинированной терапии в течение второго года лечения до 104-й недели, и большинство пациентов имели улучшенные маркеры функции печени и продолжали получать клиническую пользу

Опыт лечения пациентов с ХГБ с прогрессирующим фиброзом или циррозом печени

В плацебо-контролируемом исследовании у 651 пациента с клинически компенсированным хроническим гепатитом В и гистологически подтвержденным фиброзом или циррозом печени лечение ламивудином (медиана продолжительности 32 месяца) значительно снижало скорость общего прогрессирования заболевания (34/436, 7.8 % для ламивудина против 38/215, 17.7 % для плацебо, р=0.001), о чем свидетельствует значительное снижение доли пациентов, имеющих повышенные баллы Чайлд-Пью (15/436, 3.4 % против 19/215, 8.8 %, р=0.023) или развивающаяся гепатоцеллюлярная карцинома (17/436, 3.9 % против 16/215, 7.4 %, р=0.047). Скорость общего прогрессирования заболевания в группе ламивудина была выше у пациентов с обнаруживаемой YMDD мутантной ДНК HBV (23/209, 11%) по сравнению с пациентами без обнаруживаемой YMDD мутантной ДНК HBV (11/221, 5 %). Однако прогрессирование заболевания у пациентов с ИМДД в группе ламивудина было ниже, чем прогрессирование заболевания в группе плацебо (23/209, 11 % против 38/214, 18 % соответственно). Подтвержденная произошла сероконверсия по hbeag у 47 % (118/252) пациентов, получавших ламивудин, и 93 % (320/345) пациентов, получавших ламивудин, стали отрицательными по ДНК ВГВ (ВЕРСАНТ [Версия 1], bDNA Assay для того, LLOD < 0.7 мэкв/мл) во время исследования

Опыт работы с детьми и подростками

Ламивудин был назначен детям и подросткам с компенсированной ХГВ в плацебо контролируемом исследовании 286 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет. Эта популяция в основном состояла из детей с минимальным гепатитом В. Доза 3 мг/кг один раз в день (максимум до 100 мг в день) применялась у детей в возрасте от 2 до 11 лет и доза 100 мг один раз в день у подростков в возрасте от 12 лет и старше. Эта доза нуждается в дальнейшем обосновании. Разница в показателях сероконверсии по hbeag (потеря по hbeag и ДНК ВГВ при обнаружении HBeAb) между плацебо и ламивудином не была статистически значимой в этой популяции (показатели через один год составили 13 % (12/95) для плацебо против 22 % (42/191) для ламивудина.057). Частота мутантного YMDD ВГВ была аналогична таковой у взрослых, варьируя от 19% на 52-й неделе до 45% у пациентов, получавших непрерывное лечение в течение 24 месяцев

Поглощение

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а биодоступность перорального ламивудина у взрослых обычно составляет от 80 до 85 %. После приема внутрь среднее время (tmax) до максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax) составляет около часа. При терапевтических дозах, т. е. 100 мг один раз в день, Cmax составляет порядка 1,1-1,5 Мкг/мл, а минимальные уровни составляют 0,015-0,020 Мкг/мл.

Одновременное применение ламивудина с пищей приводило к задержке тMax и более низкий Cmax (снизился до 47 %). Однако степень (в зависимости от AUC) поглощения ламивудина не влияла, поэтому ламивудин можно вводить с пищей или без нее.

Распределение

При внутривенном введении средний объем распределения составляет 1,3 л/кг. Ламивудин проявляет линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз и демонстрирует низкое связывание белков плазмы с альбумином.

Ограниченные данные показывают, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает спинномозговой жидкости (ликвора). Среднее соотношение концентрации ламивудина CSF / сыворотка крови через 2-4 часа после перорального приема составило приблизительно 0,12.

Биотрансформация

Ламивудин преимущественно выводится почками в неизмененном виде. Вероятность метаболических взаимодействий веществ с ламивудином невелика из-за небольшой (5-10 %) степени печеночного метаболизма и низкого связывания с белками плазмы.

Устранение

Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,3 л/ч/кг. Наблюдаемый период полувыведения составляет от 5 до 7 часов. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде с мочой через клубочковую фильтрацию и активную секрецию (органическая катионная транспортная система). Почечный клиренс составляет около 70 % элиминации ламивудина.

Особые группы населения

Исследования у пациентов с почечной недостаточностью показывают, что выведение ламивудина зависит от почечной дисфункции. Необходимо снижение дозы у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Фармакокинетика ламивудина не зависит от нарушения функции печени. Ограниченные данные у пациентов, перенесших трансплантацию печени, показывают, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина, если только оно не сопровождается нарушением функции почек.

У пожилых пациентов фармакокинетический профиль ламивудина свидетельствует о том, что нормальное старение с сопутствующим снижением функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Введение ламивудина в исследованиях токсичности на животных в высоких дозах не было связано с какой-либо серьезной органной токсичностью. При самых высоких дозировках наблюдалось незначительное влияние на показатели функции печени и почек, а также случайное снижение массы печени. Снижение количества эритроцитов и нейтрофилов было идентифицировано как наиболее вероятный клинический эффект. Эти события нечасто наблюдались в клинических исследованиях.

Ламивудин не был мутагенным в бактериальных тестах, но, как многие и нуклеозидные аналоги, проявлял активность в пробирке в цитогенетического анализа и мышь лимфома анализа. Ламивудин не был генотоксичен in vivo в дозах, которые давали концентрацию в плазме примерно в 60-70 раз выше ожидаемых клинических уровней в плазме. Поскольку мутагенная активность ламивудина in vitro не может быть подтверждена тестами in vivo, делается вывод, что ламивудин не должен представлять генотоксической опасности для пациентов, проходящих лечение.

Репродуктивные исследования на животных не показали доказательств тератогенности и не показали никакого влияния на мужскую или женскую фертильность. Ламивудин индуцирует раннюю эмбриолитичность при введении беременным кроликам на уровнях воздействия, сравнимых с теми, которые достигаются у человека, но не у крыс даже при очень высоких системных воздействиях.

Результаты длительных исследований канцерогенности ламивудина у крыс и мышей не показали никакого канцерогенного потенциала.

Непригодный

Любое неиспользованное лекарственное средство должно быть утилизировано в соответствии с местными требованиями.